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1、转基因小鼠平台对仿创单抗开发重要性分析（2021年）1内容书目 1. 我们和市场主流观点的差异以及我们的基本思路 . 4 1.1 投资体系的差异 . 4 1.2 NPV 导致的估值扭曲 . 5 2. 转基因小鼠平台是单抗开发中青出于蓝的主流技术路途 . 6 3. 稀缺技术平台让和铂医药在国内单抗 Biotech 中独树一帜 . 15 3.1 和铂医药基本状况 . 15 3.2 和铂医药的小鼠平台简介 . 20 3.2.1 技术平台基本状况 . 20 3.2.2 技术平台相关的授权获得状况 . 25 3.3 和铂医药的 NPV 估值参考 . 26 3.3.1 巴托利单抗 HBM 9161（RVT
2、-1401，HL161）. 26 3.3.2 特那西普 HBM 9036（Tanfanercept，HL036）. 39 3.4 和铂医药平台价值的定性探讨 . 42 4. 投资建议 . 44 附录 1）关于双抗不确定性的小结 . 45图表书目 图 1：全人源转基因小鼠平台在单抗技术平台中的地位一览 . 6 图 2：CDR 路途抗体开发流程示意 . 7 图 3：噬菌体库路途抗体开发流程示意 . 8 图 4：小鼠平台抗体开发流程示意 . 9 图 5：CDR 路途流程示意 . 9 图 6：噬菌体文库构建过程示意 . 9 图 7：生成完整抗体涉及多套困难、大片段的基因，给转基因小鼠平台搭建带来很大麻
3、烦 . 10 图 8：制备转基因小鼠的常用技术汇总 . 11 图 9：FDA 批准的 3 类技术路途抗体的状况– 转基因小鼠平台是后起之秀 . 14 图 10：转基因小鼠平台已成为开发全人源抗体最主流的技术 . 14 图 11：公司的股权结构显示核心团队持股相对分散 . 16 图 12：公司的营收、净利润、研发费用率一览 . 19 图 13：和铂医药的小鼠平台已得到大量药企认可– 公司的专利对外授权、对外合作状况一览 . 20 图 14：Harbour H2L2 Transgenic Mice . 20 图 15：和铂医药针对新冠疫情运用 H2L2 Mice 快速完成了
4、抗体早期筛选 . 21 图 16：HCAb Transgenic Mice . 22 图 17：全球重链抗体转基因小鼠平台相对稀缺 . 22 图 18：FcRn 介导的 IgG 再循环 . 27 图 19：抗 FcRn 抗体可抑制 IgG 再循环 . 27 图 20：FcRn 拮抗剂– FcRn 蛋白多聚体. 27 图 21：FcRn 拮 抗 剂 – 抗 FcRn 抗体 . 272图 22：HBM 9161（HL161）的开发过程 . 29 图 23：和铂医药 HBM 9161 适应症布局状况一览 . 29 图 24：竞品 Efgartigimod 在免疫性血小板削减症
5、中的早期数据 . 30 图 25：竞品 Rozanolixizumab 在免疫性血小板削减症中的早期数据 . 31 图 26：Rozanolixizumab（上）和 Efgartigimod（下）ITP Phase 3 的患者招募数和耗时参考 . 32 图 27：HBM 9161 在我国的部分典型竞品一览 . 32 图 28：竞品 Efgartigimod 在 MG 方向有主动的早期数据 . 34 图 29：国境内 NMOSD 药物研发竞争格局 . 37 图 30：当前仍有大量未成药潜在靶点有待开发– 仅以癌症靶点为例 . 42 图 31：安进 BiTE 双抗的结构和设计思路（第一
6、代技术）. 50 图 32：knob-into-hole 平台的双抗结构示意 . 50 图 33：CrossMab 平台的双抗结构示意 . 50 图 34：部分其他双抗技术路途 . 51 表 1：代表性转基因小鼠抗体平台简介 . 13 表 2：公司早期投资人和基石投资人不乏君联资本、奥博资本、高瓴资本、Black Rock Funds 等顶级 VCPE . 16 表 3：公司核心团队拥有当前 Biotech 典型的精英海归学者背景，科学顾问委员会更不乏超级学术大佬 . 16 表 4：公司研发相关历史回顾– 以买入平台为创业最初切入点的做法高屋建瓴，在国内 Biotech 中特色特别
7、显著 . 18 表 5：公司主要管线一览– 后期管线数量有限并不是很符合二级市场与后期 VCPE 对项目的偏好 . 19 表 6：公司小鼠平台核心独创人 Roger Kingdon Craig 与 Harbour Antibodies B.V.的核心专利一览 . 23 表 7：全球在研 FcRn 拮抗剂主要状况一览 . 28 表 8：ITP 适应症 NPV 估算 . 33 表 9：MG 适应症 NPV 估算 . 35 表 10：NMOSD 适应症 NPV 估算 . 37 表 11：TAO 适应症 NPV 估算 . 39 表 12：全球代表性干眼症药物/器械状况 . 40 表 13：
8、国内主要干眼症药物参加者的基本状况 . 40 表 14：特那西普的 NPV 量级测算– 2%的渗透率波动也能导致 10 亿级别的 NPV 突变 . 41 表 15：不考虑其他未开发的靶点，仅部分转基因小鼠平台在研/已上市单抗将对应可观的仿创空间 . 43 表 16：部分代表性双抗平台一览 . 4931. 我们和市场主流观点的差异以及我们的基本思路 1.1 投资体系的差异在投资体系方面，对 Biotech，我们更加看重早期 Biotech 在技术平台、专利储备、临床前探讨实力、核心人员项目阅历方面是否足够优秀，特殊是在以上方面企业是否能和 Big Pharm 形成差异化的竞争。这让我
9、们更加重视那些临床前探讨实力突出、技术储备独具特色、甚至让 Big Pharm 也无可奈何的那些 Biotech，即便它们短暂缺乏后端管线；相反我们则对早期探讨实力/技术平台一般、但仅仅因有某些特别的热门管线就被市场作为真创新热炒、但本质是仿的仿创型早期 Biotech 持相对保守的观点。相比之下市场反而更注意 Biotech 后期管线相对精确的 NPV 估值和管线推动进度。我们相对差异化的观点（其实反而是产业投资更须要关注的点）的依据如下1 ）小型Biotech和Big Pharm 比后端商业化实力（大规模临床+CMC+市场运作）完全是在以己之短攻彼之长，这种企业也许率只能随时间推移，被头部
10、Big Pharm 越甩越远，难有出头之日，导致我们宁可押注经过时间充分检验的最强者会变得更强，也不情愿去押注同条赛道的同质化新入者能弯道超车。这是由于，一方面，经营角度，平行推动更多仿创管线的实力、大规模临床实力、完善的 CMC 实力、强大的市场运作实力的背后是强大的资金实力、强大的硬件设施、完善和人数足够多的团队、经时间充分磨合养成的卓越的管理实力， 它们全都是 Big Pharm 的长项和 Biotech 的短板。另一方面，通过对海外胜利的 Big Pharm 复盘，我们更没有发觉一家排名前 30 的创新药巨头，是在同条赛道已出现明显的头部药企的状况下，走从仿（包括仿创）到创的路径崛起的
11、。这些内容我们在从前发布的创新药系列深度从风险识别动身挖掘创新药的投资机遇和创新药深度Biotech 崛起的确定性分析中已分别从企业经营角度和巨头药企复盘角度做过具体论述，这里不再详述。2）相比之下，特有的重要技术平台和以此为基础形成的独具特色的临床前探讨实力却更有可能让小型 Biotech 建马上便连头部 Big Pharm 也难以企及的差异化优势，并最终让这些 Biotech 通过差异化的竞争，在其擅长的细分领域实现确定性的崛起。我们同样在从前发布的两篇行业深度中分别从经营角度和复盘角度对此进行了论证，这里不再详述。技术平台和临床前探讨实力的评判标准至少必需考虑平台在不同技术路途中是否足够
12、先进、在同类技术路途中是否优秀、壁垒是否足够深厚以至于不是谁想做都能轻易做、真实核心独创人既往的研发阅历是否足够支撑起早期探讨实力的持续运作。3 ）纯仿创 Biotech 如想和同赛道头部Big Pharm 竞争，其胜利更大程度依靠于资本市场情愿信任这些企业的故事多久，确保这些公司能在资本市场依旧情愿或被迫源源不断地给其融资的有限的时间中，刚好建立起足够强大的市场团队4amp;CMC 团队amp;硬件并与竞争对手拉开差距，同时形成自造血实力。如在市场融资难以为继之前不能够完成这些目标，击鼓传花的嬉戏就结束了。重要的技术平台也存在重磅管线推出前离不开资本持续支持的问题，但仿创企业通常远不如高壁垒
13、的重磅技术平台那么稀缺。1.2 NPV 会导致估值扭曲干脆将 NPV 估值或是NPV 的某个估值区间等同于公司的价值问题特别明显1）管线只是结果，管线怎么来的才是根本。特定管线 NPV 折现更像对既有结果的评价而不是对公司长期价值的评判，类似财务报表本身是对既往经营结果的阶段性小结而不是对后续经营的预判；缘由才是确定我们感爱好的企业长期确定性的根源，详细体现在专利储备、技术平台本身是否过硬和足够稀缺、团队是否过硬之中。于是，过度依靠 NPV 估值不仅会低估稀缺技术平台的价值，更会高估很一般的技术平台的价值，造成对企业真实价值的扭曲。企业的远期价值偏偏体现在那些企业后续肯定会作、当前还没有做或阶
14、段尚早、但只要做不仅自己也许率能做成、还能比竞争对手更简单做成的那些管线之上。2）NPV 本身很难对公司的长期价值给出具备前瞻性和足够精确的推断，这是由于：数据不好的临床或没有数据的早期项目我们当然不会给其 NPV 估值或至少不会给高，但一旦好的阶段性的关键临床数据出来，则完全可能让公司的NPV 估值突变，对热门公司这将意味着股价会在短期暴涨，完全不给建仓机会；NPV 估值本质上是提前兑现某个特定管线的预期，但最终的 III 期数据出来之前（抗生素这种早期平安性数据更关键的品类除外），即便再好的阶段性数据， 也不见得能保证药品研发肯定能胜利（否则没有必要做下一个阶段的临床了），结果很可能就是一
15、旦研发胜利充其量只是兑现预期，但如失败从前的预期就会打水漂，这让用 NPV 提前给公司计算合理估值的方法带着不低的赌性，在有更确定机会的二级市场完全没有必要去把握这种赌性大的机会。至于用平均研发胜利率进行加权平均的方式进行NPV 估值的问题则在于，首先，就算某款药物的平均胜利率是 80%，但对应在特定的管线上，就是要么胜利要么失败，不存在胜利 80%从而兑现 80%的价值的状况；其次，80%的平均不肯定有意义，这是由于，80%是某个管线全部参加者取得的结果的均值，但这些参加者的水平是参差不齐的，对于水平最差的团队可能胜利概率根本是 0， 但对于最优秀的团队，胜利概率可能是 95%甚至更高，这导
16、致我们在实际做 NPV 估值时还必需要考虑很难量化评估的团队的水平给与相应的胜利率，从而让估值变得更加主观。最终，因二级市场和后期 VCPE 往往过于关注 NPV，也简单导致拥有好技术平台的公司为了融资，不得不迎合二级市场，反过来倒行逆施地从技术平台不如自己的企业引进后期管线以撑估值。52. 转基因小鼠平台是单抗开发中青出于蓝的主流技术路途虽抗体药前景广袤，但确定个别企业能否胜利更关键的要素是这个企业在整个行业中的相对竞争优势。抗体药巨大的市场潜力已经导致，一旦最新探讨数据让某个未成药的特定靶点成药性突然得到显著提升并具备了足够确定性，众多大型药企和初创 Biotech 就倾向于一拥而上扎堆研
17、发，让研发层面的竞争变得极为激烈。值得留意的是，因抗体药物开发工作本身的特性已确定 *注 ，抗体药很难在原有管线基础上开发出 Me-better 型品种，这让抢同靶点全市场首发或至少前 3，成为确保绝大多数抗体药物后期市场运作胜利的关键。*注：这里指的是，即便抗体药物仿创企业想在先发的原研品种基础上进一步提升抗体的亲和力和人源性，往往也很难获得真正有临床意义的 me-better 管线。这与同靶点首发品种通常有明显改善余地、非首发的 me-better 品种峰值销售额常常超过 First-in-class 品种的小分子靶向化药相当不一样。企业为在抗体药研发激烈的竞争中胜出，首要条件就是拥有更高
18、研发效率，确保自己与竞争对手相比，能在更短的时间内筛到活性和人源性均能满意临床需求的、不止 1 个的 *注 备选抗体供后端临床运用；此外，作为高研发效率背后的研发平台还必需得有足够的壁垒，不是谁想仿照就能仿照，不能像 CDR 路途一样大家能一拥而上。*注：这是创新药研发的至少要求。为降低某个方向新药开发的研发失败风险，在选出可用于后端临床探讨的化合物后，还须要同时有至少 1 个的备选分子，以便临床阶段化合物研发失败后随时用后备分子进行替换。在抗体药物研发方面，转基因小鼠平台是用于全人源抗体开发时已得到充分验证、已被实际应用的效率最高的抗体开发平台。w 抗体技术数十年发展，各技术路途和主要的特点
19、可汇总小结如下 图1：全人源转基因小鼠平台在单抗技术平台中的地位一览6w 在针对热门靶点的研发大战中，CDR 路途的效率完全不是小鼠平台的对手，噬菌体抗体库技术同样在效率上与小鼠平台存在差距。这是由于，CDR 路途和噬菌体库路途中最费时费劲、须要反复进行的抗体优化工作，在转基因小鼠体内不仅可干脆自然完成，同时动物体内自然生成的抗体成药性还更高（没有体外设计和优化会存在的 developability liabilities，我们后文会提）。*注：国内以君实生物、信达生物为代表的知名 Biotech，以及以恒瑞医药为代表的中国 Big pharm，单抗技术路途主要基于 CDR 路途。1）CDR
20、路途的基本思路是先常规免疫小鼠，得到一个有各种缺陷的初始抗体，再进行后端改造，将其改造成志向的抗体，属于前端简洁、后端困难的开发模式。图2：CDR 路途抗体开发流程示意然而，对鼠源抗体可变区的改造特别繁琐、耗时、充溢不确定性和不行控性， 期间将不行避开面临包括亲和力受损、特异性变更、水溶性amp;表达性能 amp;CMC 性能变差等一系列问题，需反复进行摸索、试错、调整和优化。至7于用多长时间能优化得到满意要求的目标抗体、甚至能否胜利优化出来则不清晰，这和开发人员的阅历有亲密关联。此外，经漫长、繁琐的反复试错和改造，再用于CMC 探讨后，CDR 路途往往又只能得到 1 个可用于后续临床开发的抗
21、体，无法同时得到足够的备选抗 体。这仅有的抗体一旦在后续临床失败，药企也很难刚好给出另一个备选分子用于补救，进一步放大了研发失败风险。因而，CDR 路途和主流的小鼠平台竞争时，唯一的机会在冒险研发一些不确定性更高、绝大部分人不情愿做、因而竞争远谈不上激烈的冷门靶点，并且意外赌赢（但胜利的投资却偏偏重在对也许率事务下大注，二级市场各版块具备确定性的核心资产标的多得是，完全没有必要在二级市场赌）。2）噬菌体库技术原则上可用来开发全人源或特别接近全人源的抗体，且还能通过抗体亲和力成熟提升抗体结合实力，同样属于前端简洁、后端困难的开发模式，重在在后端对抗体进行优化。图3：噬菌体库路途抗体开发流程示意然
22、而，实践中发觉，噬菌体库技术能有效在噬菌体表面蛋白呈递的抗体高变区和人体内抗体库能生成的抗体高变区表达谱是不一样的，许多人抗体库的 高变区序列无法在噬菌体中有效表达，从而影响其产生抗体高变区的实力。缘由在于，噬菌体是依靠其宿主大肠杆菌进行外壳蛋白表达，但大肠杆菌作 为原核生物，无法高效率表达一部分只有困难的真核生物才能有效/正确表达的蛋白。同时，噬菌体库用于抗体亲和力改造时是在体外进行的抗体多变区优化，其问题在于，实践显示，体外设计而非生物体内自然生成的抗体片段在用于后续 CMC 探讨和临床探讨时，将有更高的概率出现脱靶效应、表达效率低下、 免疫原性显著、聚集/ 水溶性降低等问题， 这即是研发
23、中所谓的 developability liabilities。这种问题在上文提到的 CDR 路途中同样存在。3 ）相比之下，转基因小鼠平台的思路是在前端优化和改造生成抗体的体系，之后再用这个体系干脆制备目标抗体的技术路途，属于平台开发特别困难，但有平台以后后端抗体开发则大幅简化的技术路途（前提是吃透 know how 环节）。转基因小鼠平台生成的抗体可不经任何后端再优化即干脆用于后续 CMC amp;临床探讨，从而大幅削减优化所需的工作量并大幅缩短开发时间。8图4：小鼠平台抗体开发流程示意w 小鼠平台拥有高得多的技术壁垒。从技术平台的搭建难度看，CDR 路途、噬菌体库技术在困难程度上完全无法与搭建转基因小鼠平台同日而语