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1、药物作用生物学基础第1页，共67页，编辑于2022年，星期二本章内容本章内容1.1.生物靶点生物靶点2.2.药物与靶点作用的化学本质药物与靶点作用的化学本质3.3.药物结构与药效的关系药物结构与药效的关系第2页，共67页，编辑于2022年，星期二药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特异性结合，从而影响生物的各种生理过程。从而影响生物的各种生理过程。根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物分为两种类型：非特异性结
2、构药物（为两种类型：非特异性结构药物（Structural Structural Nonspecific Drug)Nonspecific Drug)和特异性结构药物（和特异性结构药物（Structural Structural Specific Drug)Specific Drug)。第一节第一节 生物靶点生物靶点第3页，共67页，编辑于2022年，星期二非特异性结构药物与药物的其化学结构关非特异性结构药物与药物的其化学结构关系较小，主要受药物的理化性质的影响。系较小，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，主要是一些低沸点的卤如全身麻醉药，主要是一些低沸点的卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强
3、度主要代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度主要受药物脂水分布系数的影响。受药物脂水分布系数的影响。第4页，共67页，编辑于2022年，星期二特异性结构药物的作用主要通过药物分子特异性结构药物的作用主要通过药物分子与受体（生物大分子）的有效结合，包括与受体（生物大分子）的有效结合，包括在立体空间上的互补、电荷分布上的匹配、在立体空间上的互补、电荷分布上的匹配、以及其他各种分子间相互作用。以及其他各种分子间相互作用。第5页，共67页，编辑于2022年，星期二药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点受体受体 (包括离子通道）包括离子通道）酶酶核酸核酸载体蛋白载体蛋白类脂类脂糖类糖类在目前的上市药物中，以受体为
4、靶点的占在目前的上市药物中，以受体为靶点的占5858，以酶为靶点的占，以酶为靶点的占2222，核酸的占，核酸的占3 3，其，其他靶点占他靶点占1717。第6页，共67页，编辑于2022年，星期二一、受一、受 体体受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。和特异性等特征。1 1、受体的分类、受体的分类受体受体细胞质膜受体细胞质膜受体细胞内受体细胞内受体通道性受体通道性受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体催化性受体催
5、化性受体第7页，共67页，编辑于2022年，星期二第8页，共67页，编辑于2022年，星期二（1 1）通道性受体通道性受体通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异性结合。当受体与配体结合后，分子构能识别配体并与其特异性结合。当受体与配体结合后，分子构象改变，使其离子通道打开，选择性地促进细胞内外离子快速象改变，使其离子通道打开，选择性地促进细胞内外离子快速流动，产生极化或去极化作用。在几个毫秒内引起膜电位变化，流动，产生极化或去极化作用。在几个毫秒内引起膜电位变化，从而传递信息，产生生物效应。从而传递信
6、息，产生生物效应。（2 2）G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导致受体变这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导致受体变构，之后受体在胞浆侧与构，之后受体在胞浆侧与G G蛋白结合，后者再激活或抑制质膜蛋白结合，后者再激活或抑制质膜上一定的酶。改变了活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子上一定的酶。改变了活性的酶可催化（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的生物学效应。的产生或减少，引发特定的生物学效应。第9页，共67页，编辑于2022年，星期二（3 3）催化性受体催化性受体受体本身就具有酶的活性，这类受体在结构上分为三个区域：受体本身就具有酶的
7、活性，这类受体在结构上分为三个区域：位于质膜外的配体结合区域；位于质膜外的配体结合区域；跨膜区域；跨膜区域；处于胞浆侧的处于胞浆侧的催化区域，具有酶的活性。当配体与受体结合时，可激活受体催化区域，具有酶的活性。当配体与受体结合时，可激活受体胞内区的酶活性，进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效胞内区的酶活性，进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。应。（4 4）胞内受体胞内受体这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分子透这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，调节某一过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，调节某一特异基因的转录、表
8、达，从而调节靶细胞的代谢。特异基因的转录、表达，从而调节靶细胞的代谢。第10页，共67页，编辑于2022年，星期二二、化学信使二、化学信使化学信使主要有神经递质和激素化学信使主要有神经递质和激素化学信使与受体的结合启动很多的生理活化学信使与受体的结合启动很多的生理活动，在此过程中，化学信使可以不进入细动，在此过程中，化学信使可以不进入细胞。胞。第11页，共67页，编辑于2022年，星期二（1 1）神经递质）神经递质神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰
9、胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和5 5羟基色胺等。羟基色胺等。第12页，共67页，编辑于2022年，星期二（2 2）激）激 素素激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。全身并激活所有能识别它们的受体。如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛素等。等。第13页，共67页，编辑于2022年，星期二三、作用于受体的药物三、作用于受体的药物药物药物受体拮抗剂受体拮抗剂受体激动剂受体激动剂直接作用激动剂直接作用激动剂间接作用激动剂间接作用激动剂直接作用拮抗剂直接作用
10、拮抗剂间接作用拮抗剂间接作用拮抗剂第14页，共67页，编辑于2022年，星期二药物能与受体直接结合，激动受体而产生效药物能与受体直接结合，激动受体而产生效应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激应的药物。其中有分为完全激动剂和部分激动剂。动剂。（1 1）直接作用激动药）直接作用激动药（2 2）间接作用激动药）间接作用激动药通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体这种药通过增加内源性配体的水平或延长内源性配体的作用时间。的作用时间。第15页，共67页，编辑于2022年，星期二（3 3）直接作用拮抗药）
11、直接作用拮抗药药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内在活性，并可拮抗激动剂的药物。并可拮抗激动剂的药物。（4 4）间接作用拮抗药）间接作用拮抗药间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内源性配体对受体的作用。配体对受体的作用。第16页，共67页，编辑于2022年，星期二四、作用于酶的药物四、作用于酶的药物1 1、酶抑制剂、酶抑制剂这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶催化式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶催化的特定反
12、应而发挥疗效作用。的特定反应而发挥疗效作用。酶的催化过程酶的催化过程第17页，共67页，编辑于2022年，星期二酶的作用机制酶的作用机制第18页，共67页，编辑于2022年，星期二2 2、酶抑制剂的类型、酶抑制剂的类型（1 1）竞争性抑制剂）竞争性抑制剂竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点性位点第19页，共67页，编辑于2022年，星期二（2 2）非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物的活性位点发生变形，使其不能与正常的底物结合。结合。第20页，共
13、67页，编辑于2022年，星期二（3 3）不可逆抑制剂不可逆抑制剂不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从而完全失活。全失活。第21页，共67页，编辑于2022年，星期二五、作用于核酸的药物五、作用于核酸的药物核酸有核酸有DNADNA和和RNARNA两种，两种，RNARNA有三种类型：信使有三种类型：信使RNARNA（mRNA),mRNA),核糖体核糖体RNARNA（rRNA)rRNA)，转运，转运RNARNA（tRNA)tRNA)。第22页，共67页，编辑于2022年，
14、星期二1 1、DNADNA嵌如剂嵌如剂这类药物以嵌如折叠的碱基对的方式与这类药物以嵌如折叠的碱基对的方式与DNADNA结合，引起结合，引起DNADNA双螺旋扭曲，从而抑制双螺旋扭曲，从而抑制DNADNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。物和抗肿瘤药物。第23页，共67页，编辑于2022年，星期二2 2、烷化剂、烷化剂烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与DNADNA或或RNARNA上的碱基进行反应，破坏上的碱基进行反应，破坏DNADNA或或RNARNA的正的正常功能。常功能。第24页，共67页，编辑于2022年
15、，星期二3.3.链切断剂链切断剂某些药物能够与某些药物能够与DNADNA反应，导致反应，导致DNADNA链被切断，链被切断，导致细胞死亡。导致细胞死亡。第25页，共67页，编辑于2022年，星期二4 4、反义治疗药物、反义治疗药物 一些具有特殊结构的寡核苷酸，含有与靶一些具有特殊结构的寡核苷酸，含有与靶mRNAmRNA碎片互补的碱基对结构，因此能够结合到碎片互补的碱基对结构，因此能够结合到mRNAmRNA的特定部位，阻断目标蛋白质的合成。的特定部位，阻断目标蛋白质的合成。第26页，共67页，编辑于2022年，星期二六、作用于载体蛋白的药物六、作用于载体蛋白的药物载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够
16、自由地在细载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。负责转运重要的极性分子，使之通过细胞膜。第27页，共67页，编辑于2022年，星期二载体蛋白抑制剂载体蛋白抑制剂某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。如三环类抗抑郁药物，可卡因等。第28页，共67页，编辑于2022年，星期二药物药物“偷运偷运”药物与一个自然底物结合，然后被载体药物与一个自然底物结合，然后被载体蛋白转运进入细胞内。蛋白转运进入细胞
17、内。第29页，共67页，编辑于2022年，星期二七、作用于类脂的药物七、作用于类脂的药物细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜，具有细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜，具有疏水性，水、离子和极性分子必须借助离子疏水性，水、离子和极性分子必须借助离子通道或载体蛋白才能进入细胞。通道或载体蛋白才能进入细胞。全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细胞全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细胞膜内，增加细胞膜的流动性而产生麻醉作用。膜内，增加细胞膜的流动性而产生麻醉作用。第30页，共67页，编辑于2022年，星期二一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成通道，一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成通道，使得离子和其他的极性
18、小分子能够自由进出细使得离子和其他的极性小分子能够自由进出细胞，从而杀死细菌。如多黏菌素等。胞，从而杀死细菌。如多黏菌素等。第31页，共67页，编辑于2022年，星期二此外还有少数药物能够与类脂载体作用，此外还有少数药物能够与类脂载体作用，如万古霉素能够与运送糖肽的类脂载体如万古霉素能够与运送糖肽的类脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的构建。作用，从而抑制细菌细胞壁的构建。第32页，共67页，编辑于2022年，星期二八、作用于糖类的药物八、作用于糖类的药物糖类在以前很少作为药物作用的靶点，然而近年来的研究表明糖类，特别是细胞表面的糖类对于细胞的识别、联系和黏合具有重要意义。将有很大的希望作为新型抗
19、肿瘤、抗病毒、避孕药物的作用靶点。第33页，共67页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 药物与靶点作用的化学本质药物与靶点作用的化学本质药物与靶点的相互作用包括多种的分子间作药物与靶点的相互作用包括多种的分子间作用用,如离子键如离子键,氢键氢键,配位键配位键,共价键共价键,疏疏水作用水作用,范德华力范德华力,电荷转移复合物电荷转移复合物,偶极偶极-偶极作用等偶极作用等.第34页，共67页，编辑于2022年，星期二几种分子间作用类型几种分子间作用类型-作用作用第35页，共67页，编辑于2022年，星期二1.1.共价键共价键键能一般大于键能一般大于10 kCal10 kCalmolmol-1-
20、1的键，没有酶催化，不可能断的键，没有酶催化，不可能断裂。多数药物不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成裂。多数药物不与受体或生物大分子形成共价键。但一旦形成共价键结合，受体就不能再复原，这类药物具有较大毒性或效共价键结合，受体就不能再复原，这类药物具有较大毒性或效用很长。用很长。第36页，共67页，编辑于2022年，星期二2.2.氢键氢键 氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中含有孤对电子的含有孤对电子的O O，N N和卤素特别是和卤素特别是F F能与受体，能与受体，生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用生物大分子间形成氢键，药物与受体的
21、相互作用中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶解度中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶解度起重要的作用。起重要的作用。第37页，共67页，编辑于2022年，星期二3.3.静电作用静电作用静电键包括离子离子相互作用，偶极偶极相互作用和静电键包括离子离子相互作用，偶极偶极相互作用和离子偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静离子偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时，静电键可得到加强。电键可得到加强。第38页，共67页，编辑于2022年，星期二4.4.范德华力范德华力 分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，又分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供，又称为色散力。引力强度随相对原子质量
22、增大而增称为色散力。引力强度随相对原子质量增大而增大。当药物分子和生物大分子接触时，特别是药大。当药物分子和生物大分子接触时，特别是药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将对药物药物-受体复合物稳定性有较明显的影响。受体复合物稳定性有较明显的影响。第39页，共67页，编辑于2022年，星期二5.5.疏水性相互作用疏水性相互作用在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作用相互作用中亦存
23、在疏水性相互作用,药物（特别是药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用脂溶性药物）和血浆蛋白结合时，疏水性相互作用是一个明显因素。是一个明显因素。第40页，共67页，编辑于2022年，星期二第41页，共67页，编辑于2022年，星期二6.6.电荷转移相互作用电荷转移相互作用富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通富电子分子（电子供体）和缺电子分子（电子受体）间可通过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药物过电荷转移相互作用形成复合物，这种作用相距较远。药物-受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中受体相互作用常常存在电荷转移相互作用，在一些情况中
24、是药物作用机制的最初阶段。是药物作用机制的最初阶段。第42页，共67页，编辑于2022年，星期二7.7.配位键配位键 由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配体之间的成键间的成键.第43页，共67页，编辑于2022年，星期二8.8.-作用作用 平面的芳香环之间的平面的芳香环之间的一种特殊的作用力一种特殊的作用力,使使芳香环趋向以平行的方芳香环趋向以平行的方式排列式排列.第44页，共67页，编辑于2022年，星期二药物药物-受体作用的强度受体作用的强度作用类型作用类型强度强度 (kCal/Mol)(kCal/Mol)共价键共价键4-1104-110离子键离
25、子键5-105-10配位键配位键2-52-5静电作用静电作用1-71-7氢键氢键1-71-7电荷转移电荷转移1 1疏水作用疏水作用1 1范德华力范德华力0.5-10.5-1-作用作用0.5-10.5-1第45页，共67页，编辑于2022年，星期二药物与受体的作用多种分子间作用力的存在！药物与受体的作用多种分子间作用力的存在！莨菪碱类药物与莨菪碱类药物与M M胆碱受体的作用胆碱受体的作用第46页，共67页，编辑于2022年，星期二一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，才能发生作用只有当分子平面有互补结构，才能发生,有类似于锁有类
26、似于锁-钥的匹配关系钥的匹配关系.药物与受体间通过非共价作用形成的键较弱药物与受体间通过非共价作用形成的键较弱,其产生的影响是可逆的其产生的影响是可逆的.当药物在细胞外的当药物在细胞外的浓度降低时浓度降低时,药物药物-受体之间的键就裂解受体之间的键就裂解,药药物的作用停止物的作用停止.然而在少数情况下然而在少数情况下,希望药希望药物产生持续的作用物产生持续的作用,如对于抗病菌和寄生虫如对于抗病菌和寄生虫的药物的药物,此时可以设计药物与受体发生共价此时可以设计药物与受体发生共价结合结合.第47页，共67页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 药物结构与活性的关系药物结构与活性的关系药物的化学结
27、构与药物活性之间的关系药物的化学结构与药物活性之间的关系,称为构效关系称为构效关系(Structure-Activity(Structure-Activity Relationships,SARRelationships,SAR)第48页，共67页，编辑于2022年，星期二早期的研究发现早期的研究发现,具有类似生物活性的化具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元合物很多具有共同的结构单元,称为药效称为药效团团(pharmacophore).(pharmacophore).后来的发展扩展了后来的发展扩展了药效团的概念药效团的概念,广义的药效团指药物与靶广义的药效团指药物与靶标结合时在三位空
28、间结构上具有的类似标结合时在三位空间结构上具有的类似疏水疏水,电性和立体结构电性和立体结构.第49页，共67页，编辑于2022年，星期二药物与受体结构的互补性药物与受体结构的互补性药物作用的受点通常是生物大分子（蛋白质，药物作用的受点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上核酸等）上的一个小的区域，在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构。虽然具有一定的特异性和相对刚性的结构。虽然受体与药物作用时，其构象会发生改变，但受体与药物作用时，其构象会发生改变，但是受体区域本身不产生大的变化，所以结构是受体区域本身不产生大的变化，所以结构特异性药物一般具有特定的构象，与受体
29、上特异性药物一般具有特定的构象，与受体上的受点产生互补性。的受点产生互补性。第50页，共67页，编辑于2022年，星期二 药物与受体的互补性需要两个方面的匹配：药物与受体的互补性需要两个方面的匹配：药物与受体在电荷分布上的匹配药物与受体在电荷分布上的匹配药物与受体在空间排列上的匹配药物与受体在空间排列上的匹配第51页，共67页，编辑于2022年，星期二酸性非甾类抗炎药的结构特征酸性非甾类抗炎药的结构特征及其与受体的互补性及其与受体的互补性第52页，共67页，编辑于2022年，星期二一、药物的理化性质与药效的关系一、药物的理化性质与药效的关系药物进入体内后药物进入体内后,需要经历吸收需要经历吸收
30、/分布分布/起效起效/代谢和排泄等过程代谢和排泄等过程,药物的活性受到药物代药物的活性受到药物代谢性质和与靶点结合能力的影响谢性质和与靶点结合能力的影响.药物最重要的理化性质包括溶解度药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility),(Solubility),分配系数分配系数(Partition(Partition coefficient),coefficient),离解度离解度(degree of(degree of ionization),ionization),氧化还原电势氧化还原电势(oxidiation-(oxidiation-reduction potentials)redu
31、ction potentials)等等.第53页，共67页，编辑于2022年，星期二1 1、药物的溶解度和分配系数、药物的溶解度和分配系数物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂）中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂比例叫分配系数。药物在生物体内主要是在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：之间分配，故通常称脂水分配系数，可用下式表示：PCo/CwlgPlgCo/CwCoCo表示药物在有机相中的平衡浓度表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L)(Mol/L)CwCw表示药物在水相中的平衡浓度表示
32、药物在水相中的平衡浓度(Mol/L)(Mol/L)P P值越大值越大,说明药物的脂溶性越高说明药物的脂溶性越高第54页，共67页，编辑于2022年，星期二 分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性基团使其脂水分配系数减小。配系数减小。引入下列基团至药物中，其引入下列基团至药物中，其lgPlgP递降顺序大致为递降顺序大致为C6H5 CH3 Cl COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH3 COOH CO
33、NH2不同的药物根据其作用方式的不同不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳有不同的最佳P P值值!第55页，共67页，编辑于2022年，星期二一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配系数，如作用于中枢神经系统的药物。如作用于中枢神经系统的药物。巴比妥同系物巴比妥同系物RCH2CH=CH2 R 短时短时RCH2CH3 RCH2CH2CH(CH3)2 中时中时RCH2CH3 RC6H5 长时长时奎尼卡因同系物奎尼卡因同系物RH 局麻持续时间为局麻持续时间为10 minRC2H5 局麻持续时间为局麻持续时间为121 minRC4H9
34、 局麻持续时间为局麻持续时间为514 min第56页，共67页，编辑于2022年，星期二2 2、药物的离解度、药物的离解度弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质解程度相关，实际上较大地受体内介质pHpH的影响。的影响。弱酸弱酸 HA H+ApKapH-pKapH-弱碱弱碱 BH+弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收弱酸类药物主要被胃吸收；而弱碱类药物则主要通过小肠吸收（一般胃
35、中（一般胃中pH1，小肠，小肠pH8）。）。B+H+第57页，共67页，编辑于2022年，星期二大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此大多数药物和受体作用度涉及电荷间的相互作用，因此药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显药物分子结构中有关原子的电荷状况会对药效产生明显的影响。的影响。局麻活性局麻活性 R ED50(molml-1)C2H5O 0.25 CH3O 0.60 H2N 0.75 HO 1.25 H 6.00 O2N 7.43.3.电子云密度电子云密度第58页，共67页，编辑于2022年，星期二二、二、空间因素对药物活性的影响空间因素对药物活性的影响1 1、原子间距
36、离、原子间距离538pm538pm720pm360pm多肽链的空间排列多肽链的空间排列第59页，共67页，编辑于2022年，星期二一些药物特性官能团之间的距离一些药物特性官能团之间的距离550pm苯海拉明苯海拉明550pm普鲁卡因普鲁卡因1450pm十烃季铵十烃季铵第60页，共67页，编辑于2022年，星期二已烯雌酚已烯雌酚雌激素活性雌激素活性1450pm反式反式无雌激素活性无雌激素活性2.2.顺反异构顺反异构第61页，共67页，编辑于2022年，星期二 抗精神病活性抗精神病活性反式反式 顺式顺式抑制纤维蛋白酶原激活因子抑制纤维蛋白酶原激活因子 反式反式 顺式顺式氯普噻吨氨甲环酸第62页，共6
37、7页，编辑于2022年，星期二3.3.立体异构立体异构D-(-)-麻黄素麻黄素 L-(+)-麻黄素麻黄素 D-(-)-伪麻黄素伪麻黄素 L-()-伪麻黄素伪麻黄素 异构体异构体相对活性相对活性 D-(-)-伪麻黄素伪麻黄素1 DL-伪麻黄素伪麻黄素4 L-()-伪麻黄素伪麻黄素7 L-(+)-麻黄素麻黄素11 DL-麻黄素麻黄素26 D-(-)-麻黄素麻黄素36麻黄素类增压活性麻黄素类增压活性第63页，共67页，编辑于2022年，星期二第64页，共67页，编辑于2022年，星期二4.4.药物的构象药物的构象药物并不一定以其优势构象和受体作用，药物与药物并不一定以其优势构象和受体作用，药物与受体作用的构象称为药效构象。因为当药物与受受体作用的构象称为药效构象。因为当药物与受体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程释放的能量来弥补。由结合过程释放的能量来弥补。第65页，共67页，编辑于2022年，星期二第66页，共67页，编辑于2022年，星期二第67页，共67页，编辑于2022年，星期二