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1、山东大学在职攻读 公共卫生硕士 专业学位论 文 开 题 报 告 及 工 作 计 划 书学 号： 姓 名： 工 作 单 位： 学 院： 公共卫生学院 学 位 类 别： 公共卫生硕士 学 科 领 域： 入 学 时 间： 2010年4月 指 导 教 师： 山东大学研究生院制学位论文开题报告论文题目2型糖尿病并糖尿病肾病危险因素分析选 题 方 式导师推荐课 题 类 型理论研究本人自选应用研究协作单位提供注：请在后面空格打开题时间：2010年4月1. 研究背景糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病常见的重要微血管并发症之一，也是糖尿病患者致残、致死的主要原因。DN在糖尿病人
2、群中的发生率约为20%-40%，伴有终末期糖尿病肾病（end-stage renal disease,ESRD）的患者5年生存率小于20%。1.1 肾脏病变与糖尿病有关的肾脏病变包括糖尿病性肾小球硬化症，肾小管上皮细胞变性，动脉-微小动脉硬化症，肾盂肾炎及肾乳头坏死等。DN在病理上最早表现为肾脏增大,随着病程延长肾小球毛细血管基底膜厚度逐渐增厚、系膜细胞增生、系膜基质增多,进一步发展可以出现纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着,最后可出现典型的肾小球硬化性病变。1.2 糖尿病肾病定义狭义的DN系指糖尿病性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变。早期多无症状，血压可正常或偏高。 其发生
3、率随着糖尿病的病程延长而增高。糖尿病早期肾体积增大，肾小球滤过率增加，呈高滤过状态，以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随着病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。1.3 糖尿病肾病分期目前,DN的分期主要按Mogensen于1989年提出的标准,分为5期: 期为DN初期,肾脏体积增大,肾小球滤过率升高,肾小球入球小动脉扩张,肾小球内压增加; 期,肾小球毛细血管基底膜增厚,尿白蛋白排泄率多数在正常范围内,或呈间歇性增高; 期为早期肾病,尿微量白蛋白排泄率多在20200g/min之间或30300mg/24h; 期,临床肾病,
4、尿蛋白逐渐增多,白蛋白排泄率200g/min,或尿白蛋白排出量300mg/24h,相当于尿蛋白0. 5g/24h,肾小球滤过率直降,肾功能逐渐减退; 期,即尿毒症期,多数肾单位闭锁,肾小球滤过率降低,血肌酐、尿素氮升高,血压升高。1.4 糖尿病肾病的发病机制DN发病机制复杂，目前尚未完全明了，涉及遗传因素、糖代谢异常、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其中，高血糖是发生肾脏损坏的先决条件。DN时高血糖作为启动因素，可引起肾脏血流动力学发生改变，加上糖代谢障碍，导致肾脏发生一系列病理变化，包括：肾脏肥大、肾小球基底膜(glomerular basement membr-ane，G
5、BM)和肾小管基底膜(tubularbasementmembrane，TBM)增厚，及肾小球系膜区细胞外基质(extracel-lular matrix，ECM)进行性积聚，进而导致肾小球硬化、肾间质纤维化，并出现蛋白尿、肾功能衰竭等。一旦发展到肾功能衰竭，治疗十分困难。1.4.1 遗传因素D N具有明显的遗传倾向，大多数学者认为环境和遗传因素的交互作用决定了DN的易感性。遗传因素在DN的发生、发展和决定DN易感方面起着重要作用。大量证据显示，DN的发生具有家庭聚集现象及种族差异，其家庭聚集现象及种族差异说明其发病具有遗传倾向；同时由于遗传易感性，DM病人中只有一部分人会发展成为DN。1.4.
6、2 血流动力学改变肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原DN早期和中晚期肾内血流的变化不同。早期主要表现为肾小球高灌注、高压力和高滤过；中晚期则由于各种原因导致肾血管硬化、狭窄，肾血流量减少，从而使肾功能逐渐降低乃至丧失。肾血流动力学改变可以导致蛋白尿的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、Ang 1及TGFD 的过度表达，从而导致ECM增加，肾小球硬化。1.4.3 炎性因子作用近年的研究发现，DM时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，且DM的许多重要并发症如DN与炎症密切相关，因此有人提出DM是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病。多项临床研究也证明了炎症介质参与了DN的发生、发展。因此
7、，炎症机制在DN发病中的作用越来越受到重视，很多研究表明炎症机制是DN持续发展的关键因素。1.4.4 细胞因子近年来，细胞因子在DN发病中的作用越来越引起人们的关注。细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、ECM代谢、细胞增殖和细胞肥大等。研究表明，TGFD，参与DN的病理形成过程。高血糖、AGEs、高脂血症等因素均可使TGF-p，的活性增加和TGF-DmRNA表达上调，从而抑制细胞增生、促使细胞肥大及E C M积聚，导致肾小球硬化、肾小管间质纤维化。糖尿病早期肾损伤是一个隐匿的过程，其发病机制至今尚不完全清楚，随种族、地域、经济状况和生活方式不同而有所差异 ，遗传因素、高血糖、
8、血液流变学异常、细胞因子表达异常等多种因素参与了DN的形成，在遗传易感性基础上，血糖和血脂代谢紊乱、高血压、免疫失调、血液凝固异常这些机制共同促进了糖尿病肾病的进展。一旦传统的检测指标如尿素氮、肌酐出现异常时，患者肾损伤已近中晚期，往往不可逆转，因此DN的早期诊断尤为重要。 2. 国内外现状在美国和欧洲国家,糖尿病引起的终末期肾病占总终末期肾病1/3以上，已成为西方国家人群中ESRD的主要病因。据美国报道1型糖尿病，在发病1-3年有8%患者出现微量蛋白尿，30年后发病率增加至50%-60%。而临床蛋白尿在发病5年左右开始出现，30年后发生率至30%，这表明大约有一半患者由微量蛋白尿发展至临床蛋
9、白尿。在中国, 2010年全国30个省市自治区24000余例住院糖尿病患者的慢性并发症调查结果发现,DN患病率为33%,其中早期肾病18. 0%。临床肾病13. 2%,肾功能不全5. 3%,尿毒症1. 2%,在部分发达地区DN占总终末期肾病的15%。近年来随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏及其它并发症也增加。因此,预防和延缓DN的发生、发展成为糖尿病治疗的主要目标之一。DN的发生与糖尿病的类型，病程，血糖控制的情况等有关。DN主要见于糖尿病病程较长，病情较重，长期高血糖以及伴有高血压或有吸烟嗜好的男性
10、病人。是1型糖尿病患者首位死亡原因，约20%的2型糖尿病病人累积发生DN，在2型糖尿病患者死因中列在心，脑血管动脉粥样硬化疾病之后。在发达国家和国内一些发达地区（如上海地区），糖尿病已成为肾功能衰竭的主要原因，在美国约1/3肾功能衰竭的患者是糖尿病患者。糖尿病肾功能衰竭发生率是一般人群的17倍。随着糖尿病肾病的发生率不断升高，对该病的防治，已经成为当前糖尿病和肾病学者们共同面临的重要课题。近年来国内外的治疗进展如下：1）管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体1拮抗剂(ATl拮抗剂)：现多数学者认为不论应用哪类降血压药物(利尿剂、受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、ACEI、ATl拮抗剂及a受体
11、阻滞剂)，如能达到血压良好控制，均可能降低尿蛋白排泄和延缓肾功能下降速度，尤其ACEI(如卡托普利、依那普利、培哚普利、雷米普利、苯那普利及福辛普利等)和AT，拮抗剂(如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎替沙坦、他索沙坦、依普沙坦及替米沙坦等)近年来受到广泛重视，被许多学者建议作为治疗DN的首选药物，并可用于DN的不同时期。2）汀类调血脂药：最近一些研究报告，HMGCoA还原酶抑制剂可直接抑制系膜细胞的增殖和保存肾小球内蛋白水解酶活性的作用，从而减少系膜区基质聚集，预防肾小球硬化。初步临床研究亦显示I_MGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀和普伐他汀在降低血脂时可减少DN患者尿白蛋白排泄，进一步有待大范围
12、临床试验予以评价。3）PPAR-激动剂：PPAR一在体内多种组织包括肾脏中表达，在脂肪生成、改善胰岛素抵抗、细胞周期调节和细胞分化等方面起重要作用。最近一些小样本的临床研究、动物实验和体外研究显示，TZDs在改善糖代谢的同时，尚存在不依赖糖代谢改善之外的保护肾脏作用，如降低尿蛋白的排泄、抑制肾小球系膜细胞的增殖、去分化和细胞外基质的积聚等，延缓DM肾小球硬化的发生和发展。4）凝药与抗血栓形成药：DM患者血液存在的高凝、高黏和高聚现象，不仅是大血管疾病发生的危险因素，亦可能促进DM肾小球硬化和蛋白尿的发生，因此可适量应用阿司匹林、潘生丁、胰激肽原酶、西洛他唑及中药如藻酸双酯钠、丹参、川芎嗪等。近
13、年来临床观察发现，低分子肝索治疗DN疗效显著。5）抗氧化应激药物：如Q一硫辛酸，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1(PARP-1)抑制剂(VJ34)，超氧化物歧化酶等。尽管在某些动物实验中抗氧化剂干预治疗对防治DKD显示了一定效果，但总体上讲，此类药物治疗的疗效尚难确定。6）植物类药物：植物类药物在糖尿病肾病防治中的作用也逐渐受到重视。有报道地骨皮改善糖尿病大鼠肾脏病理，降低肾组织NF-kB活性，降低血清IL一6，TNFQ水平，减少尿白蛋白排泄率。7）基因治疗：基因治疗对糖尿病肾病的防治作用目前也引起人们的关注。有报道TGF-BRIIFC融合基因治疗可显著阻断大鼠糖尿病相关的肾小球肥大。有研究表明D
14、ecorin基因治疗可抑制糖尿病大鼠肾组织TGFB、IV型胶原、纤维连接蛋白的表达，抑制。肾小球系膜细胞的增殖，减轻肾小球肥大，抑制肾组织细胞的凋亡，减少尿蛋白排泄率。甚至有专家预言，在未来的十年中，以TGF-13产生、作用为靶点的糖尿病肾病治疗策略将会有重要的地位。3.研究目的探讨2型DM患者并发糖尿病肾病的危险因素，分析DN的临床特点，以指导临床及早期防治DN。4.研究总体设计4.1对象选取取本校附属医院内分泌科于2009年2月至2011年2月间收治的型糖尿病患者217名，将217例型糖尿病患者按尿白蛋白排泄率(UAER)水平分为单纯糖尿病组(SDMUAER20 min)和早期糖尿病肾病组
15、(EDN，UAER 20200 gmin)4.2抽样方法随机抽样4.3研究内容回顾性调查两组年龄、病程、血压、体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹c肽(FCP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(Tc)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)等指标的差异，并进行比较分析。 4.4研究方法流行病学调查采用统一的流行病学调查表进行回顾性调查。入院后在空腹状态下测量身高、体重，收缩压、舒张压，计算体重指数BMI：体 重(kg)身高 (m )；过夜禁食12 h后次晨空腹抽取静脉血测定FPG、HbA1C、FCP、TG、TC、HDL-C、LDLC等指标
16、。全部对象均不连续测定24 h尿蛋2次，取其均值。生化指标测定：(1)血糖测定均采用葡萄糖氧化酶法；(2)尿白蛋白、C肽测定采用放射免疫法(3)酶法测定TC、TG、HDL-C和LDL-C；(4)HbA1采用高压液相离子交换层析分离法。5研究计划2010年1月至3月，查阅文献，确定研究课题；2010年4月至5月，设计研究方案，开题；2010年6月至7月，实施研究方案，收集资料；2010年8月至9月，数据整理与分析；2010年10月至12月，撰写论文初稿；2011年1月至3月，修改论文，定稿2011年4月至5月，准备答辩。6.资料整理与分析7统计学方法：采用SPSS 130软件进行统计学分析。非正
17、态分布数据应用对数转换，计量资料用均数标准差表示，应用t检验、x2 检验、Logistic多元回归分析进行统计分析，P005表示差异有统计学意义。 8、参考文献1于克波，张新焕2型糖尿病患者并发糖尿病肾脏并发症多重危险因素分析J泰山医学院学报，2007，128(1 5)：345348 2祁佳，李霞，自秀珍，等高血糖对糖尿病肾病的影响J包头医学院学报，2007，23(1)：86883 Moliteh ME，DeFronzo RA，Franz MJ，et a1Nephropathy in diabetesDiabetes Care200427 Suppl 1：$7983 4 Young BA，Ka
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24、 risk factors for incident albuminuria in diabetic Amer- ican Indians：Ihe Strong Heart StudyAm J Kidney Dis2008,5l：41524申请人签字： 2010年 月 日 专家组意见：课题设计较为合理和可行，目的明确，技术路线清楚，认为能达到预期目的，同意开题，建议根据开题小组提出的修改意见进一步完善课题设计，尽快组织实施。组长签字： 2009 年 月 日导师签字：学院负责人签字：学位论文工作计划研究进度及具体安排序号论文工作阶段内容及要求起止日期1234567查阅文献，确定研究课题课题设计，
25、准备开题实施研究方案，收集资料数据整理与分析撰写硕士论文初稿修改论文，论文定稿预答辩和正式答辩等2010年1月3月2010年3月4月2010年5月8月2010年9月11月2010年12月2011年1月3月2011年4月5月完成课题的条件经费、仪器设备、图书等情况：1、利用CNKI、PUBMED等数据库进行文献检索，获取文献资料。2、课题主要采用问卷调查及访谈方式进行，所需仪器设备、经费等已落实。协作单位及协作内容落实情况： 已落实。中期变动情况记录时间内容2010.12初稿完成时间2010年12月定稿时间2011年3月导师是否同意答辩意见 导师签字： 2011年 月 日学院审查意见负责人签字： 公章 2011年 月 日