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1、关于生物转化技术在现代医药中的应用第1页，讲稿共130张，创作于星期二第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成v 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（量率（e.e）有时可达）有时可达100%，生物催化法是，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。第2页，讲稿共130张，创作于星期二利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例利用生
2、物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶关键中间体制药工业实例脂肪酶抗抑郁药帕罗西汀，脂肪酶拆分得到(S)-甲基-乙酰硫代丙酸抗高血压药卡托普利氧化酶选择性氧化得到(R)-甲基-羟基丙酸脂肪酶拆分得到(2R,3S)-4-甲氧苯基缩水甘油酸甲酯抗心绞痛和高血压药地尔硫卓脂肪酶拆分得到手性侧链-氨基-N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸抗肿瘤药紫杉醇脂肪酶拆分消旋体非甾体消炎药（S）-奈普生脂肪酶拆分消旋体非甾体抗炎药（R）-氟比洛芬脂肪酶拆分得到D-泛酸内酯辅助药D-泛酸第3页，讲稿共130张，创作于星期二单加氧酶（R）-3-（对氯苯基）-4-丁内酯解痉药(R)-（-）-巴氯
3、酚-胰凝乳蛋白酶拆分得到（R）-3-(对氯苯基)戊二酸甲酯单加氧酶（S）-(+)-内酯维生素类药（R）硫辛酸单加氧酶甾体单加氧酶不对称醇类的酶法拆分-受体阻滞药美托洛尔、阿替洛尔单加氧酶-受体阻滞药阿替洛尔单加氧酶-受体阻滞药普瑞特罗（prenalterol）单加氧酶磷霉素第4页，讲稿共130张，创作于星期二氧化酶将2,5-二甲基吡嗪中两个不对称甲基中的一个氧化为羧基降糖药格列吡嗪氧化酶维生素类药L-肉碱（维生素BT）水解酶拆分脱氢酶抗高血压新药Omapatrilat、tert-亮氨酸腈水解酶精神振奋药哌醋甲酯腈水合酶抗粗糙病药尼克酰胺（烟酰胺）酰化酶氨苄青霉素第5页，讲稿共130张，创作于星
4、期二酰化酶氨苄头孢菌素酰化酶6-APA酰化酶乙酰泰乐菌素D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶7-ACA酰基转移酶Xemilofiban嘌呤核苷磷酸化酶抗病毒药利巴伟林丙酮酸脱羧酶L-苯基乙酰基甲醇抗支气管药L-麻黄碱抗感冒和抗过敏药D-假麻黄碱黄嘌呤氧化酶抗病毒药阿昔洛韦第6页，讲稿共130张，创作于星期二氰醇酶手性氰醇沙虫剂溴氰菊酯和氯氟胺氰戊菊酯蛋白酶抗病毒药abacariv脱卤酶降血脂药atorvastatin乙酰内脲酶D-苯甘氨酸、D-氨基酸D-海因酶拆分得到(R)-N-氨甲酰-4-羟基苯苷氨酸酪氨酸-苯酚裂合酶将儿茶酚、丙酮酸和氨缩合L-多巴第7页，讲稿共130张，创作于星期二
5、一、有关手性合成的几个基本概念一、有关手性合成的几个基本概念v1、手性或手征性（、手性或手征性（chiral或或chirality）v所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性
6、的一个最通常的因素是含有手性碳原子（性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（常用常用*C表表示示），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。第8页，讲稿共130张，创作于星期二2、手性药物（、手性药物（chiral drug）v所谓手性药物是指单一异构体药物所谓手性药物是指单一异构体药物。v近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。有
7、不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。第9页，讲稿共130张，创作于星期二3、对映体、对映异构体（、对映体、对映异构体（enantiomer）v具有一定构造的分子，其原子在空间的排列具有一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不止一种构方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，一对对映体的构造相同，只是立体结构不
8、同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。叫做对映异构体。第10页，讲稿共130张，创作于星期二3、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v对映异构和顺反异构一样都是对映异构和顺反异构一样都是构型异构构型异构。要。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。置。v而而构象异构构象异构则不同，只要通过键的扭转，一则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构种构象异构体就可以转变为另一种
9、构象异构体。体。第11页，讲稿共130张，创作于星期二4、立体异构体（、立体异构体（stereoisomer）v其分子由相同数目和相同类型的原子组成，其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方是具有相同的连接方式但原子的空间排列方式不同，即式不同，即构型不同的化合物构型不同的化合物。第12页，讲稿共130张，创作于星期二5、非对映异构体（、非对映异构体（diastereoisomer）v具有二个或多个非对称中心，且其分子相互具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和赤鲜糖和D-苏苏糖常简称为糖常简称为“非
10、对映体非对映体”。第13页，讲稿共130张，创作于星期二6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v不对称合成常常也被称之为手性合成。最初不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通过非手性底物的反应形成光学活性化合物通过非手性底物的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，）的过程，即即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。物质的反应过程。第1
11、4页，讲稿共130张，创作于星期二6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将程，它将潜手性（潜手性（prochiral）单元转化为手单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。性单元，使得产生
12、不等量的立体异构产物。第15页，讲稿共130张，创作于星期二一个成功的不对称反应的标准一个成功的不对称反应的标准v1）高的对映体过量（）高的对映体过量（e.e）；）；v2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用；循环使用；v3）可以制备得到）可以制备得到R和和S两种构型；两种构型；v4）最好是催化性的合成。）最好是催化性的合成。v迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。和酶。第16页，讲稿共130张，创作于星期二7、不对称放大、手性合
13、成子和手性助剂、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification,chiral synthon,chiral auxiliary）v不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。物的过程。v手性合成子为一单对映体化合物，以其作为手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。化合物。v手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结
14、合，在反应过程中诱导出手键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。并回收助剂。第17页，讲稿共130张，创作于星期二8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v外消旋外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。物质即为外消旋体。v外消旋体也称为外消旋体也称为外消旋混合物（外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋
15、物）或外消旋物(racemate)，其化合物，其化合物名称前用名称前用dl（不鼓励使用）或（不鼓励使用）或 符号（较好）符号（较好）或用前缀或用前缀rac表示。表示。第18页，讲稿共130张，创作于星期二8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v内消旋内消旋是指一种物质的分子内具有是指一种物质的分子内具有2个或多个个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其化合物用前缀化合物用前缀meso表示。表示。v外消旋化外
16、消旋化是指一种对映体转化为两个对映体是指一种对映体转化为两个对映体的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有旋光性，但它们在本质上是不同的。旋光性，但它们在本质上是不同的。第19页，讲稿共130张，创作于星期二9、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度（optically active,optical isomer,optical purity）v光学活性是指由实验观察到的一种物质将单光学活性是指由实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性
17、质，通常用（旋转的性质，通常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表示左旋。）表示左旋。v光学异构体即为对映体的同义词，现已不常光学异构体即为对映体的同义词，现已不常用，因为一些对映体在某些光波长下并无光用，因为一些对映体在某些光波长下并无光学活性。学活性。v光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两个对映混合物中一个对映体所占的百分数。个对映混合物中一个对映体所占的百分数。第20页，讲稿共130张，创作于星期二10、立体选择性反应和立体专一性反应（、立体选择性反应和立体专一性反应（stereoselective reaction,stereospecefi
18、c reaction）v如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的产物如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，其中一只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之为种异构体占压倒优势），这样的反应被称之为立体选择立体选择性反应性反应。v从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差别的从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差别的产物的反应被称之为立体专一性反应。产物的反应被称之为立体专一性反应。v所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但不所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但不是所有的立体选
19、择性反应必定是立体专一性反应，因是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是有立为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是有立体结构特征的。体结构特征的。第21页，讲稿共130张，创作于星期二11、对映体过量（、对映体过量（enantiomeric excess,简称简称e.e）和对）和对映选择性（映选择性（enantioselectivity）v 对映体过量（对映体过量（e.e）是指在两个对映体混）是指在两个对映体混合物中，一个对映体合物中，一个对映体E1过量的百分数，即过量的百分数，即 ve.e=（E1E2）/（E1+E2）100%v 对映选择性
20、是指一个化学反应（包括生物对映选择性是指一个化学反应（包括生物反应等）产生一种对映体多于相对对映体的反应等）产生一种对映体多于相对对映体的程度。程度。第22页，讲稿共130张，创作于星期二12、D/L、R/S和和d/lvD/L为分子的绝对构型，按照与参照化合物为分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或或L-甘油甘油醛的绝对构型醛的绝对构型的实验化学关联而指定。的实验化学关联而指定。vD/L标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记只能表标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含有多个手性碳示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含有多个手性碳原子的化合物不合适
21、，有时甚至会产生名称上的混乱。原子的化合物不合适，有时甚至会产生名称上的混乱。v因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，对其它因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，对其它一些化合物目前都采用一些化合物目前都采用R/S来表示。来表示。第23页，讲稿共130张，创作于星期二12、D/L、R/S和和d/lvR/S 标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的排标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，在列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产物的化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产物的构型与反
22、应物的相同，但其构型与反应物的相同，但其“R”或或“S”标记却不一定标记却不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳原子的构型转与反应物相同。反之，如果反应后手性碳原子的构型转化了，产物构型的化了，产物构型的“R”或或“S”也不一定与反应物相同。也不一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手性碳上所连接的基团与反应物因为经过化学反应，产物的手性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和反应物的相应基团的排列次序可能相同的不一样了，产物和反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。也可能不同。“R”或或“S”的标记，决定于它本身四个基团的标记，决定于它本身四个基团的排列次序，而与反应时的构型
23、是否保持不变无关的排列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关。第24页，讲稿共130张，创作于星期二12、D/L、R/S和和d/lvd或或l是指物质是指物质右旋或左旋右旋或左旋，是按照实验测定，是按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定，目前常用（而定，目前常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表）表示左旋。示左旋。第25页，讲稿共130张，创作于星期二13、拆分（、拆分（resolution）v拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。外消旋体是有一对对映体等量混合而
24、成。v对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用特殊的方法才能把它们拆开。特殊的方法才能把它们拆开。v目前常用的一些方法包括有以下几种。目前常用的一些方法包括有以下几种。第26页，讲稿共130张，创作于星期二化学拆分法：化学拆分法：v这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对映这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对映体，然后分离
25、。体，然后分离。v外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外消旋体。外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结合后，则原来的一但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结合后，则原来的一对对映体变成了两种互不对映的衍生物。于是外消旋体变成对对映体变成了两种互不对映的衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。非对映体具有不同的物理性质，可以了非对映体的化合物。非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍用一般的分离方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。这种生物分别变
26、回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目前已经开发了拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。许多光学异构体分离用的介质。第27页，讲稿共130张，创作于星期二生物拆分法：生物拆分法：v某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体中的一种异构体有选择性的分解作用。利用中的一种异构体有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外消旋体至少有消旋体至少有一半被
27、消耗掉一半被消耗掉了。了。第28页，讲稿共130张，创作于星期二诱导结晶拆分法：诱导结晶拆分法：v在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一结晶析出
28、。如此反复进行结晶，就可以把一对对映体完全分开。对对映体完全分开。第29页，讲稿共130张，创作于星期二选择吸附拆分法：选择吸附拆分法：v用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分的目的。近年来开发用于分离光学异构体的的目的。近年来开发用于分离光学异构体的拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。第30页，讲稿共130张，创作于星期二逆流萃取拆分法：逆流萃取拆分法：v在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃取的方法可以使
29、外消旋体混合物对映体得到取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到分离。分离。第31页，讲稿共130张，创作于星期二其它拆分法：其它拆分法：v近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技术包括所应用的设备的开发。术包括所应用的设备的开发。第32页，讲稿共130张，创作于星期二14、外消旋体转换（、外消旋体转换（racemic switch）v即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药物。物。v这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得的专利保护期。对其它厂商而言
30、是一条获得新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。第33页，讲稿共130张，创作于星期二二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v美国美国FDA于于1992年公布了手性药物指导原则年公布了手性药物指导原则称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较各异构体的体外系统和（或）人体中的药理各异构体的体外系统和（或）人体中的药理活性，如异构体之间药物动力学特性有差异活性，如异构体之间药物动力学特性有差异的需分别测定相关的数据。的需分别测定相关的数据。第3
31、4页，讲稿共130张，创作于星期二二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护期。期。vFDA还正在考虑给此类单一异构体部分以新还正在考虑给此类单一异构体部分以新化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占权。权。第35页，讲稿共130张，创作于星期二 市售的单
32、一异构体和外消旋体药物市售的单一异构体和外消旋体药物 世界市售药物制备方法手征性销售形式总数非手性手性单一异构体外消旋体原料药总数（1850）生物或半合成52365175098全合成132779952861467第36页，讲稿共130张，创作于星期二二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v 药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药物的关注有许多理由。物的关注有许多理由。最重要的一点是药物最重要的一点是药物的作用靶点的作用靶点生物体的酶和细胞表面受体生物体的酶和细胞表面受体是手性
33、的。是手性的。外消旋体药物的两个对映体在体外消旋体药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出现这两种对应体可能有相同的药理活性，或现这两种对应体可能有相同的药理活性，或者是一种可能是活性的，另一种可能是无活者是一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不同程度或不同性质的活性。同程度或不同性质的活性。第37页，讲稿共130张，创作于星期二些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性些药物或化合物异构体
34、的不同药理活性或其它特性药物或化合物名称构型生物学特性沙利度安（thalidomide）R催眠镇静S强致畸作用氯霉素（chlonamphenicol）R,R广谱抗菌作用S,S无活性心得安（propanolol）R无活性S-阻滞剂索他洛尔（sotalol）DIII-型抗心律失常L-阻滞剂乙胺丁醇（ethambutol）R,R致盲S,R抗结核第38页，讲稿共130张，创作于星期二他莫西芬（tamoxifen）E雌激素Z抗雌激素活性、治疗乳腺癌萘普生（naproxen）R肝脏毒性S抗炎酮洛芬（ketoprofen）R解热镇痛S镇痛抗炎氨氯地平（amlodipine）S(-)抗心绞痛、高血压、充血性心
35、力衰竭R(+)治疗和预防动脉粥样硬化苯并吗啡（Benzomorphia）-止痛，不成瘾+弱止痛，成瘾苯并吡喃二醇（Benzopyryldiol）-强致癌性+无致癌性第39页，讲稿共130张，创作于星期二香芹酮R留兰香香味S芜妥香味天冬酰胺S苦味R甜味噻吗洛尔R肾上腺素能阻断剂S无活性日本丽金龟性信息素R,Z捕获雄性昆虫的数量大S,Z捕获雄性昆虫的能力大大降低第40页，讲稿共130张，创作于星期二二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v在生物体系中，立体异构识别是很明显的。在生物体系中，立体异构识别是很明显的。一般就手性化合物而言，一般就手性化合物而言，可能有四种不同的可能有四种不同的生物
36、学效应：生物学效应：v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的所希望的生物活性。另一种没有显著的所希望的生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种不具有所希望的生物活性。另一种不具有所希望的生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种具有不希望的生物活性。另一种具有不希望的生物活性。v两种异构体具有不同药理作用的生物活性。两种异构体具有不同药理作用的生物活性。第41页，讲稿共130张，创作于星期二引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映
37、体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v可以从在可以从在20世纪世纪60年代欧洲发生的一个悲剧来说明：即年代欧洲发生的一个悲剧来说明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。合在早期妊娠反应中使用。v不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。v因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研究表明，其究表明，其致畸作用是由该药的（致畸作用是由该药的（S）-异构体所引起的，异构体所引起的
38、，而而(R)-异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不会引起异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不会引起畸变。畸变。第42页，讲稿共130张，创作于星期二引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的L-多巴多巴(DOPA)在体内的活性形式是通过脱羧作在体内的活性形式是通过脱羧作用形成无手征性的多巴胺。用形成无手征性的多巴胺。v但由于多巴胺不能跨越但由于多巴胺不能跨越“血脑屏障血脑屏障”进入作进入作用部位，因而必须服用前药用部位，因而必须服用前药L-多巴。再
39、由体多巴。再由体内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。v然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对L-多巴多巴的（的（-）对映体发生脱羧作用。因此，必须服）对映体发生脱羧作用。因此，必须服用用L-(-)-多巴，多巴，否则，否则，L-（+）-多巴可能会在多巴可能会在体内积聚而发生危险。体内积聚而发生危险。目前，通过使用一系目前，通过使用一系列不对称合成方法，可以工业规模制备列不对称合成方法，可以工业规模制备L-(-)-多巴。多巴。第43页，讲稿共130张，创作于星期二沙利度胺和沙利度胺和L-多巴的异构体结构多巴的异构体结构 第44页，讲
40、稿共130张，创作于星期二第45页，讲稿共130张，创作于星期二第46页，讲稿共130张，创作于星期二第47页，讲稿共130张，创作于星期二第48页，讲稿共130张，创作于星期二第49页，讲稿共130张，创作于星期二一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况 序号药品中英文名称开发厂商所处阶段药理作用适应症或用途单一异构体特点1R-安非他酮R-bupropionSepracorUSAP多巴胺激动剂、肾上腺受体激动剂戒烟药口干、失眠等副作用减轻2（-）-西替利嗪（-）-cetirizineSepracorUSAP组胺H1受体拮
41、抗剂鼻炎、抗过敏提高疗效、减轻中枢神经系统副作用3右异环磷酰胺DexifosfamideChirosci-ence UKPDNA拮抗剂、DNA合成抑制剂抗肿瘤剂量限制性副作用（脑病）减轻4S-多沙左嗪S-doxazosinSepracorUSAP1肾上腺受体拮抗剂良性前列腺增生疗效为R-体的29倍，较少产生烈性低血压52R,4S-伊曲康唑2R,4S-TraconazoleSepracorUSAP细胞壁合成抑制剂、甾醇去甲基酶抑制剂真菌感染提高疗效、减轻副作用第50页，讲稿共130张，创作于星期二6R-酮洛酸R-ketorolacSepracorUSAP前列腺素合成抑制剂镇痛提高疗效、减轻心血管
42、副作用7S-兰索拉唑S-lansoprazoleSepracorUSAPH+、K+转移ATP酶抑制剂胃-食道反流性疾病提高疗效、减轻副作用8西沙比利NorcisaprideSepracorUSAP毒蕈碱拮抗剂、5-羟色胺3拮抗剂、5-羟色胺4激动剂止吐、过敏性肠综合症等减少心血管副作用9R-昂丹司琼R-ondanstronSepracorUSAP5-羟色胺拮抗剂呕吐、恶心减轻心血管副作用、提高疗效10(-)-潘托拉唑(-)-pantoprazoleSepracorUSAPH+、K+转移ATP酶抑制剂胃-食道反流性疾病为pantoprazole的活性代谢产物，提高疗效第51页，讲稿共130张，创
43、作于星期二11S-西布曲明S-sibutramineSepracorUSAP5-羟色胺摄入抑制剂、肾上腺素能摄入抑制剂、多巴胺摄入抑制剂减肥改善抗胆碱能的副作用12Z-tamoxifenKymedUKP雌激素拮抗剂、转移生长因子1激动剂抗肿瘤（乳腺癌）减少E-型几何异构体（为雌激素）的危险性13曲马朵TramadolPurduePharmaUSAP5-羟色胺摄入抑制剂、肾上腺素能摄入抑制剂镇痛顺式异构体第52页，讲稿共130张，创作于星期二14S-左比克隆S-zopicloneSepracorUSACGABA受体激动剂、氯离子通道激动剂催眠减少副作用、对胃分泌影响较小15S-西酞普兰S-cit
44、alopramLundbeckDemarkI5-羟色胺摄入抑制剂抑郁症仅S-异构体有该活性，故可以减少剂量16S-胺磺必利S-amisulprideSynthelaboFranceI多巴胺D1/D2拮抗剂精神病作用于边缘叶区D1/D2受体和突触多巴胺受体17左维拉帕米LevoverapamilChiroscienceUKII钙通道拮抗剂心绞痛、高血压、心律失常较右旋体作用强10倍18DexecadotrilBioprojectFranceII脑啡肽酶抑制剂腹泻acetorphan的R-异构体，第二代脑啡肽酶抑制剂19S-氟西汀S-fluoxetineSepracorUSAII5-羟色胺摄入抑制
45、剂、5-羟色胺2C拮抗剂偏头痛、抑郁、厌食，减肥半衰期较短，对更换治疗剂有利第53页，讲稿共130张，创作于星期二20R,R-福莫特罗R,R-formoterolSepracorUSAII2肾上腺素受体激动剂哮喘起效快、持续时间长，减轻心脏毒性21R-酮洛酚R-ketoprofenSepracorUSAII环氧化酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂、血小板凝集抑制剂抗炎镇痛、牙周炎减轻胃肠道副作用，对出血时间无影响22S-奥昔布宁S-oxybutyninSepracorUSAII乙酰胆碱拮抗剂泌尿系统疾病、尿失禁解痉作用与外消旋体或R-异构体相同，但抗毒蕈碱活性较后两者低60100倍23托莫西汀（R
46、-型）TomoxetineLillyUSAII肾上腺素能递质摄入抑制剂注意力分散、多动症起效快、无明显的镇静作用第54页，讲稿共130张，创作于星期二24右氯谷胺DexloxiglumideRatta ResearchItalyIIICCKA抑制剂过敏性肠综合症、便秘、消化不良、胃-食道反流性疾病较外消旋体及左消旋体有效，毒性降低25左西孟丹LevosimendanOrion PharmaFinlandIII肌钙蛋白钙结合激动剂（增强肌肉收缩）心力衰竭26洛布卡韦LobucavirBristol-Myers SquibbUSAIIIDNA聚合酶抑制剂单纯性疱症病毒、巨细胞病毒及HIV感染本品具
47、有药理活性，外消旋体33054已中止开发27d-哌甲酯d-methyphenidateCelgeneUSAIII不明儿童注意力分散提高疗效，减少剂量第55页，讲稿共130张，创作于星期二28帕戈克隆PagocloneRhone-Poulenc RorerFranceIIIGABA受体激动剂惊恐、焦虑已中止开发的(+)-异构体5903729潘拉唑PerprazoleAstraSwedenIIIH+、K+转移ATP酶抑制剂胃-食道反流行疾病、溃疡奥美拉唑的单一异构体，吸收迅速、生物利用度高30R-沙丁胺醇R-salbutamolSepracorUSAPR2肾上腺素受体激动剂哮喘S-型异构体无支气管
48、扩张作用31左布比卡因LevobupivacaineChiroscienceUKR神经钠通道拮抗剂镇痛、局部麻醉心脏毒性为外消旋体的1/332右布洛酚DexibuprofenGebroBroschekAustraliaL(1996奥地利)环氧化酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂、血小板凝聚拮抗剂关节炎效果较外消旋体好，副作用降低第56页，讲稿共130张，创作于星期二33右酮洛酚DexketoprofenChiroscienceUKL(1996西班牙)环氧化酶抑制剂、前列腺素合成酶抑制剂、血小板凝聚拮抗剂抗炎、镇痛疗效提高，安全性更佳（R-型为解热镇痛药）34右雷佐生DexrazoxaneICRTU
49、KL(1992意大利)微管抑制剂抗肿瘤（乳腺癌）为雷左生（xrazoxane）的(+)-对映体35右美沙芬DextromethorphanMedevaUKL（1983加拿大）神经递质拮抗剂镇咳36右谷氧芬DextropropoxyphanNycomedAmershamNorwayL(1982美国)鸦片样mu受体激动剂镇痛37左旋咪唑LevamisoleJohnson&JohnsonUSAL(1983爱尔兰)驱虫、免疫刺激剂驱虫、抗乙型肝炎外消旋体tetramisole（四咪唑）为驱虫药第57页，讲稿共130张，创作于星期二38左卡巴斯汀LevocabastineJohnson&JohnsonU
50、SAL(1991丹麦)组胺H1受体拮抗剂过敏性鼻炎外消旋体为卡巴斯汀(cabastine)39左羟丙哌嗪LevodropropizineDompeItalyL(1988意大利)组胺拮抗剂镇咳减低副作用40左氧氟沙星LevofloxacinDaiichPharmacuticalJapanL(1994日本)DNA拓扑异构水解酶抑制剂呼吸道、泌尿道、皮肤、全身感染毒性降低41左莫普洛尔LevomoprololAstraSwedenL(1981意大利)-肾上腺素受体拮抗剂抗高血压、抗心绞痛外消旋体为莫普洛尔42左炔诺酮LevonorgestrelSchering AGGermanyL(1985瑞典)雌