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1、外源化学物致癌作用 第一页，讲稿共四十二页哦教学目的教学目的n n掌握：化学致癌物概念、分类；观察化掌握：化学致癌物概念、分类；观察化学毒物致癌作用的基本方法学毒物致癌作用的基本方法n n熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程熟悉：化学致癌机制；化学致癌过程n n了解：非遗传毒性致癌机制了解：非遗传毒性致癌机制第二页，讲稿共四十二页哦uu近近近近三三三三十十十十年年年年以以以以来来来来，癌癌癌癌症症症症发发发发病病病病数数数数以以以以年年年年均均均均3-5%3-5%的的的的速速速速度度度度递递递递增增增增；3/43/4新新新新增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；增病例发生在新兴工业国家及发展中国家
2、；增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；增病例发生在新兴工业国家及发展中国家；uu癌癌癌癌症症症症已已已已成成成成为为为为人人人人类类类类第第第第二二二二位位位位死死死死因因因因，超超超超过过过过艾艾艾艾滋滋滋滋病病病病、结结结结核核核核、疟疟疟疟疾疾疾疾致致致致死死死死病例的总和；病例的总和；病例的总和；病例的总和；uuWHOWHO要要要要求求求求各各各各会会会会员员员员国国国国制制制制定定定定国国国国家家家家癌癌癌癌症症症症防防防防控控控控规规规规划划划划，指指指指出出出出“If If youre youre not not planning,planning,youre youre pl
3、anning planning to to fail”Dr.fail”Dr.John John R.R.SeffrinSeffrin癌症已成为一个全球性公共健康问题癌症已成为一个全球性公共健康问题第三页，讲稿共四十二页哦全球癌症状况全球癌症状况2002 2002 年年年年,(IARC,(IARC报告报告报告报告)n n全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例全球恶性肿瘤新发病例1090109010901090万万万万n n死亡病例死亡病例死亡病例死亡病例670670670670万万万万n n带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者带瘤生存患者2460246024602460万万
4、万万发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠发病率最高：肺癌、乳腺癌和大肠癌癌癌癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌患病率最高：乳腺癌 第四页，讲稿共四十二页哦预计预计2020 年年1000万万 死亡死亡1500万万 新发病例新发病例 3000万万 带瘤生存带瘤生存第五页，讲稿共四十二页哦肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的n n要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴要降低肿瘤的发病率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有
5、害的生活方式，阐明定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治其作用机理，然后采取措施加以防治n n研究化学物致癌作用具有非常重要意义研究化学物致癌作用具有非常重要意义第六页，讲稿共四十二页哦n n扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌扫烟囱工人与阴囊癌17751775年英国医生年英国医生年英国医生年英国医生PottPott发现扫发现扫烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断阴囊癌烟囱的工人阴囊癌的发病率较高，并推断阴囊癌可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，从而拉可能与工人长年接触煤烟灰和沥青有关，从而拉开了西方医学开了西方医学研究肿瘤病因的序幕研究肿瘤病因
6、的序幕研究肿瘤病因的序幕研究肿瘤病因的序幕。n n直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹直到本世纪初，日本人山极和市川用煤焦油涂抹兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国兔子的耳朵，成功地诱发了皮肤癌，证实了英国医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起医生一百多年前的推断。这一成功的试验还引起了医学界对了医学界对了医学界对了医学界对化学物
7、品致癌化学物品致癌化学物品致癌化学物品致癌研究的重视。研究的重视。研究的重视。研究的重视。n n现在已经证实，现在已经证实，现在已经证实，现在已经证实，化学致癌物是导致人类肿瘤的主要化学致癌物是导致人类肿瘤的主要化学致癌物是导致人类肿瘤的主要化学致癌物是导致人类肿瘤的主要因素因素因素因素。人类对肿瘤的认识人类对肿瘤的认识第七页，讲稿共四十二页哦案例n n17751775年，英国外科医生年，英国外科医生年，英国外科医生年，英国外科医生PottPott在他行医之际，注意到一些清扫在他行医之际，注意到一些清扫在他行医之际，注意到一些清扫在他行医之际，注意到一些清扫烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型
8、都非常瘦小，可烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常瘦小，可烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常瘦小，可烟囱的工人常患阴囊癌。这些工人的体型都非常瘦小，可能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这种体型的人才能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这种体型的人才能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这种体型的人才能是烟囱口径的限制，清扫的工作一定要这种体型的人才能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱能胜任，有些家境不好的孩子在很年幼的时候就加入烟囱清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬
9、上爬下，脏头污清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬上爬下，脏头污清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬上爬下，脏头污清扫工作的行列。这些人整天在烟囱里爬上爬下，脏头污脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部脸，经常裸体工作，极少洗澡，浑身上下特别是腹股沟部位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有位积满油烟污垢。他们的工作服大都是常年一套，难得有换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠
10、近阴囊部分的工换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工换洗的机会，经常是煤烟累累，尤其是靠近阴囊部分的工作裤上积存的煤烟最多。作裤上积存的煤烟最多。作裤上积存的煤烟最多。作裤上积存的煤烟最多。第八页，讲稿共四十二页哦 PottPott医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而医生调查后认为阴囊与这些煤烟长期接触，久而久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久之导致了阴囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为久之导致了阴
11、囊癌的发生，阴囊癌也因此得名为“扫烟扫烟扫烟扫烟囱者癌囱者癌囱者癌囱者癌”。Pott Pott推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的推测煤烟中存在某些化学物诱导了阴囊癌的 发生，发生，发生，发生，于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究于是，开始了致癌物的探索，这是历史上化学致癌研究的开端。的开端。的开端。的开端。问题：问题：问题：问题：煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？煤烟暴露还煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的
12、发生？煤烟暴露还煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？煤烟暴露还煤烟中是什么化学物质导致阴囊癌的发生？煤烟暴露还与哪些肿瘤有关？与哪些肿瘤有关？与哪些肿瘤有关？与哪些肿瘤有关？第九页，讲稿共四十二页哦肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤(tumor,neoplasm)(tumor,neoplasm)指指指指具具具具有有有有分分分分裂裂裂裂潜潜潜潜能能能能的的的的细细细细胞胞胞胞受受受受致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素作作作作用用用用后后后后发发发发生生生生恶恶恶恶性性性性转转转转化化化化和和和和克克克克隆隆隆隆性性性性增增增增生生生生所所所所形形形形成成成成的的的的新新新新生生生生物物物物。人人人人的的的的任任任
13、任何何何何部部部部位位位位、任何组织都可以发生肿瘤。任何组织都可以发生肿瘤。任何组织都可以发生肿瘤。任何组织都可以发生肿瘤。第一节第一节 概述概述n n毒理学中的毒理学中的“癌癌”是广义的概念，包括：癌、是广义的概念，包括：癌、肉瘤、良性肿瘤。肉瘤、良性肿瘤。n n实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致肿瘤作用。化学致肿瘤作用。第十页，讲稿共四十二页哦 化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌作作作作用用用用(chemical(chemical carcinogenesis)carcinogenesis)是是指指化化学学物物质质引引起起或或增增进进正正常常细
14、细胞胞发发生生恶恶性性转转化化并并发发展展成成为为肿肿瘤瘤的过程的过程。化化学学致致癌癌物物(chemical(chemical carci-nogen)carci-nogen)指指指指凡凡凡凡能能能能引引引引起起起起动动动动物物物物和和和和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。第十一页，讲稿共四十二页哦第二节化学致癌过程第二节化学致癌过程第十二页，讲稿共四十二页哦案例202
15、0世纪世纪世纪世纪4040年代年代年代年代BerenblumBerenblum进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂进行了皮肤致癌试验，他在小白鼠与兔的皮肤上涂抹苯并（抹苯并（抹苯并（抹苯并（a a）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等）比、二甲基苯并比蒽或甲基胆蒽等PAHsPAHs。发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，再用巴发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，再用巴发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发
16、生。但如果在涂抹几次后，再用巴发现多次涂抹后方能引起皮肤肿瘤的发生。但如果在涂抹几次后，再用巴豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（豆油涂抹，则肿瘤的出现明显加快；且单纯用苯并（a a）比诱发肿瘤时所需浓）比诱发肿瘤时所需浓）比诱发肿瘤时所需浓）比诱发肿瘤时所需浓度比苯并（度比苯并（度比苯并（度比苯并（a a）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大）比再辅以巴豆油时的浓度大10001000倍。倍。倍。倍。随后随后随后随后6060年代科学家在上述试验的基础上作
17、了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致年代科学家在上述试验的基础上作了进一步研究，开展了一系列小鼠皮肤致癌实验，实验的总过程为癌实验，实验的总过程为癌实验，实验的总过程为癌实验，实验的总过程为15-7015-70周，（周，（周，（周，（1 1）与上述试验一样单给予小剂量的）与上述试验一样单给予小剂量的）与上述试验一样单给予小剂量的）与上述试验一样单给予小剂量的PAHsPAHs，结果没有肿瘤发生。（结果没有肿瘤发生。（结果没有肿瘤发生。（结果没有肿瘤发生。（2 2）先
18、给予小剂量的）先给予小剂量的）先给予小剂量的）先给予小剂量的PAHsPAHs后，每周两次再辅以巴豆油，结后，每周两次再辅以巴豆油，结后，每周两次再辅以巴豆油，结后，每周两次再辅以巴豆油，结果产生了肿瘤。（果产生了肿瘤。（果产生了肿瘤。（果产生了肿瘤。（3 3）先给予巴豆油后给予）先给予巴豆油后给予）先给予巴豆油后给予）先给予巴豆油后给予PAHsPAHs，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（，结果无巴豆油发生。（4 4）单）单）单）单给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。给予巴豆油，结果没有产生肿瘤。问题：以上试验结
19、果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？问题：以上试验结果对揭示化学致癌的发生过程有何启示？第十三页，讲稿共四十二页哦（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（一）引发阶段（initiaitioninitiaition）：基因突变）：基因突变）：基因突变）：基因突变（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（二）促长阶段（promotionpromotion）：良性肿瘤）：良性肿瘤）：良性肿瘤）：良性肿瘤（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（三）进展阶段（progressionprogr
20、ession）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤）：恶性肿瘤一、细胞癌变的多阶段学说 肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。人体细胞：人体细胞：增生、异型变、良性肿瘤、原位癌增生、异型变、良性肿瘤、原位癌增生、异型变、良性肿瘤、原位癌增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和
21、转移癌发展到浸润癌和转移癌发展到浸润癌和转移癌发展到浸润癌和转移癌；体外细胞：；体外细胞：；体外细胞：；体外细胞：永生化、分化逆永生化、分化逆永生化、分化逆永生化、分化逆转、转化转、转化转、转化转、转化。第十四页，讲稿共四十二页哦化化化化学学学学致致致致癌癌癌癌物物物物代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化形形形形成成成成D DN NA A加加加加合合合合物物物物固定固定固定固定启动细胞启动细胞启动细胞启动细胞癌前病变癌前病变癌前病变癌前病变恶性变恶性变恶性变恶性变解解解解毒毒毒毒作作作作用用用用排泄排泄排泄排泄DNADNA修复（不能修复者凋亡）修复（不能修复者凋亡）修复（不能修复者凋亡）修复（不能
22、修复者凋亡）潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期暴露暴露暴露暴露引发引发引发引发促长促长促长促长进展进展进展进展效应效应效应效应多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图第十五页，讲稿共四十二页哦 人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步
23、骤的过程。的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。第十六页，讲稿共四十二页哦一、引发阶段一、引发阶段引引引引发发发发阶阶阶阶段段段段指指指指细细细细胞胞胞胞在在在在各各各各种种种种致致致致癌癌癌癌因因因因素素素素作作作作用用用用下下下下，发发发发生生生生基基基基因因因因突突突突变变变变或或或或表表表表观观观观遗遗遗遗传传传传变变变变异异异异，导导导导致致致致异异异异常常常常增增增增生生生生的的的的单单单单克克克克隆隆隆隆癌癌癌癌细细细细胞
24、胞胞胞的的的的生生生生成成成成，从从从从而而而而引引引引发发发发致癌过程。致癌过程。致癌过程。致癌过程。引引引引发发发发剂剂剂剂（initiatorinitiator）：指指指指具具具具有有有有引引引引发发发发作作作作用用用用的的的的化化化化学学学学物物物物。引引引引发发发发剂剂剂剂大大大大多多多多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。数是致突变物，没有可检测的阈剂量。数是致突变物，没有可检测的阈剂量。数是致突变物，没有可检测的阈剂量。引引引引发发发发细细细细胞胞胞胞（initiated initiated cellcell）：在在在在引引引引发发发发剂剂剂剂的的的的作作作作用用用用下下下下发发发
25、发生生生生了了了了不不不不可可可可逆逆逆逆的的的的遗遗遗遗传传传传性性性性改改改改变变变变，但但但但其其其其表表表表型型型型可可可可能能能能正正正正常常常常，不不不不具具具具有有有有自自自自主主主主生生生生长长长长性性性性，因此不是肿瘤细胞。因此不是肿瘤细胞。因此不是肿瘤细胞。因此不是肿瘤细胞。引发剂作用的靶引发剂作用的靶引发剂作用的靶引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。第十七页，讲稿共四十二页哦二、促长阶段二、促长阶段促促促促长长长长阶阶阶阶段段段段指指指指引引引引发发发发细细细细胞胞胞
26、胞增增增增殖殖殖殖成成成成为为为为癌癌癌癌前前前前病病病病变变变变或或或或良良良良性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的过程。过程。过程。过程。促促促促长长长长剂剂剂剂（promoterpromoter，促促促促癌癌癌癌剂剂剂剂）：指指指指具具具具有有有有促促促促长长长长作作作作用用用用的的的的化化化化学学学学物物物物。促促促促长长长长剂剂剂剂本本本本身身身身不不不不能能能能诱诱诱诱发发发发肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤，只只只只有有有有作作作作用用用用于于于于引引引引发发发发细细细细胞胞胞胞才才才才表表表表现现现现其其其其致致致致癌癌癌癌活活活活性性性性；通通通通常常常常是是是是非非非非致致致致突突突突变变变变
27、物物物物，不不不不与与与与DNADNADNADNA发发发发生生生生反反反反应应应应；促长剂通常具有阈剂量。促长剂通常具有阈剂量。促长剂通常具有阈剂量。促长剂通常具有阈剂量。第十八页，讲稿共四十二页哦二、促长阶段二、促长阶段恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的发发发发生生生生是是是是一一一一个个个个逐逐逐逐渐渐渐渐演演演演变变变变的的的的过过过过程程程程，人人人人体体体体上上上上某某某某些些些些器器器器官官官官的的的的一一一一些些些些良良良良性性性性病病病病容容容容易易易易出出出出现现现现细细细细胞胞胞胞异异异异常常常常增增增增生生生生，具具具具有有有有恶恶恶恶性性性性变变变变化化化化倾倾倾
28、倾向向向向，这这这这些些些些异异异异常常常常增增增增生生生生具具具具有癌变倾向的病变称为有癌变倾向的病变称为有癌变倾向的病变称为有癌变倾向的病变称为癌前病变。癌前病变。癌前病变。癌前病变。属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病乳腺病乳腺病乳腺病乳腺病直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤慢性胃溃疡慢性胃溃疡慢性胃溃疡慢性胃溃疡肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化第十九页，讲稿共四十二页哦二、促长阶
29、段二、促长阶段良良良良性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤是是是是指指指指机机机机体体体体内内内内某某某某些些些些组组组组织织织织的的的的细细细细胞胞胞胞发发发发生生生生异异异异常常常常增增增增殖殖殖殖，呈呈呈呈膨膨膨膨胀胀胀胀性性性性生生生生长长长长，似似似似吹吹吹吹气气气气球球球球样样样样逐逐逐逐渐渐渐渐膨膨膨膨大大大大，生生生生长长长长比比比比较较较较缓缓缓缓慢慢慢慢。由由由由于于于于瘤瘤瘤瘤体体体体不不不不断断断断增增增增大大大大，可可可可挤挤挤挤压压压压周周周周围围围围组组组组织织织织，但但但但并并并并不不不不侵侵侵侵入入入入邻邻邻邻近近近近的的的的正正正正常常常常组组组组织织织织内内内内，瘤瘤
30、瘤瘤体体体体多多多多呈呈呈呈球球球球形形形形、结结结结节节节节状状状状。周周周周围围围围常常常常形形形形成成成成包包包包膜膜膜膜，因因因因此此此此与与与与正正正正常常常常组组组组织织织织分分分分界界界界明明明明显显显显，用用用用手手手手触触触触摸摸摸摸，推推推推之之之之可可可可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。第二十页，讲稿共四十二页哦促癌剂佛波酯促癌剂佛波酯n n机制：机制：通过激活蛋白激酶通过激活蛋白激酶C刺激细胞增生刺激细胞
31、增生而起作用。而起作用。n n例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验一些致癌剂虽能致突变，但不能诱一些致癌剂虽能致突变，但不能诱导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。第二十一页，讲稿共四十二页哦二、促长阶段二、促长阶段促长阶段的特点：促长阶段的特点：1.促促长长阶阶段段历历时时较较长长，早早期期有有可可逆逆性性，晚晚期期为为不不可可逆逆的的，因因此此在在促促长长阶阶段段（特特别别是是在在早早期期）持持续给以促长剂是必需的。续给以促长剂是必需的。2.促促长长阶阶段段的的另另一一个个特特
32、点点是是对对生生理理因因素素调调节节的的敏敏感感性性，衰衰老老、饮饮食食和和激激素素可可影影响响促促长长作作用用，许许多影响因素本身就是促长剂。多影响因素本身就是促长剂。第二十二页，讲稿共四十二页哦二、促长阶段二、促长阶段促长剂的可能作用机制：促长剂的可能作用机制：干扰细胞信号转导途径干扰细胞信号转导途径改变细胞周期控制改变细胞周期控制促进引发细胞的增殖促进引发细胞的增殖抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞间通讯抑制细胞间通讯免疫抑制等免疫抑制等第二十三页，讲稿共四十二页哦三、进展阶段三、进展阶段进进进进展展展展阶阶阶阶段段段段指指指指从从从从癌癌癌癌前前前前病病病病变变变变或或或或良良良良性性性
33、性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤转转转转变变变变成成成成恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的过过过过程。程。程。程。在在在在进进进进展展展展阶阶阶阶段段段段肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤获获获获得得得得恶恶恶恶性性性性化化化化的的的的特特特特征征征征，如如如如生生生生长长长长加加加加快快快快、侵侵侵侵袭、转移、抗药性等。袭、转移、抗药性等。袭、转移、抗药性等。袭、转移、抗药性等。进进展展剂剂（progressor progressor）：指指指指使使使使细细细细胞胞胞胞由由由由促促促促长长长长阶阶阶阶段段段段进进进进入入入入进进进进展展展展阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变的特性。阶段的化学物。进展剂具有引起染色
34、体畸变的特性。阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变的特性。阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变的特性。完完完完全全全全致致致致癌癌癌癌物物物物（complete complete carcinogencarcinogen）：指指指指同同同同时时时时具具具具有有有有引引引引发发发发、促长及进展作用的化学物。促长及进展作用的化学物。促长及进展作用的化学物。促长及进展作用的化学物。第二十四页，讲稿共四十二页哦三、进展阶段三、进展阶段进展阶段关键的分子特性：进展阶段关键的分子特性：进展阶段关键的分子特性：进展阶段关键的分子特性：染色体的不稳定性染色体的不稳定性染色体的不稳定性染色体的不稳定性 主要
35、表现：染色体发生断裂主要表现：染色体发生断裂主要表现：染色体发生断裂主要表现：染色体发生断裂 染色体断片易位染色体断片易位染色体断片易位染色体断片易位 非整倍体等非整倍体等第二十五页，讲稿共四十二页哦前致癌物前致癌物前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物终致癌物终致癌物分化的肿瘤分化的肿瘤分化的肿瘤分化的肿瘤引发的细胞引发的细胞引发的细胞引发的细胞细胞含错细胞含错细胞含错细胞含错配碱基配碱基配碱基配碱基细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡不分化的癌不分化的癌不分化的癌不分化的癌致癌物致癌物致癌物致癌物-DNA-DNA加加加加合物合物合物合物正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞活化活化活化活化转移转移转移转移
36、DNADNA结合结合结合结合DNADNA修复修复修复修复DNADNA修复修复修复修复失败失败失败失败促长促长促长促长进展进展进展进展癌变多阶段学说癌变多阶段学说第二十六页，讲稿共四十二页哦动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，动物实验性致癌模型，致癌过程划分明确，但在人的实际情况中，由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可由于可
37、同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，往往一种因素可以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的以起很多作用（吸烟具有引发和促癌作用），因此可能会有反复的DNADNA损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定损伤、促长、细胞克隆性扩增等循环性进行，致癌的分期有时不一定按照描述的程序发生。按照描述的程序发生。按照描述的程序发生。按照
38、描述的程序发生。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。我们了解多阶段致癌机制目的是为了如何控制癌症。引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发引发剂到处存在。人们不可避免接触，因此很难完全避免接触引发剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；如使用促长剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；如使用促长剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化
39、学预防；如使用促长剂，所以最可能控制癌症发生的环节是对促长期化学预防；如使用促长剂的抑制剂（维生素剂的抑制剂（维生素剂的抑制剂（维生素剂的抑制剂（维生素A A类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧类）、抑制促长剂转变成进展期的抑制剂（抗氧化剂）。化剂）。化剂）。化剂）。小结小结第二十七页，讲稿共四十二页哦分析肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，肿瘤的形成与致癌物的性质、接触剂量和时间有关，且致癌作用的充分表
40、达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染且致癌作用的充分表达要经过一个较长的过程。和传染病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也病的潜伏期或退行性疾病的前驱期相似，肿瘤的发生也有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的有一个潜伏期，在这潜伏阶段内，细胞要经过多阶段的癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌
41、物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能癌前变化，茶能发展成肿瘤。先给予小剂量致癌物，能使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予使细胞受到引发成为具有肿瘤潜能的细胞，以后再给予促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌促癌剂，则可促进其发展为成肿瘤。但促癌剂没有致癌作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引作用，而且只能促进
42、已经被引发的细胞发展成肿瘤，引作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引作用，而且只能促进已经被引发的细胞发展成肿瘤，引发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给发和促长的次序不能颠倒，因此在实验中观察到单独给予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。予促癌剂或在引发前给予促癌剂，都无肿瘤发生。第二十八页，讲稿共四十二页哦第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制第二十九页，讲稿共四十二页哦机制机制 外
43、源化学物致癌物诱导的肿瘤发生外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生可能是两种机制共同作用的结果。可能是两种机制共同作用的结果。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：DNA碱基序列的改变，造成碱基序列的改变，造成DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。非突变致癌学说：非突变致癌学说：对对DNA外靶分子作用的非遗传毒性机外靶分子作用的非遗传毒性机制。制。第三十页，讲稿共四十二页哦一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说理论依据：理论依据：致癌物活化代谢后生成的致癌物活化代谢后生成的致癌物活
44、化代谢后生成的致癌物活化代谢后生成的DNADNA加合物诱导基因突变。加合物诱导基因突变。加合物诱导基因突变。加合物诱导基因突变。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。DNADNA修复缺陷可以导致肿瘤发生。修复缺陷可以导致肿瘤发生。修复缺陷可以导致肿瘤发生。修复缺陷可以导致肿瘤发生。在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性肿瘤细胞来源于单细胞克隆。肿
45、瘤细胞来源于单细胞克隆。肿瘤细胞来源于单细胞克隆。肿瘤细胞来源于单细胞克隆。癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在。在。在。在。第三十一页，讲稿共四十二页哦 （一）（一）DNA加合物（加合物（DNA adduct)n n致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的特尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的特点，即一般都是亲电子剂。点，即一般都
46、是亲电子剂。n n亲电剂亲电剂亲电剂亲电剂+DNA亲核物亲核物 加合物加合物 DNADNA损伤损伤损伤损伤 部分部分部分部分细胞恶性转化细胞恶性转化细胞恶性转化细胞恶性转化 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤n nDNADNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评接
47、原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、环境化学物暴露风险评价有应用价值。价有应用价值。价有应用价值。价有应用价值。32第三十二页，讲稿共四十二页哦（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因1.1.原癌基因原癌基因（pro-oncogene）：）：n n指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。n n正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物正常情况下呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物正常情况下呈静止
48、状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等）。原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因 功功功功 能能能能 相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤erb-B erb-B 受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶，EGFEGF受体受体受体受体 星形细胞瘤、星形细胞瘤、星形细胞瘤、星形细胞瘤、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、卵巢癌、ras G-ras G-蛋白蛋白蛋白蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等肺癌、结肠癌、膀胱癌等
49、肺癌、结肠癌、膀胱癌等肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src src 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤罗氏肉瘤罗氏肉瘤罗氏肉瘤 Abl-1 Abl-1 非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病慢性髓性白血病 33第三十三页，讲稿共四十二页哦2.2.癌基因癌基因（oncogene）：）：n n是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发是指细胞内或病毒内存在的，能诱导正常细胞发生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物
50、特性生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性生转化，使正常细胞获得一个或多个新生物特性的基因的基因的基因的基因。n n癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。34第三十四页，讲稿共四十二页哦n n己知的己知的细胞癌基因分胞癌基因分为下列四下列四类:1 蛋白激酶类蛋白激酶类2 信息传递