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1、外源化学物致癌作用外源化学物致癌作用(2)第一页，讲稿共一百二十二页哦目的要求目的要求掌握：化学致癌作用、化学致癌物、掌握：化学致癌作用、化学致癌物、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、完全致癌物的概念，致癌物的分类完全致癌物的概念，致癌物的分类（IARC）；）；熟悉：细胞癌变过程的熟悉：细胞癌变过程的3个阶段、致癌物个阶段、致癌物评价的主要方法；评价的主要方法；了解：致癌机制、化学致癌的阻断。了解：致癌机制、化学致癌的阻断。2第二页，讲稿共一百二十二页哦内容内容一、化学致癌作用与致癌物一、化学致癌作用与致癌物二、化学致癌机制二、化学致癌机制三、化学致癌物的分类
2、三、化学致癌物的分类四、化学致癌物的评价四、化学致癌物的评价五、化学致癌过程的阻断五、化学致癌过程的阻断3第三页，讲稿共一百二十二页哦第一节第一节 化学致癌作用与致癌物化学致癌作用与致癌物一、概一、概 述述癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病。恶性肿瘤恶性肿瘤发病和死亡率不断增高发病和死亡率不断增高，且，且发病发病年龄年轻化年龄年轻化。在很多国家中，癌症死亡率占死因顺位的在很多国家中，癌症死亡率占死因顺位的第二位，甚至第二位，甚至第一位第一位。4第四页，讲稿共一百二十二页哦5据据IACRIACR的癌症发病资料的癌症发病资料全球每年新发癌症患者总数约为全球每年新
3、发癌症患者总数约为840840万，其万，其中发达国家约占中发达国家约占4646，发展中国家占，发展中国家占5454。每年全世界约有每年全世界约有700700万人死于癌症。万人死于癌症。第五页，讲稿共一百二十二页哦6第六页，讲稿共一百二十二页哦2006年中国城乡居民主要死亡原因统计结年中国城乡居民主要死亡原因统计结果显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居民首果显示，恶性肿瘤已成为中国城乡居民首要死因（要死因（2007年年5月月8日卫生部）。日卫生部）。与与2005年相比，城市和农村居民恶性肿瘤年相比，城市和农村居民恶性肿瘤的死亡率分别上升了的死亡率分别上升了18.6和和23.1，呈显，呈显著增高状态。著
4、增高状态。7第七页，讲稿共一百二十二页哦8全世界新发癌症患者中，仅中国就占有全世界新发癌症患者中，仅中国就占有1/51/5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动人口的首要死亡原因，在人口的首要死亡原因，在35-5935-59岁年龄人口岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤。中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤。只有只有6060岁以后脑血管或心血管疾病才上升岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。为第一位死亡原因。第八页，讲稿共一百二十二页哦降低癌症的发生率和死亡率降低癌症的发生率和死亡率 是整个医学面临的重大挑战。是整个医学面临的重大挑战。9第九
5、页，讲稿共一百二十二页哦10化学物致癌的历史可追溯到数千年前化学物致癌的历史可追溯到数千年前Edwin Smith的文献中关于乳腺癌的记载。的文献中关于乳腺癌的记载。1700年，年，Ramazzini描述了第一例职业肿描述了第一例职业肿瘤。他注意到修女中乳腺癌高发，并将其瘤。他注意到修女中乳腺癌高发，并将其归因于独身生活。归因于独身生活。二、化学物致癌研究简史二、化学物致癌研究简史第十页，讲稿共一百二十二页哦1775年年Pott指出煤烟、煤焦油可引起烟囱清洁指出煤烟、煤焦油可引起烟囱清洁工发生工发生阴囊癌阴囊癌。1915年日本年日本Yamagava和和Ichikawa用煤焦油涂抹用煤焦油涂抹兔
6、耳成功地诱发了实验性皮肤癌。兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。1922年英国年英国Kennway从煤焦油中分离出多种从煤焦油中分离出多种多环芳烃类多环芳烃类物质，其中有几种可诱发动物皮物质，其中有几种可诱发动物皮肤癌，证实了化学物质的致癌性。肤癌，证实了化学物质的致癌性。11第十一页，讲稿共一百二十二页哦1930年生产出第一个致癌性多环芳烃年生产出第一个致癌性多环芳烃二苯二苯并蒽，并证实其可诱发小鼠皮肤癌。并蒽，并证实其可诱发小鼠皮肤癌。1932年强致癌物年强致癌物苯并苯并(a)芘芘的分离和合成获得的分离和合成获得成功。成功。12第十二页，讲稿共一百二十二页哦1895年，德国外科医生年，德国外科医
7、生Rehn又发现苯胺染料又发现苯胺染料生产厂工人生产厂工人膀胱癌膀胱癌发病率高。发病率高。1937年，美国人年，美国人Huepper用狗做实验证明苯用狗做实验证明苯胺工人接触的联苯胺和胺工人接触的联苯胺和2-荼胺可致膀胱癌。荼胺可致膀胱癌。1945年英国年英国Case对染料工业膀肮癌流行病学对染料工业膀肮癌流行病学调查，证实调查，证实2-荼胺荼胺及及联苯胺联苯胺的致癌性。的致癌性。13第十三页，讲稿共一百二十二页哦研究发现，通常在染料化工发展研究发现，通常在染料化工发展15-20年后年后，职业性职业性膀胱癌膀胱癌相继发生。相继发生。德国德国1860年始制造染料，年始制造染料，1895年首先报年
8、首先报道品红染料生产工中道品红染料生产工中3例膀胱癌；例膀胱癌；美国染料生产始于美国染料生产始于1917年，年，1934年出现年出现职业性膀胱癌；职业性膀胱癌；日本的染料化工日本的染料化工1925投产，报道首例职投产，报道首例职业性膀胱癌的时间是业性膀胱癌的时间是1940年；年；我国的染料生产大约在我国的染料生产大约在1940年开始，年开始，1959年天津报道第年天津报道第1例职业性膀胱癌。例职业性膀胱癌。14第十四页，讲稿共一百二十二页哦肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、动肿瘤发生是宿主与环境之间发生复杂、动态的相互作用过程态的相互作用过程宿主因素宿主因素：遗传构成和健康状况。：遗传构成和健
9、康状况。环境因素环境因素：一般估计，：一般估计，80-90的人类肿瘤与的人类肿瘤与环境有关。包括物理因素，生物因素，化学因环境有关。包括物理因素，生物因素，化学因素。素。其中主要是其中主要是化学因素化学因素。占。占70-90以上。以上。15第十五页，讲稿共一百二十二页哦归因于环境因素的癌症死亡构成比归因于环境因素的癌症死亡构成比第十六页，讲稿共一百二十二页哦要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定化学鉴定化学致癌因素致癌因素和有害的生活方式，和有害的生活方式，并阐明其并阐明其作用机制作用机制，然后采取措施加以，然后采取措施加以防治。防治。17第十七页，讲稿共一百
10、二十二页哦三、有关概念三、有关概念肿瘤肿瘤：指有分裂潜能的细胞受致癌因素：指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生克隆性增生和恶性转化所的作用后发生克隆性增生和恶性转化所形成的新生物，在人体任何部位、任何形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生。组织都可以发生。良性肿瘤良性肿瘤癌癌：上皮细胞的恶性病变：上皮细胞的恶性病变肉瘤肉瘤：间质细胞的恶性病变：间质细胞的恶性病变 毒理学中毒理学中“癌癌”的概念是广义的。的概念是广义的。18第十八页，讲稿共一百二十二页哦化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)化学致癌物引起或诱导化学致癌物引起或诱导正常细胞发生恶性
11、转化并发展成为肿正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。瘤的过程。化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)应用于未经其他物质作用过的动物后，应用于未经其他物质作用过的动物后，能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生能引起一种或多种组织恶性肿瘤发生率升高，并且与未处理动物相比，统率升高，并且与未处理动物相比，统计学差异有显著性的化学物。计学差异有显著性的化学物。19第十九页，讲稿共一百二十二页哦20第二节第二节 化学致癌机制化学致癌机制一、与致癌作用有关的代谢一、与致癌作用有关的代谢代谢活化：代谢活化：有些致癌物通过不同的途径进有些致癌物通过不同的途径进入人体后，需经过入人体后，
12、需经过、相代谢，所产生相代谢，所产生的代谢产物才有致癌活性。这个过程成为代的代谢产物才有致癌活性。这个过程成为代谢活化。谢活化。代谢灭活：代谢灭活：各种有活性的致癌物经历不同的各种有活性的致癌物经历不同的代谢过程成为致癌性减弱，极性增高的产代谢过程成为致癌性减弱，极性增高的产物排出体外。这个过程成为代谢灭活。物排出体外。这个过程成为代谢灭活。第二十页，讲稿共一百二十二页哦前致癌物前致癌物(precarcinogens)：本身不直接：本身不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。成的代谢产物才具致癌作用。近致癌物近致癌物(proximat
13、e carcinogens)：前致：前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物。中间代谢产物。终致癌物终致癌物(ultimate carcinogens)：不需代：不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产谢活化所形成的具有致癌作用的代谢产物的统称。物的统称。第二十一页，讲稿共一百二十二页哦体内体内致致癌癌物物靶部位靶部位活性致癌物活性致癌物致癌性下降、极致癌性下降、极性高的产物性高的产物体外体外靶靶分分子子 灭活灭活 活化活化代代谢谢灭灭活活代谢活化代谢活化致癌有有效效剂剂量量直接致癌
14、物直接致癌物第二十二页，讲稿共一百二十二页哦23苯并苯并(a)(a)芘在体内的代谢活化芘在体内的代谢活化AHH:芳烃氢化酶芳烃氢化酶 EH:环氧化物水化酶环氧化物水化酶AHH环氧化物环氧化物B(a)P极性增加，极性增加，易排出体外易排出体外代谢灭活代谢灭活GSH-S复合物复合物GSTEH7,8-二醇二醇-9,10环氧化物等环氧化物等7,8-二氢二醇等二氢二醇等P450与与DNA结合活性最高，结合活性最高，是是 B(a)P主要终致癌物主要终致癌物代谢活化代谢活化第二十三页，讲稿共一百二十二页哦24二、化学致癌过程二、化学致癌过程 化学致癌作用机制目前还有许多尚未彻化学致癌作用机制目前还有许多尚未
15、彻底阐明。一般认为，化学致癌作用是一底阐明。一般认为，化学致癌作用是一个个多因素多因素、多基因多基因参与的参与的多阶段多阶段过程。过程。第二十四页，讲稿共一百二十二页哦25肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变肿瘤的发生是一个长期的、多阶段改变累积的过程，具有多基因控制和多因素累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。目前较公认的阶段学说调节的复杂性。目前较公认的阶段学说认为认为至少包括至少包括3个阶段个阶段引发阶段引发阶段(initiation)促长阶段促长阶段(promotion)进展阶段进展阶段(progression)该学说已在该学说已在动物实验模型动物实验模型中得到证实。中得到证实
16、。第二十五页，讲稿共一百二十二页哦261、引发阶段（启动阶段）、引发阶段（启动阶段）致癌物直接作用于致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为具有发展为肿瘤潜能的突变细胞，传性改变，成为具有发展为肿瘤潜能的突变细胞，称称“引发细胞引发细胞”或或“启动细胞启动细胞”(initiated cell)。致癌物致癌物不可逆不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。起始步骤。引发剂引发剂(initiator)或启动剂或启动剂：具有引发作用的化
17、：具有引发作用的化学物质。学物质。第二十六页，讲稿共一百二十二页哦27引发剂可引发剂可直接改变细胞遗传物质直接改变细胞遗传物质DNA的的成分或结构。成分或结构。一般一次接触即可完成，一般一次接触即可完成，历时短历时短。剂量剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应。测定的最大反应。不可逆不可逆。但并非所有引发细胞都构成肿。但并非所有引发细胞都构成肿瘤，其中大多数将凋亡。瘤，其中大多数将凋亡。需要通过一次或多次细胞分裂加以固定。需要通过一次或多次细胞分裂加以固定。引发阶段的主要特征引发阶段的主要特征第二十七页，讲稿共一百二十二页哦28引发细胞在形态上与正常细
18、胞很难区别。引发细胞在形态上与正常细胞很难区别。引发细胞不引发细胞不具有生长自主性，因此不是具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞肿瘤细胞。只有引发无促长时不导致肿瘤只有引发无促长时不导致肿瘤。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。抑制基因。对外源化学物及其他化学因子敏感。对外源化学物及其他化学因子敏感。第二十八页，讲稿共一百二十二页哦292、促长阶段、促长阶段为化学致癌作用第二阶段。引发细胞增为化学致癌作用第二阶段。引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发细胞殖成为癌前病变或良性肿瘤（引发细胞群）的过程。群）的过程。促进作用选择性地使启动细胞增殖加快促进作用
19、选择性地使启动细胞增殖加快或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增，导致或细胞凋亡减缓，实现克隆扩增，导致局部增殖并引起良性局灶性病理损害如局部增殖并引起良性局灶性病理损害如乳头瘤、结节或息肉。乳头瘤、结节或息肉。促长剂（促长剂（promotor）或促癌物：）或促癌物：具有促具有促长作用的化学物质，称为促长剂。长作用的化学物质，称为促长剂。第二十九页，讲稿共一百二十二页哦30促长阶段主要特征促长阶段主要特征促长必须在引促长必须在引发之后发之后。只有促癌物的慢性作用而没有引发作用也只有促癌物的慢性作用而没有引发作用也不会引起肿瘤。不会引起肿瘤。剂量剂量-反应曲线显示有可测定的阈值，有反应曲线显示有可测定的阈
20、值，有可测定的最大效应。可测定的最大效应。促长阶段促长阶段历时较长历时较长，是长期、慢性的作用，是长期、慢性的作用，必须持续和反复暴露（特别在早期），才必须持续和反复暴露（特别在早期），才能引起肿瘤。能引起肿瘤。促进剂有一定的物种特异性，有些具有器促进剂有一定的物种特异性，有些具有器官特异性。官特异性。第三十页，讲稿共一百二十二页哦31促癌物通常是非致突变物。早期有促癌物通常是非致突变物。早期有可逆可逆性性，很多病损会消退，仅少数细胞发生，很多病损会消退，仅少数细胞发生进一步突变引成恶性肿瘤。进一步突变引成恶性肿瘤。对生理调节因素的敏感，如衰老、饮食对生理调节因素的敏感，如衰老、饮食和激素。和
21、激素。促长阶段是肿瘤形成过程较促长阶段是肿瘤形成过程较易受干扰易受干扰的的阶段，是最容易取得阶段，是最容易取得预防预防效果的阶段。效果的阶段。第三十一页，讲稿共一百二十二页哦323、进展阶段、进展阶段化学致癌作用的第三阶段，指从癌前病变化学致癌作用的第三阶段，指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤，并进一步演或良性肿瘤转变成恶性肿瘤，并进一步演变成更具侵袭特征的肿瘤的过程。变成更具侵袭特征的肿瘤的过程。在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征，在形在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出如态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出如生长加快、侵袭、转移、抗药性及生化、生长加快、侵袭、
22、转移、抗药性及生化、免疫性能改变等。免疫性能改变等。进展剂进展剂（progressor）或）或催展物催展物：作用于促：作用于促长阶段的细胞转变成进展期的化学物长阶段的细胞转变成进展期的化学物。第三十二页，讲稿共一百二十二页哦肿瘤的发生、发展非常复杂。引发、促肿瘤的发生、发展非常复杂。引发、促长和进展长和进展三个阶段常难以清楚地界定三个阶段常难以清楚地界定。动物实验致癌模型中，某些致癌物的致动物实验致癌模型中，某些致癌物的致癌过程的阶段划分较明确。癌过程的阶段划分较明确。人由于可同时或反复接触引发剂、促长人由于可同时或反复接触引发剂、促长剂或致癌剂，而且一种因素可以起多种剂或致癌剂，而且一种因素
23、可以起多种作用，致癌分期不很清楚。作用，致癌分期不很清楚。第三十三页，讲稿共一百二十二页哦完全致癌物完全致癌物（complete carcinogen）兼有）兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物。引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物。促长期是最可能控制癌症发生促长期是最可能控制癌症发生的环节，可的环节，可在此期进行采用化学预防，如使用促长在此期进行采用化学预防，如使用促长剂抑制剂（如维生素剂抑制剂（如维生素A类）、抑制促长期类）、抑制促长期转变成进展期的抑制剂（如抗氧化剂）转变成进展期的抑制剂（如抗氧化剂）等。等。34第三十四页，讲稿共一百二十二页哦35亚致癌剂量涂抹亚致癌剂量涂抹小鼠
24、皮肤，小鼠皮肤，2020周周巴豆油涂抹巴豆油涂抹同一部位同一部位2020周周苯并苯并(a)芘芘不发生肿瘤不发生肿瘤皮肤癌皮肤癌启动剂启动剂促癌剂促癌剂不可逆不可逆可逆可逆第三十五页，讲稿共一百二十二页哦36正常上皮正常上皮上皮过度增殖上皮过度增殖早期腺瘤早期腺瘤中期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤晚期腺瘤癌症癌症转移转移结肠癌的多阶段模型结肠癌的多阶段模型引发阶段引发阶段:促长阶段促长阶段:进展阶段进展阶段:正常细胞转变为正常细胞转变为突变突变(引发引发)细胞细胞肿瘤细胞分裂增肿瘤细胞分裂增殖，形成癌前恶殖，形成癌前恶变或良性肿瘤变或良性肿瘤(引引发细胞群发细胞群)癌前恶变或良性癌前恶变或良性肿瘤转变成恶
25、性肿瘤转变成恶性肿瘤肿瘤第三十六页，讲稿共一百二十二页哦37三、化学致癌机制学说三、化学致癌机制学说肿瘤的发生是一复杂的生物学过程。肿瘤的发生是一复杂的生物学过程。是细胞遗传物质异常的结果，也涉及机是细胞遗传物质异常的结果，也涉及机体的内环境的各种因素，包括机体的免体的内环境的各种因素，包括机体的免疫能力、各种生长因子和生物活性物质。疫能力、各种生长因子和生物活性物质。至今化学致癌机制还未完全阐明。至今化学致癌机制还未完全阐明。第三十七页，讲稿共一百二十二页哦38目前主流的化学致癌机制学说为目前主流的化学致癌机制学说为体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：即造成：即造成DNA损伤损伤而引发肿瘤
26、的遗传毒性机制，专指而引发肿瘤的遗传毒性机制，专指DNA碱基序列的改变，可通过细胞分裂传递碱基序列的改变，可通过细胞分裂传递给子代。给子代。非突变致癌学说非突变致癌学说：即对：即对DNA以外靶分子以外靶分子作用的非遗传毒性机制。作用的非遗传毒性机制。目前认为化学致癌物诱导肿瘤发生可能目前认为化学致癌物诱导肿瘤发生可能是两种机制共同作用，即相互作用，共是两种机制共同作用，即相互作用，共同控制细胞癌变的过程。同控制细胞癌变的过程。第三十八页，讲稿共一百二十二页哦39一、化学致癌作用的遗传毒性机制一、化学致癌作用的遗传毒性机制大多数环境因素的致癌作用都是通过影大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传
27、基因起作用的响遗传基因起作用的，肿瘤是细胞中多，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果。种基因突变累积的结果。第三十九页，讲稿共一百二十二页哦40大多数致癌物同时也是致突变物。大多数致癌物同时也是致突变物。对某些致癌物的易感性取决于细胞代谢活化酶对某些致癌物的易感性取决于细胞代谢活化酶转化致癌物成为致突变物的活力。转化致癌物成为致突变物的活力。DNADNA修复能力的缺失增加癌发生的可能性。修复能力的缺失增加癌发生的可能性。在多种癌观察到染色体和基因组的不稳定性。在多种癌观察到染色体和基因组的不稳定性。第四十页，讲稿共一百二十二页哦41某些癌具有可遗传性。某些癌具有可遗传性。某些癌有突变的癌基因。某
28、些癌有突变的癌基因。某些癌有肿瘤抑制基因的丢失或突变。某些癌有肿瘤抑制基因的丢失或突变。许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物。是否能转变为亲电子的代谢产物。DNADNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关。正相关。第四十一页，讲稿共一百二十二页哦（一）（一）DNA加合物加合物（二）（二）DNA修复与致癌过程修复与致癌过程（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因 1、癌基因和原癌基因、癌基因和原癌基因 2、抑癌基因、抑癌基因42第四十二页，讲稿共一百二十二页哦43
29、生物转化生物转化酶系统酶系统 致癌物致癌物 代谢活化代谢活化 DNA加合物加合物 DNA分子分子 部分恶性转化部分恶性转化 肿瘤肿瘤(一一)DNA加合物加合物修复失败修复失败终致癌物终致癌物(亲电基团亲电基团)DNA突变突变第四十三页，讲稿共一百二十二页哦44DNA加合物提供了致癌物暴露和加合物提供了致癌物暴露和DNA原原始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢始损伤的证据，反映致癌物吸收、代谢和修复等互相作用的综合效应，代表致和修复等互相作用的综合效应，代表致癌物的生物有效剂量。癌物的生物有效剂量。DNA加合物的数量加合物的数量与与致癌性致癌性有密切关系。有密切关系。DNA加合物可作为人类肿瘤的接
30、触（效加合物可作为人类肿瘤的接触（效应）应）生物学标志生物学标志。第四十四页，讲稿共一百二十二页哦45(二二)DNA 修复与化学致癌修复与化学致癌 化学致癌物对于人体内化学致癌物对于人体内DNA损伤的方式损伤的方式是多种多样的，机体对是多种多样的，机体对DNA损伤相应有损伤相应有了多种形式的修复机制。了多种形式的修复机制。DNA修复有两种后果：修复有两种后果：一是正确修复，一是正确修复，使机体内受损的使机体内受损的DNA完完全回复原有的结构和功能。全回复原有的结构和功能。一是错误修复，一是错误修复，指经修复的指经修复的DNA部分仍部分仍可能在结构和功能上有缺陷。通常，经可能在结构和功能上有缺陷
31、。通常，经错误修复的细胞，尽管能够生存并保持错误修复的细胞，尽管能够生存并保持了部分功能，但其代价是了部分功能，但其代价是出现突变出现突变。第四十五页，讲稿共一百二十二页哦46突变的出现呈现为突变的出现呈现为损伤损伤-修复修复-突变突变模式，模式，即即DNA损伤能够正确修复，突变就不会发损伤能够正确修复，突变就不会发生；如果修复错误或未经修复，进行生；如果修复错误或未经修复，进行DNA复制后，可出现突变。复制后，可出现突变。损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤，肿瘤，所以，所以，DNA修复与修复与化学致癌作用在一定程度上相关。化学致癌作用在一定程度上相关。第四十六页，讲稿共一百二十二页哦47（三
32、）原癌基因、癌基因及抑癌基因（三）原癌基因、癌基因及抑癌基因癌基因与抑癌基因的发现对于阐明肿瘤癌基因与抑癌基因的发现对于阐明肿瘤的发生机制、肿瘤的基因治疗以及抗肿的发生机制、肿瘤的基因治疗以及抗肿瘤药物的发展提供了科学依据。瘤药物的发展提供了科学依据。第四十七页，讲稿共一百二十二页哦481.1.原癌基因、癌基因原癌基因、癌基因 原癌基因（原癌基因（prooncogene），即癌基因的原，即癌基因的原型，普遍存在于正常动物细胞的基因组内，型，普遍存在于正常动物细胞的基因组内，在进化过程中高度保守，具有正常的生物在进化过程中高度保守，具有正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信息传递的学功能，对细胞
33、增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。调控起重要作用。截至截至2004年，已经发现超过年，已经发现超过100种的原癌种的原癌基因。基因。第四十八页，讲稿共一百二十二页哦49癌基因癌基因(oncogene)(oncogene)原癌基因受到致癌因素（原癌基因受到致癌因素（膳食和营养因素、膳食和营养因素、化学致癌、某些病毒、放射线等）作用激化学致癌、某些病毒、放射线等）作用激活即活化为活即活化为癌基因癌基因，显示致癌活性。，显示致癌活性。癌基因是显性基因。癌基因是显性基因。在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在能力，是致癌物的主要靶分子。潜在能力，是致癌物的主要
34、靶分子。癌基因指导合成的蛋白质能够促成细胞恶癌基因指导合成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。性表型的形成。第四十九页，讲稿共一百二十二页哦50抑癌基因抑癌基因 (anti-oncogene)(anti-oncogene)又称又称肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或）或抗癌基因抗癌基因，是正常细胞生长、，是正常细胞生长、增殖和分化的负性调节因子，其编码的增殖和分化的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性。可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达。可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达。抑癌基因为隐性基因，只有处于纯合失抑癌基因
35、为隐性基因，只有处于纯合失活状态时，细胞才会因正常抑制的解除活状态时，细胞才会因正常抑制的解除而恶性转化。而恶性转化。第五十页，讲稿共一百二十二页哦51抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧失其功能。抑癌基因突变后丧失其功能。抑癌基因抑癌基因失活失活肿瘤细胞增殖失控。肿瘤细胞增殖失控。第五十一页，讲稿共一百二十二页哦52遗传毒性致癌物主要通过原癌基因突变遗传毒性致癌物主要通过原癌基因突变激活为癌基因和激活为癌基因和/或抑癌基因突变失活引或抑癌基因突变失活引起致癌作用。起致癌作用。正常细胞转化为肿瘤细胞涉及两类基因正常细胞转化为肿瘤细胞涉及两类基
36、因的遗传学改变，即的遗传学改变，即癌基因和抑癌基因的癌基因和抑癌基因的改变。改变。第五十二页，讲稿共一百二十二页哦53二、化学致癌的非遗传毒性机制二、化学致癌的非遗传毒性机制有的化学致癌物对细胞有的化学致癌物对细胞DNA并无致突变并无致突变作用，用常用作用，用常用致突变试验方法不能检出致突变试验方法不能检出其致突变性。其致突变性。当基因以外的物质或因素如蛋白质、当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变，而使与细胞、生物膜发生了改变，而使与细胞生长、分化有关的基因异常地关闭或启生长、分化有关的基因异常地关闭或启动表达，这样的细胞就可能转化为癌细动表达，这样的细胞就可能转化为癌细胞
37、。胞。第五十三页，讲稿共一百二十二页哦表观遗传学表观遗传学细胞异常增生细胞异常增生免疫抑制免疫抑制激素失调激素失调54第五十四页，讲稿共一百二十二页哦第三节第三节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类一、根据人类和动物致癌作用证据分类一、根据人类和动物致癌作用证据分类自自1971年起，年起，WHO下属下属IARC根据对人类根据对人类和对实验动物致癌性资料，以及实验系统和对实验动物致癌性资料，以及实验系统和人类其他有关的资料，将各种化学物质和人类其他有关的资料，将各种化学物质（并扩展到物理因子、生物因子）分类。（并扩展到物理因子、生物因子）分类。55第五十五页，讲稿共一百二十二页哦其分类只与致癌物的
38、其分类只与致癌物的证据权重证据权重有关。有关。将化学物对将化学物对人人类和类和动物动物致癌资料分为致癌资料分为4级级致癌证据充分致癌证据充分(sufficient)致癌证据有限致癌证据有限(limited)致癌证据不足致癌证据不足(inadequate)证据提示缺乏致癌性证据提示缺乏致癌性(lack of carcinogenicity)56第五十六页，讲稿共一百二十二页哦目前估计有目前估计有7000种化学物已经过动物致癌试种化学物已经过动物致癌试验，其中约验，其中约1700种为阳性反应。种为阳性反应。至至2012年年3月，月，IARC已评价已评价951种化学物、种化学物、混合物和接触环境，混
39、合物和接触环境，根据对人类和对实验动根据对人类和对实验动物致癌性资料，及其他有关资料进行综合评物致癌性资料，及其他有关资料进行综合评价价，将环境致癌因素分为将环境致癌因素分为四类四类。57第五十七页，讲稿共一百二十二页哦组组l(group 1)：对人类是致癌物：对人类是致癌物(carcinogenic to human)对人的致癌性有足够对人的致癌性有足够(sufficient)的证据。的证据。某种因子对人致癌性证据尚不足够某种因子对人致癌性证据尚不足够(1ess than sufficient)，但实验动物致癌证据足够，但实验动物致癌证据足够(sufficient)和暴露人体有该因子强有力的
40、致和暴露人体有该因子强有力的致癌机制证据癌机制证据(strong evidence)时，也可归为时，也可归为此类。此类。107种，如砷及其化合物、黄曲毒素、苯、雌激种，如砷及其化合物、黄曲毒素、苯、雌激素、氯乙烯、镉及其化合物、镍化合物、铍及素、氯乙烯、镉及其化合物、镍化合物、铍及其化合物、酒精饮料、槟榔与烟草同嚼、腌鱼其化合物、酒精饮料、槟榔与烟草同嚼、腌鱼(中国式中国式)等。等。58第五十八页，讲稿共一百二十二页哦组组2(group 2)根据流行病学、动物致癌及其他有关根据流行病学、动物致癌及其他有关资料分为资料分为2A和和2B两类。两类。59第五十九页，讲稿共一百二十二页哦组组2 A(g
41、roup 2A)：对人类很可能是致癌物：对人类很可能是致癌物(possible carcinogenic to human)对人的致癌性的流行病学证据有限对人的致癌性的流行病学证据有限(limited evidence)，在实验动物的致癌证据足够，在实验动物的致癌证据足够(sufficient)。某些情况下，将对人的致癌性证据不充分某些情况下，将对人的致癌性证据不充分(inadequate evidence)、在实验动物的致癌证据足、在实验动物的致癌证据足够够(sufficient)、有在人体同样发挥作用的致癌机、有在人体同样发挥作用的致癌机制的强有力证据制的强有力证据(strong evid
42、ence)的因子归于此的因子归于此类。类。63种，苯并种，苯并(a)芘、多氯联苯、氧化苯乙烯等。芘、多氯联苯、氧化苯乙烯等。60第六十页，讲稿共一百二十二页哦组组2B(group 2B)：对人类是可能致癌物：对人类是可能致癌物(probably carcinogenic to human)对人的致癌性有有限的证据对人的致癌性有有限的证据(1imited evidence)，动物，动物致癌性证据不足够致癌性证据不足够(less than sufficient)。或对人致癌性证据不充分或对人致癌性证据不充分(inadequate evidence)，实，实验动物致癌证据足够验动物致癌证据足够(su
43、fficient)。某些情况下，将对人的致癌性证据不充分某些情况下，将对人的致癌性证据不充分(inadequate evidence)而实验动物的致癌证据有限而实验动物的致癌证据有限(1immited evidence)，但具有其他相关资料的支持，但具有其他相关资料的支持证据证据(supporting evidence)的化学物、混合物和接触的化学物、混合物和接触环境归为此类。环境归为此类。271种，如四氯二苯并对二噁英种，如四氯二苯并对二噁英(TCDD)、苯乙烯、苯乙烯、乌拉坦。乌拉坦。61第六十一页，讲稿共一百二十二页哦组组3(group 3)：对人的致癌性尚不能确定：对人的致癌性尚不能确
44、定(unclassifiable as to carcinogenicity to human)对人的致癌性证据不充分对人的致癌性证据不充分(inadequate evidence)，动物致癌性资料也不充分或有限，动物致癌性资料也不充分或有限(inadequate or limited)的化学物、混合物和接触环境。的化学物、混合物和接触环境。对人的致癌性证据不充分对人的致癌性证据不充分(inadequate evidence)，动物致癌性资料足够，动物致癌性资料足够(sufficient)，但有强有力，但有强有力证据证据(strong evidence)表明动物致癌机制在人体不表明动物致癌机制
45、在人体不适用的化合物、混合物和接触环境也归此类。适用的化合物、混合物和接触环境也归此类。509种，如丙烯醛、丙烯酸、偶氮苯、氯消毒种，如丙烯醛、丙烯酸、偶氮苯、氯消毒饮用水等。饮用水等。62第六十二页，讲稿共一百二十二页哦组组4(group 4)：可能对人类不致癌：可能对人类不致癌(probably not carcinogenic to human)证据提示在人类和动物不具致癌性证据提示在人类和动物不具致癌性(lack of carcinogenicity)的化学物、混合物和接触环境。的化学物、混合物和接触环境。有时，将对人的致癌性证据不充分有时，将对人的致癌性证据不充分(inadequat
46、e evidence)，动物不具致癌性，动物不具致癌性(lack of carcinogenicity)，并被大量其他相关资料，并被大量其他相关资料一致和强有力支持的因子或混合物归为此类。一致和强有力支持的因子或混合物归为此类。仅仅1种，己内酰胺。种，己内酰胺。63第六十三页，讲稿共一百二十二页哦美国美国EPA EPA 19861986年致癌物危险性评价方法将致年致癌物危险性评价方法将致癌物分为六类癌物分为六类A A：人的致癌物，：人的致癌物，B1B1：人的可能致癌物，：人的可能致癌物，B2B2：或许为人的致癌物，：或许为人的致癌物，C C：可疑的人类致癌物，：可疑的人类致癌物，D D：证据不
47、足尚不能进行分类，：证据不足尚不能进行分类，E E：人类非致癌物。：人类非致癌物。64第六十四页，讲稿共一百二十二页哦19961996年，美国年，美国EPAEPA又建议将致癌物分为三类又建议将致癌物分为三类已知已知/可能可能(know/likely)(know/likely)不能确定不能确定(cannot be determined)(cannot be determined)不可能不可能(no 1ikely)(no 1ikely)65第六十五页，讲稿共一百二十二页哦2005年美国年美国EPA致癌危险性评价指南最终报告以致癌危险性评价指南最终报告以证据权重分为五类证据权重分为五类对人是致癌性的
48、对人是致癌性的(carcinogenic to humans)对人可能是致癌的对人可能是致癌的(likely to be carcinogenic to humans)证据提示有致癌可能证据提示有致癌可能(suggestive evidence of carcinogenic potential)评价致癌性的信息不足评价致癌性的信息不足(indicate information to access carcinogenic potential)对人可能不是致癌性的对人可能不是致癌性的(not likely to be carcinogenic to humans)66第六十六页，讲稿共一百二十
49、二页哦欧共体（欧共体（EEC）分为分为三组三组已知为人类已知为人类致癌物致癌物(know to be carcinogenic to humans)认为是人类认为是人类致癌物致癌物(regarded as of carcinogenic to humans)证据不足以进行满意的评价证据不足以进行满意的评价(causes concern due to possible carcinogenic effects)67第六十七页，讲稿共一百二十二页哦1、遗传毒性致癌物、遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)进入人细胞后与进入人细胞后与DNA共价结合，引共价结合，引起机体遗传物质
50、改变，导致癌变的化学起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。这类致癌物约占化学致癌物的大物质。这类致癌物约占化学致癌物的大多数，因其作用机制是损伤遗传物质，多数，因其作用机制是损伤遗传物质，故可利用故可利用遗传毒理学试验来检测遗传毒理学试验来检测这类致这类致癌物。癌物。二、根据化学致癌物作用模式分类二、根据化学致癌物作用模式分类68第六十八页，讲稿共一百二十二页哦(1)直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogens）本身直接具有致癌作用，在体内不需要本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。例如，各种烷经过代谢活化即可致癌。例如，各种烷化剂，其大多为亲电子反应物。化