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1、抗恶性肿瘤药的临床应用现在学习的是第1页，共32页第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。现在学习的是第2页，共32页目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。肿瘤治疗手段肿瘤治疗手段现在学习的是第3页，共32页肿瘤的三种细胞肿瘤的三种细胞分
2、裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害现在学习的是第4页，共32页恶性肿瘤细胞的特点恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移现在学习的是第5页，共32页抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）现在学习的是第6页，共32页周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）直接破坏
3、DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。现在学习的是第7页，共32页周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时
4、类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。现在学习的是第8页，共32页第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰核酸代谢的药物二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物三、抑制蛋白质形成的药物四、影响微管蛋白质装配的药物五、其他（如肿瘤的生物治疗等）现在学习的是第9页，共32页一、干扰核酸代谢的药物一、干扰核酸代谢的药物q干扰核酸代谢的药物：S期n抗叶酸类：甲氨喋呤；n抗嘌呤类：6-MP；n抗嘧啶类：5-FU；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；现在学习的是第10页，共32页甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q药理作用：药理作用：又名氨甲蝶呤,化
5、学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。主要作用于S期。现在学习的是第11页，共32页叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX5-FU现在学习的是第12页，共32页q临床应用：临床应用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药绒癌、恶性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h3日，加用醛氢叶酸（救援疗法）其他：鞘内注射现在学习的是第13页，共32页q不良反应：不良反应：消化道症状消化道症状骨髓抑制骨髓抑制肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉
6、着、脱发脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）现在学习的是第14页，共32页n药理作用：药理作用：nS期特异性抗嘧啶药。n在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）现在学习的是第15页，共32页几种药物阻断DNA合成作用环节MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷现在学习的是第16页，共32页n临床应用及不良反应：临床
7、应用及不良反应：n对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。n不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。现在学习的是第17页，共32页n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；n顺铂n抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；n喜树碱类：直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物现在学习的是第18页，共32页q药理作用：药理作用：在体外无活性。在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺,它在肿瘤细胞内，分解出磷酰胺氮芥，才与DNA
8、发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。环磷酰胺（环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）现在学习的是第19页，共32页临床应用：临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。现在学习的是第20页，共32页喜树碱类喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase)，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主
9、要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。现在学习的是第21页，共32页现在学习的是第22页，共32页喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。现在学习的是第23页，共32页干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱；影响转录的药物：阿霉素等三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物现在学习的是第24页，共32页L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行
10、合成，需从细胞外摄取。L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。主要用于急性淋巴细胞白血病。常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。现在学习的是第25页，共32页现在学习的是第26页，共32页从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用。对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌
11、缺血等。三尖杉酯碱（三尖杉酯碱（harringtonine）现在学习的是第27页，共32页长春碱类鬼臼毒素类四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物现在学习的是第28页，共32页长长 春春 花花 现在学习的是第29页，共32页长春碱类长春碱类主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（Vinca roseal）植物所含的生物碱。可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形
12、成。是作用于M期的药物。现在学习的是第30页，共32页VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。现在学习的是第31页，共32页鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素是植物西藏鬼臼的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP-16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。现在学习的是第32页，共32页