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1、关于抗癫痫药和抗惊厥药(3)第1页，讲稿共56张，创作于星期一第一节 抗癫痫药Antiepileptic drugs第2页，讲稿共56张，创作于星期一 癫痫癫痫（epilepsyepilepsy）是一种反复发作的神是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。征。病因：病因：第3页，讲稿共56张，创作于星期一EEG（electroencephalogram）第4页，讲稿共56张，创
2、作于星期一一、局限性发作一、局限性发作1.1.单纯局限性发作单纯局限性发作2.2.复合性局限性发作复合性局限性发作（精神运动性）（精神运动性）癫痫分型癫痫分型：见表见表12-1(p125)第5页，讲稿共56张，创作于星期一第6页，讲稿共56张，创作于星期一 二、全身性发作二、全身性发作 1.1.失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）2.2.肌阵挛性发作肌阵挛性发作 3.3.强直强直-阵挛性发作阵挛性发作(大发作大发作)4.4.癫痫持续状态癫痫持续状态第7页，讲稿共56张，创作于星期一大发作大发作小发作小发作精神运动精神运动性发作性发作脑电图脑电图第8页，讲稿共56张，创作于星期一各种病因各种
3、病因基因表达异常基因表达异常神经递质或调质异常神经递质或调质异常引起离子通道结构和功能异常引起离子通道结构和功能异常离子异常跨膜运动离子异常跨膜运动神经元异常放电神经元异常放电神经元间的扩布神经元间的扩布引起癫痫的发作引起癫痫的发作第9页，讲稿共56张，创作于星期一1.通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电 2.作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散 现有抗癫痫药的作用现有抗癫痫药的作用：第10页，讲稿共56张，创作于星期一发展过程：发展过程：发展过程：发展过程：1857185718571857年年年年溴化物溴化物溴化物溴化物 1912191219121912年年年年苯巴比妥苯巴
4、比妥 1938193819381938年年年年苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠苯妥英钠 1964196419641964年年年年丙戊酸钠丙戊酸钠常用药物常用药物第11页，讲稿共56张，创作于星期一1.1.治疗局限性发作和大发作的药物治疗局限性发作和大发作的药物2.2.治疗失神性发作的药物治疗失神性发作的药物3.3.广谱抗癫痫药物广谱抗癫痫药物4.4.发展阶段中的药物发展阶段中的药物根据临床用途药物分为：根据临床用途药物分为：第12页，讲稿共56张，创作于星期一苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）为二苯乙内酰脲的钠盐为二苯乙内酰脲的钠盐第13页，讲稿共5
5、6张，创作于星期一【药理作用机制药理作用机制】苯苯妥妥英英钠钠不不能能抑抑制制癫癫痫痫病病灶灶异异常常放放电电，但但可可阻阻止止异异常常放放电电向向病病灶灶周周围围的的正正常常脑脑组组织织扩扩散散。这这可可能能与与其其抑抑制制突突触触、突突触触传传递递的的强强直直后后增增强强（post tetanic potentiation，PTP）有有关关。PTP在在癫癫痫痫病病灶灶异异常常放放电电的的扩扩散散过过程程中中也也起起易化作用。易化作用。PTP是是指指反反复复高高频频电电刺刺激激突突触触前前神神经经纤纤维维后后，引引起起突突触触传传递递易易化化，使使突触后纤维反应增强的现象。突触后纤维反应增强
6、的现象。第14页，讲稿共56张，创作于星期一 阻断电压依赖性钙通道阻断电压依赖性钙通道 抑制钙调素激酶的活性抑制钙调素激酶的活性 选择性阻断选择性阻断PTPPTP的形成的形成 细胞膜稳定作用细胞膜稳定作用：阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道高浓度时增强高浓度时增强GABAGABA的作用的作用第15页，讲稿共56张，创作于星期一 口服吸收慢而不规则口服吸收慢而不规则 不同制剂的生物利用度显著不同，且不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异有明显的个体差异 强碱性（强碱性（pH=10.4pH=10.4）【体内过程】第16页，讲稿共56张，创作于星期一1.1.抗癫痫抗癫痫 大发作和部分
7、性发作的首选药大发作和部分性发作的首选药。2.2.治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。咽神经痛等。3.3.抗心律失常抗心律失常第17页，讲稿共56张，创作于星期一 1.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应n静脉注射过快引起心律失常静脉注射过快引起心律失常 血压下降血压下降n口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑-前庭前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。昏睡、昏
8、迷等。第18页，讲稿共56张，创作于星期一2.慢性毒性反应慢性毒性反应n n齿龈增生齿龈增生齿龈增生齿龈增生 胶原代谢改变引起结缔组织增生所致胶原代谢改变引起结缔组织增生所致胶原代谢改变引起结缔组织增生所致胶原代谢改变引起结缔组织增生所致n加速维生素加速维生素D D代谢代谢代谢代谢第19页，讲稿共56张，创作于星期一3.过敏反应过敏反应n n皮肤瘙痒、皮疹皮肤瘙痒、皮疹n n粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。偶见肝损害。n n用药期间定期作血常规和肝功能检查。用药期间定期作血常规和肝功能检查。用药期间定期作血常规和肝功能检查。用药期间定
9、期作血常规和肝功能检查。第20页，讲稿共56张，创作于星期一3.其他反应其他反应n n妊娠早期服药偶致畸妊娠早期服药偶致畸妊娠早期服药偶致畸妊娠早期服药偶致畸n n外周神经炎、多毛症、外周神经炎、多毛症、叶酸缺乏症叶酸缺乏症n n久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态第21页，讲稿共56张，创作于星期一 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。药物的代谢而降低药效。第22页，讲稿共56张，创作于星期一苯巴比妥（鲁米那）苯巴比妥（鲁米那）药理作用药理作用 抑制病灶的异常放电，又阻止异常放电的抑制病灶的异常放电，又阻止异常
10、放电的扩散。扩散。第23页，讲稿共56张，创作于星期一 1.作用于突出后膜的作用于突出后膜的GABA受体，增加受体，增加Cl-内流，导致膜超极化。内流，导致膜超极化。2.阻止前膜对阻止前膜对Ca2+的摄取，减少兴奋性神经的摄取，减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放递质谷氨酸的释放。作用机制作用机制苯巴比妥苯巴比妥第24页，讲稿共56张，创作于星期一临床应用：临床应用：大发作，持续状态大发作，持续状态苯巴比妥苯巴比妥第25页，讲稿共56张，创作于星期一乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide）治疗失神性发作的药物治疗失神性发作的药物第26页，讲稿共56张，创作于星期一作用及作用
11、机制作用及作用机制n n选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥作用机制：作用机制：选择性阻断选择性阻断T T型型CaCa2+2+通道通道 抑制抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶 抑制抑制GABAGABA转氨酶转氨酶高于治疗浓度高于治疗浓度乙琥胺乙琥胺第27页，讲稿共56张，创作于星期一临床应用：临床应用：失神小发作失神小发作 (首选首选)不良反应：不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性症和粒细胞缺乏症。严重者可发
12、生再生障碍性贫血。贫血。乙琥胺乙琥胺第28页，讲稿共56张，创作于星期一 丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate）广谱抗癫痫药物广谱抗癫痫药物第29页，讲稿共56张，创作于星期一GABA转氨酶转氨酶代谢代谢谷氨酸谷氨酸脱羧酶脱羧酶再摄取再摄取转运体转运体丙戊酸钠丙戊酸钠（+）（）（）第30页，讲稿共56张，创作于星期一1.1.抑制抑制GABAGABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制活性，抑制GABAGABA的转运体使脑内的转运体使脑内GABAGABA含量增含量增多。多。2.2.抑制抑制NaNa+通道和通道和L L型型C
13、aCa2+2+通道通道3.3.作用于作用于K K+通道？通道？【作用及机制】丙戊酸钠丙戊酸钠第31页，讲稿共56张，创作于星期一对各种类型的癫痫发作有效对各种类型的癫痫发作有效对失神小发作的疗效优于乙琥胺对失神小发作的疗效优于乙琥胺对全身性肌强直性对全身性肌强直性-阵挛性发作有效阵挛性发作有效 混合型发作的首选药混合型发作的首选药【临床应用】丙戊酸钠丙戊酸钠第32页，讲稿共56张，创作于星期一 偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。竭而死亡。2 2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。致死性肝损害。
14、【不良反应】丙戊酸钠丙戊酸钠2002年年FDA修改说明书标签：禁用于尿素循环障碍者，修改说明书标签：禁用于尿素循环障碍者，因致高氨血症脑病，甚至致死因致高氨血症脑病，甚至致死第33页，讲稿共56张，创作于星期一卡马西平卡马西平（carbamazepinecarbamazepine，酰酰胺咪嗪胺咪嗪）第34页，讲稿共56张，创作于星期一 【作用及应用】抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散 机制：机制：1.降低降低Na+、Ca2+2+的通透性的通透性 2.增强增强GABA的功能的功能卡马西平卡马西平第35页，讲稿共56张，创作于星期一 1.精神运动性发作
15、、大发作和部分性发精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状、作；对癫痫并发的精神症状、锂盐无效的躁锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效狂症以及抑郁症有效 2.2.中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）痛）卡马西平卡马西平第36页，讲稿共56张，创作于星期一口服吸收不规则口服吸收不规则在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药用药3 34 4周后，半衰期可缩短周后，半衰期可缩短5050【体内过程】卡马西平卡马西平第37页，讲稿共56张，创作于星期一 头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦
16、可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管反应。害和心血管反应。【不良反应】卡马西平卡马西平第38页，讲稿共56张，创作于星期一抗癫痫药物应用的原则抗癫痫药物应用的原则第39页，讲稿共56张，创作于星期一传统 AEDsn n苯妥英钠（PhenytoinPHT)n n苯巴比妥（PhenobarbitonePB)n n扑米酮（PrimidonePRM)n n卡马西平（CarbamazepineCBZ)n n丙戊酸钠（Sodium valproateVPA)n n乙琥胺（Et
17、hosuximideESM)n n氯硝西泮（ClonazepamCZP)第40页，讲稿共56张，创作于星期一新型AEDs n n非氨脂（FelbamateFBM)n n加巴喷丁（GabapentinGBP)n n拉莫三嗪（LamotrigineLTG)n n左乙拉西坦（LevetiracetamLEV)n n奥卡西平（OxcarbazepineOXC)n n替加宾（TiagabineTGB)n n托吡酯（TopiramateTPM)n n氨己烯酸（VigabatrinVGB)n n唑尼沙胺（Zonisamide-ZNS）第41页，讲稿共56张，创作于星期一理想的抗癫痫药的药代动力学特征-生物利
18、用度完全且稳定生物利用度完全且稳定-半衰期较长，每日服药次数少半衰期较长，每日服药次数少-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化成比例变化-蛋白结合率低，并且呈饱和性蛋白结合率低，并且呈饱和性-无肝酶诱导作用无肝酶诱导作用-无活性代谢产物无活性代谢产物 第42页，讲稿共56张，创作于星期一抗癫痫药的药代动力学特征生物生物利用度利用度（）（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率结合率（）（）半衰期（半衰期（h）血浆达峰血浆达峰浓度时间浓度时间（h）活性活性代谢代谢产物产物对肝酶的对肝酶的作用作用卡马西平卡马西平7585是是658525-34(初用药初用药
19、)820(几周后几周后)48有有诱导、自身诱导、自身诱导诱导氯硝西泮氯硝西泮80是是85206014有有苯巴比妥苯巴比妥8090是是4550409016无无诱导诱导苯妥英钠苯妥英钠95否否9012-223-9无无诱导诱导扑米酮扑米酮80100是是20-3010-122-4有有间接诱导间接诱导丙戊酸钠丙戊酸钠70-100否否90-958-151-4有有抑制抑制第43页，讲稿共56张，创作于星期一根据发作类型的选药原则发作类型发作类型 一线药物一线药物二线药物二线药物可以考虑的药物可以考虑的药物可能加重发作可能加重发作的药物的药物强直阵挛强直阵挛 VPALEV、TPMPB、PHT失神失神VPA、L
20、TG TPMCBZ、OXC、PB、GBP肌阵挛肌阵挛VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP强直强直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失张力失张力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性部分性(有有/无继发无继发全面性）全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB第44页，讲稿共56张，创作于星期一根据综合征类型的选药原则癫痫综合征癫痫综合征 一线药物一线药物二线药物二线药物可以考虑的可以考虑的药物药物可能加重发作的可能加重发作的药物药物儿童失神儿童失神VPA、LTGLEV、TPMCB
21、Z、OXC、PHT青少年失神青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌阵挛青少年肌阵挛VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT仅有全面强直阵仅有全面强直阵挛发作挛发作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB 部分性癫痫部分性癫痫VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB婴儿痉挛婴儿痉挛类固醇类固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G综合征综合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC第45页，讲稿共56张，创作于星期一根据综合征类型的选药原则癫痫综合征癫痫综合征 一线药物一线药物二线药物二线药物可以考虑可以考虑的
22、药物的药物可能加重发可能加重发作的药物作的药物伴中央颞区棘波的儿童伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆发活动的儿童伴枕部爆发活动的儿童良性癫痫良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM婴儿期严重肌阵挛癫痫婴儿期严重肌阵挛癫痫VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持续棘慢波慢波睡眠中持续棘慢波VPA、类固醇、类固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC获得性癫痫性失语获得性癫痫性失语VPA、类固醇、类固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌阵挛站立不能癫痫肌阵挛站立不能癫痫VPA、TPM、CPZLEV、LTGCB
23、Z、OXC第46页，讲稿共56张，创作于星期一1.1.剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量2.2.用法：先单用，再联合；换药注意过渡用法：先单用，再联合；换药注意过渡3.3.坚持长期用药：持续用药坚持长期用药：持续用药3-43-4年，再逐渐减药年，再逐渐减药1 1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度有条件者监测血药浓度治疗方案个体化治疗方案个体化第47页，讲稿共56张，创作于星期一新抗癫痫药新抗癫痫药n n托吡酯（托吡酯（托吡酯（托吡酯（topiramate）单糖磺酸基衍生物）单
24、糖磺酸基衍生物）单糖磺酸基衍生物）单糖磺酸基衍生物n n氨己烯酸（氨己烯酸（氨己烯酸（氨己烯酸（vigabatrin）GABAGABA转氨酶抑制剂转氨酶抑制剂转氨酶抑制剂转氨酶抑制剂n n加巴喷丁（加巴喷丁（加巴喷丁（加巴喷丁（gabapentingabapentin）拟）拟）拟）拟GABAGABA药药药药n n拉莫三嗪（拉莫三嗪（lamotriginelamotrigine）难治性癫痫难治性癫痫第48页，讲稿共56张，创作于星期一 惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。缩。第二
25、节第二节 抗惊厥药抗惊厥药第49页，讲稿共56张，创作于星期一 发生原因：发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。作、子痫和中枢兴奋药中毒等。抗惊厥药：抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。酸镁等。第50页，讲稿共56张，创作于星期一抗惊厥作用抗惊厥作用 1.Mg1.Mg2+2+拮抗拮抗CaCa2+2+的作用，抑制神经化学传的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛硫硫 酸酸 镁镁第51页，讲稿共56张，创作于星期一2.作用于中枢神经系统，引起感觉和意识作用于中枢神
26、经系统，引起感觉和意识消失消失3.3.对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用有良好的抗惊厥作用第52页，讲稿共56张，创作于星期一 松弛血管平滑肌，血管扩张，血压下降松弛血管平滑肌，血管扩张，血压下降 中枢抑制，镇静作用中枢抑制，镇静作用 可能减少交感神经释放可能减少交感神经释放NANA 用于重症高血压和子痫病人用于重症高血压和子痫病人降压作用降压作用第53页，讲稿共56张，创作于星期一 口服给药，口服给药，可引起泻下和利胆作用，用可引起泻下和利胆作用，用于毒物中毒和外科胆道手术。于毒物中毒和外科胆道手术。第54页，讲稿共56张，创作于星期一 过量时，过量时，引起呼吸抑制、血压骤降以至引起呼吸抑制、血压骤降以至死亡。静脉缓慢注射死亡。静脉缓慢注射氯化钙氯化钙，可立即消除，可立即消除MgMg2+2+的作用。的作用。第55页，讲稿共56张，创作于星期一感感谢谢大大家家观观看看第56页，讲稿共56张，创作于星期一