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1、关于芳酸及其酯类药物(2)第一页，讲稿共三十八页哦2共性结构：苯环，羧基共性结构：苯环，羧基特性结构：苯环上的取代基特性结构：苯环上的取代基水杨酸类（邻羟基苯甲酸类）水杨酸类（邻羟基苯甲酸类）邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类芳环取代脂肪酸类芳环取代脂肪酸类第二页，讲稿共三十八页哦3 结构与性质结构与性质鉴别试验鉴别试验特殊杂质检查特殊杂质检查含量测定含量测定体内药物分析体内药物分析各类药物学习内容第三页，讲稿共三十八页哦4第一节第一节典型药物结构与理化性质典型药物结构与理化性质第四页，讲稿共三十八页哦5 水杨酸类水杨酸类Salycylic acid 水杨酸水杨酸Aspirin 阿司匹林阿司匹林So
2、dium aminosalicylate对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠Salsalate 双水杨酯双水杨酯一、典型药物一、典型药物第五页，讲稿共三十八页哦6Mefenamic acid甲芬那酸甲芬那酸Ibuprofen 布洛芬布洛芬 芳环取代的脂肪酸类芳环取代的脂肪酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类第六页，讲稿共三十八页哦71.1.酸性酸性u-OH-OH、-OCOCH-OCOCH3 3：邻对位致活基团：邻对位致活基团 酸性增强酸性增强u 分子内氢键：分子内氢键：酸性增强酸性增强u 酸性大小：酸性大小：水杨酸阿司匹林苯甲酸水杨酸阿司匹林苯甲酸 HAc HAc H H2 2COCO3 3 苯酚苯酚pK
3、a 2.953.49 4.264.76 pKa1 6.38 9.95二、理化性质二、理化性质第七页，讲稿共三十八页哦8H+2.2.水解性水解性 酸性介质酸性介质:不可能全部水解 R-CO-ORH2O RCOOHROH碱性介质碱性介质:过量碱（常用氢氧化钠和碳酸钠）存在，可水解完全 R-CO-ORH2O R-COOHROH R-COOHNaOH RCOONaH2ONaOH第八页，讲稿共三十八页哦93.3.官能团反应特性官能团反应特性 含酚羟基、酚羟基、潜在酚羟基的水杨酸类酚羟基的水杨酸类 含芳伯氨基的对氨基水杨酸钠 重氮化反应和重氮化-偶合反应与三氯化铁试液反应，显色4.4.UVUV和和IRIR
4、特征特征第九页，讲稿共三十八页哦10第二节第二节 鉴别试验鉴别试验第十页，讲稿共三十八页哦11 与三与三氯氯化铁反应化铁反应 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应 水解反应水解反应 UV UV、IRIR第十一页，讲稿共三十八页哦12 与与三三氯氯化铁化铁反应反应l 水杨酸及其盐：水杨酸及其盐：反应最适宜反应最适宜 pHpH：4-64-6强酸性强酸性溶液溶液分解分解碱性碱性溶液溶液水解产生水解产生Fe(OH)Fe(OH)3 3 红棕色沉淀红棕色沉淀第十二页，讲稿共三十八页哦13阿司匹林：对氨基水杨酸钠：双水杨酯：含酚羟基酚羟基或潜在酚羟基潜在酚羟基的药物,在中性或弱酸性弱酸性条件下,可与FeCl3试液
5、反应,生成类似紫色(紫色,紫堇色,紫红色)的配位化合物 加水煮沸水解加氢氧化钠煮沸水解稀盐酸酸化成弱酸性第十三页，讲稿共三十八页哦14 重氮化重氮化-偶合反应偶合反应对氨基水杨钠对氨基水杨钠 酸性溶液中,与NaNO2试液反应,生成重氮盐 重氮盐与碱性碱性-萘酚萘酚偶合生成橙红色沉淀第十四页，讲稿共三十八页哦15 水解反应水解反应l 阿司匹林阿司匹林 碱碱(NaNa2 2COCO3 3试液试液)水解 强酸强酸(稀硫酸稀硫酸)酸化 白色水杨酸沉淀（测白色水杨酸沉淀（测mpmp）醋酸的臭气醋酸的臭气第十五页，讲稿共三十八页哦16第十六页，讲稿共三十八页哦17l 双水杨酯双水杨酯 碱碱(NaOH试液)
6、水解 水杨酸钠 强酸强酸(稀盐酸)酸化 白色水杨酸沉淀 溶于醋酸铵试液，生成水杨酸铵和醋酸 （强酸置换弱酸强酸置换弱酸）第十七页，讲稿共三十八页哦18 UVUV法法u 鉴别参数：鉴别参数：最大、最小吸收波长最大、最小吸收波长特征波长及其吸收系数或吸收度特征波长及其吸收系数或吸收度两特征吸收波长及其吸收度比两特征吸收波长及其吸收度比u 应注明所用应注明所用溶剂溶剂、药物的、药物的浓度浓度等条件等条件 IR IR法法第十八页，讲稿共三十八页哦19第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查第十九页，讲稿共三十八页哦20 阿司匹林中特殊杂质检查阿司匹林中特殊杂质检查u有关物质有关物质:HPLCHPLC中的
7、不加校正因子的自身对照法中的不加校正因子的自身对照法u游离水杨酸游离水杨酸来源：来源：原因：原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物质，影响ASA质量第二十页，讲稿共三十八页哦21Chp(2005)Chp(2005)检查方法：检查方法：阿司匹林无酚羟基无酚羟基，不能与直接高铁盐作用 但水杨酸可直接与高铁盐反应呈色。对照法：对照法：与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离水杨酸的限量水杨酸的限量。Chp(2010)Chp(2010)检查方法检查方法 HPLC HPLC法法 ：流动相 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）固定相 ODS 外标法
8、说明：说明：一般，制剂不再检查原料药项下的相关杂质，但ASA制剂在制备制备 和贮藏和贮藏过程中均会引入水杨酸杂质,故仍需检查游离水杨酸的限量第二十一页，讲稿共三十八页哦22 对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查 有关物质，其中包括间氨基酚间氨基酚 ChP 2010 p239ChP 2010 p239l 来源来源：未反应完全的间氨基酚原料 对氨基水杨酸钠在贮藏过程中脱羧脱羧产生l 检查原因检查原因：易被氧化成醌型化合物，使药物变色；有毒第二十二页，讲稿共三十八页哦23分离模式：分离模式：反相离子对色谱(四丁基氢氧化铵为离子对试剂)间氨基酚检查：外间氨基酚检查：外标法其他杂质检
9、查：不加校正因子的主成分自身对照法 检查方法检查方法:HPLC法法第二十三页，讲稿共三十八页哦24 二氟尼柳中有关物质的检查二氟尼柳中有关物质的检查l 正相键合正相键合TLCTLC 供试品溶液自身稀释对照法l 反相反相HPLCHPLC 不加校正因子的主成分自身对照法第二十四页，讲稿共三十八页哦25第四节第四节 含量测定含量测定第二十五页，讲稿共三十八页哦26 酸碱滴定法酸碱滴定法 UV UV法法 HPLCHPLC直接滴定法剩余滴定法水解后剩余滴定法两步滴定法非水溶液滴定法第二十六页，讲稿共三十八页哦27 酸碱滴定法酸碱滴定法强碱滴定强碱滴定本类药物的羧基羧基阿司匹林的滴定：乙醇溶解样品：乙醇溶
10、解样品：样品易于溶解 防止水解而导致结果偏高 （一）直接滴定法（一）直接滴定法第二十七页，讲稿共三十八页哦28 中性乙醇：中性乙醇：对所用指示剂显中性 取乙醇适量，加酚酞指示液2滴，用0.1mol/L NaOH液滴定至微红色，即得。边滴边摇边滴边摇:防止局部碱度过大，促使水解供试品中供试品中水杨酸含量较高水杨酸含量较高时，不宜直接滴定第二十八页，讲稿共三十八页哦29（二）剩余滴定法（二）剩余滴定法 适用于在水及与水相混溶的有机溶剂中溶解性差的芳酸类药物。定量过量NaOH滴定液溶解样品，HCl滴定液回滴 空白试验 供试品中水杨酸含量较高时，不宜用该法第二十九页，讲稿共三十八页哦30阿司匹林含量测
11、定阿司匹林含量测定（三）水解后剩余滴定法（三）水解后剩余滴定法1mol Asp 2mol NaOH 1mol H2SO4定量过量空白试验供试品中水杨酸含量较高时，不宜用该法第三十页，讲稿共三十八页哦31u阿司匹林片的含量测定阿司匹林片的含量测定 中和中和：中和存在的：中和存在的游离酸游离酸 阿司匹林成为钠盐阿司匹林成为钠盐 加入的酸性稳定剂:枸橼酸或酒石酸 水解产物:水杨酸和醋酸 (四四)两步滴定法两步滴定法水杨酸含量较高的阿司匹林原料第三十一页，讲稿共三十八页哦32水解后剩余滴定：水解后剩余滴定：1mol Asp 1mol Asp-Na 1 mol NaOH 0.5 mol H2SO4第三十
12、二页，讲稿共三十八页哦33(五）非水溶液滴定法五）非水溶液滴定法 苯甲酸钠苯甲酸钠 吡罗昔康吡罗昔康第三十三页，讲稿共三十八页哦34 UVUV法法（一）（一）直接直接UVUV p215 p215 示例示例 定量方法：对照法定量方法：对照法第三十四页，讲稿共三十八页哦35(二）柱分配色谱二）柱分配色谱-UV-UVUSPUSP用于阿司匹林栓剂、胶囊的含测用于阿司匹林栓剂、胶囊的含测层析柱：层析柱：硅藻土和新制碳酸氢钠碳酸氢钠液的混合物样品处理样品处理：ASA和SA与碳酸氢钠反应成钠盐，保留于柱上 三氯甲烷洗脱，除去中性和碱性杂质 大量冰醋酸-三氯甲烷酸化洗脱，ASA游离，测定SASA酸性较大，不易
13、游离，仍保留在柱上。酸性较大，不易游离，仍保留在柱上。p216p216 公式问题 第三十五页，讲稿共三十八页哦36 HPLC芳酸类药物制剂：p217 表 RP-离子抑制HPLCl 外标一点法定量l 阿司匹林肠溶栓剂的含量测定阿司匹林肠溶栓剂的含量测定 栓剂样品的预处理：栓剂样品的预处理：多粒栓剂加热熔融，混匀，冷却，称样，加溶剂溶解待测药物，定容，摇匀，冰浴，过滤，取续滤液 第三十六页，讲稿共三十八页哦37第五节第五节 体内药物分析体内药物分析 血浆中血浆中ASAASA和和SASA浓度的浓度的HPLCHPLC测定测定 血浆中布洛芬的血浆中布洛芬的HPLCHPLC测定测定第三十七页，讲稿共三十八页哦感感谢谢大大家家观观看看第三十八页，讲稿共三十八页哦