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1、关于血液透析的抗凝方法现在学习的是第1页，共97页血液透析血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发病率主要的治疗方法。随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展，血液透析患者的上升和国家经济的发展，血液透析患者的数量逐年上升。的数量逐年上升。血液透析血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂数情况下需要应用抗凝剂 。应用抗凝剂的目的现在学习的是第2页，共97页血液透析应用抗凝剂的目的血液透析应用抗凝剂的目的l保持良好体外循环状态。保持良好体外循环状态。l预防因体外
2、循环诱发的凝血活化导致的机体预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。合并血栓性疾病的危险。l减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 现在学习的是第3页，共97页炎症引起凝血炎症引起凝血活性氧活性氧活性氧活性氧内毒素内毒素内毒素内毒素肝脏合成肝脏合成肝脏合成肝脏合成FbgFbgFbgFbgATATATATPCPCPCPCIL-6IL-6TFTFTNF-TNF-IL-1IL-1血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成血液高凝血液高凝血液高凝血液高凝PGIPGIP
3、GIPGI2 2 2 2 TFPI TFPI TFPI TFPI TM TM TM TM tPA tPA tPA tPA vWF vWF TF TF PAI-1PAI-1中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性粒细胞活化内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化现在学习的是第4页，共97页凝血促进炎症凝血促进炎症内、外源内、外源内、外源内、外源凝血途径凝血途径凝血途径凝血途径血小板血小板血小板血小板CaCaCaCa+cAMPcAMPcAMPcAMPPDGFPDGF5-HT 5-HT 5-HT 5-HT G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白耦
4、联耦联耦联耦联IL IL TNF TNF ET ET ET ET PG PG PG PG 凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶受受受受体体体体中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞血小板积聚血小板积聚血小板积聚血小板积聚释放反应释放反应释放反应释放反应PKCPKCPKCPKCMAPKMAPKMAPKMAPKNFNFBB炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞现在学习的是第5页，共97页凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白内皮细胞、炎症细胞内皮细胞、炎
5、症细胞增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、增殖、表型变化、表达一氧化氮、前列环素、vWFvWF、TSPTSP、t-PAt-PA、PAI-1PAI-1、IL-8IL-8、ICAM-1ICAM-1凝血酶通过纤维蛋白的作用凝血酶通过纤维蛋白的作用现在学习的是第6页，共97页有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的有效的抗凝治疗能减少体外循环导致的炎症反应，提高血液的生物相容性。炎症反应，提高血液的生物相容性。现在学习的是第7页，共97页尿毒症患者的凝血状态尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明：众多的研究表明：尿毒症患者普遍存在血浆尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2PF1+2、TAT TAT、FPAFPA水
6、平和水平和PICPIC、D-dimerD-dimer水平水平以及以及PF4PF4、TGTG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。发性纤溶活性增强以及血小板活化。以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。患者凝血活性进一步增强。尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 。为什么为什么现在学习的是第8页，共97页内皮细胞的生理抗凝血功能内皮细胞的生理抗凝血功能PGIPG
7、I2 2NONO分解分解ADPADPTFPITFPI肝素样物质肝素样物质TMTMPCPCAPCAPCPSPS分解分解aa、aatPAtPA抑制血小板集聚抑制血小板集聚抑制凝血抑制凝血促进纤溶促进纤溶ATAT内皮功能内皮功能现在学习的是第9页，共97页损伤的内皮细胞促进凝血损伤的内皮细胞促进凝血vWvW因子因子PAFPAFTFTF凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶PAI-1PAI-1促进血小板集聚促进血小板集聚增强凝血活性增强凝血活性抑制纤溶抑制纤溶聚集聚集VaVa、XaXa内皮功能内皮功能现在学习的是第10页，共97页尿毒症患者凝血亢进的机制尿毒症患者凝血亢进的机制免疫复合物沉积免疫复合物沉积补体活
8、化补体活化溶酶体酶的释放溶酶体酶的释放单核、巨噬细胞释放单核、巨噬细胞释放凝血活化因子凝血活化因子GBMGBMGBMGBM损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露组织因子释放组织因子释放组织因子释放组织因子释放内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化系膜细胞、炎症细胞系膜细胞、炎症细胞释放释放IL1IL1、TNFTNF免疫性炎症免疫性炎症免疫性炎症免疫性炎症尿毒症毒素等尿毒症毒素等尿毒症毒素等尿毒症毒素等
9、大大大大量量量量蛋蛋蛋蛋白白白白尿尿尿尿尿中抗凝物质丢失尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多肝脏合成凝血因子增多凝血亢进凝血亢进凝血亢进凝血亢进现在学习的是第11页，共97页尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者常常合并出血倾向l尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。l过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。使用应精确调整。现在学
10、习的是第12页，共97页我国血液透析中抗凝剂应用的现状？我国血液透析中抗凝剂应用的现状？现在学习的是第13页，共97页l患者：男性患者：男性 358358人，女性人，女性 367367人，年龄人，年龄 56.615.056.615.0岁岁l透析年限：透析年限：39.774.75(m)39.774.75(m)l透析方式：透析方式：HD 697HD 697人人 (96.14%)(96.14%)；HDF 28HDF 28人人(3.86%)(3.86%)l透析频率：透析频率：HD 2.570.5(HD 2.570.5(次次/周周)；HDF 0.430.8(HDF 0.430.8(次次/月月)采用问卷调
11、查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连采用问卷调查方式，调查北京、哈尔滨、沈阳、大连4 4城市城市5 5家医家医院院6 6个血液净化中心个血液净化中心，725725例例维持性血液透析患者的抗凝治疗方维持性血液透析患者的抗凝治疗方案与相关问题案与相关问题现在学习的是第14页，共97页凝血指标检测一般情况凝血指标凝血指标测试例数测试例数测试血净中心凝血酶时间凝血酶时间(s)(s)132132（18.2%18.2%）4个血浆活化部分凝血酶原时间血浆活化部分凝血酶原时间(s)(s)360360（49.7%49.7%）5个血浆凝血酶原活动度血浆凝血酶原活动度(%)(%)134134（18.5%18.5%）
12、3个国际标准化比值国际标准化比值174174（24.0%24.0%）4个血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原(g/l)(g/l)360360（49.7%49.7%）5个血浆血浆D-D-二聚体二聚体(g/ml)(g/ml)6161（8.4%8.4%）2个血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶(%)(%)4848（6.6%6.6%）1个现在学习的是第15页，共97页出血、血栓合并症患者凝血指标检测情况凝血指标凝血指标合并出血合并出血合并血栓无合并症凝血酶时间凝血酶时间(s)(s)18.8%18.8%23.1%23.1%17.3%17.3%血浆活化部分凝血酶原时间血浆活化部分凝血酶原时间(s)(s)44.4%44.4%5
13、1.9%51.9%50.0%50.0%血浆凝血酶原活动度血浆凝血酶原活动度(%)(%)18.8%18.8%28.1%28.1%17.7%17.7%国际标准化比值国际标准化比值29.9%29.9%28.9%28.9%21.6%21.6%血浆纤维蛋白原血浆纤维蛋白原(g/l)(g/l)43.9%43.9%51.9%51.9%50.2%50.2%血浆血浆D-D-二聚体二聚体(g/ml)(g/ml)7.6%7.6%7.7%7.7%8.6%8.6%血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶(%)(%)5.6%5.6%5.8%5.8%6.9%6.9%现在学习的是第16页，共97页抗凝剂应用一般情况抗凝剂应用一般情况透析中心
14、透析中心肝素肝素 /LMWHLMWH（%）肝素剂量（肝素剂量（IU/kgIU/kg）LMWHLMWH剂量剂量（IU/kgIU/kg）1 141.5/41.5/58.558.579.979.917.217.282.782.712.812.82 262.9/62.9/37.137.182.082.022.222.263.163.118.918.93 393.9/6.1093.9/6.1071.171.122.222.290.290.219.219.24 4*53.5/53.5/46.546.553.053.018.618.656.156.118.018.05 5*93.5/6.5093.5/6.5
15、049.249.216.716.764.064.022.422.46 6*92.5/7.5092.5/7.5074.974.914.214.260.760.714.414.4*：普通肝素预冲普通肝素预冲 透析中心透析中心4 4%4 4%肝素盐水冲洗肝素盐水冲洗 透析中心透析中心5 2%5 2%肝素盐水保留肝素盐水保留1515分钟，引血时弃去分钟，引血时弃去 透析中心透析中心6 2%6 2%肝素盐水保留肝素盐水保留2020分钟，分钟，500ml500ml生理盐水冲洗生理盐水冲洗同一家医院现在学习的是第17页，共97页LMWH的剂型情况血净中心血净中心LMWHLMWH剂型剂型1 1吉派林（吉派林（
16、5000IU5000IU）、法安明（）、法安明（5000IU5000IU）2 2速碧凝（速碧凝（0.4ml0.4ml）、克）、克 塞（塞（4000IU4000IU）3 3吉派林（吉派林（5000IU5000IU）4 4立迈青（立迈青（2500IU2500IU）、尤尼舒（）、尤尼舒（5000IU5000IU）5 5法安明（法安明（5000IU5000IU）6 6速碧凝（速碧凝（0.4ml0.4ml）、法安明（）、法安明（5000IU5000IU）现在学习的是第18页，共97页不同疾病抗凝剂应用情况不同疾病抗凝剂应用情况原发疾病原发疾病肝素肝素 /LMWH/LMWH（%）肝素剂量肝素剂量（IU/k
17、gIU/kg）LMWHLMWH剂量剂量（IU/kgIU/kg）高血压高血压73.5/26.573.5/26.579.979.917.217.264.364.317.017.0糖尿病糖尿病70.7/29.370.7/29.382.082.022.222.258.858.817.717.7其其 他他71.5/28.571.5/28.571.171.122.222.270.270.219.019.0合并症合并症肝素肝素 /LMWH/LMWH（%）肝素剂量肝素剂量（IU/kgIU/kg）LMWHLMWH剂量剂量（IU/kgIU/kg）出出 血血71.5/28.571.5/28.555.555.523.
18、723.768.768.724.224.2血血 栓栓76.3/23.776.3/23.762.562.519.119.162.162.124.324.3未未 见见72.7/27.372.7/27.369.569.521.321.365.165.118.318.3p原发疾病原发疾病p合并症合并症现在学习的是第19页，共97页小 结l仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为为APTTAPTT和纤维蛋白原和纤维蛋白原l抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别l抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和
19、是否合并抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症出血、血栓合并症lLMWHLMWH剂量的选择主要与应用剂量的选择主要与应用LMWHLMWH的剂型有关的剂型有关目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗现在学习的是第20页，共97页如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题现在学习的是第21页，共97页凝血、纤溶的生理过程凝血、纤
20、溶的生理过程 aaaa+aa+a凝血酶原凝血酶原炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤胶原、激肽胶原、激肽TFTF+TFPI（-）凝血酶凝血酶PFPF1+21+2PCPCAPCAPCPSPSaa,aa（-）TMTMTATTATATATIII纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体稳定纤维蛋白稳定纤维蛋白XIIIXIIIaFPAFPAPAI-1PAI-1tPAtPA、uPAuPA（-）纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶 2 2PIPIPICPICFDPFDPD-dimerD-dimer现在学习的是第22页，共97页凝血、纤溶的分子指标凝血、纤溶的分子指标凝
21、血系统凝血系统 纤溶系统纤溶系统启动因子：启动因子：TFTF、aa、aa启动因子：启动因子：tPAtPA、uPAuPA启动抑制因子：启动抑制因子：TFPITFPI启动抑制因子：启动抑制因子：PAI-1PAI-1凝血酶生成：凝血酶生成：PFPF1+21+2、TATTAT纤溶酶生成：纤溶酶生成：PICPIC凝血酶活性：凝血酶活性：FPAFPA纤溶酶活性：纤溶酶活性：FDPFDP D-dimer D-dimer D-dimer D-dimer凝血抑制因子：凝血抑制因子：ATAT、PCPC纤溶抑制因子：纤溶抑制因子：2 2PIPI PSPS内皮细胞损伤内皮细胞损伤 TMTM、vWvW因子因子目前临床上
22、广泛使用的目前临床上广泛使用的APTTAPTT、PTPT反映的是否具有出血倾向反映的是否具有出血倾向现在学习的是第23页，共97页血小板功能检测l全血血小板计数l血小板释放功能2血小板球蛋白(2TG)血小板4 因子(PF4)l血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异现在学习的是第24页，共97页血小板功能检测l血小板集聚功能p诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽p方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪现在学习的是第25页，共97页如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反
23、映动脉针管端反映体内凝血状态体内凝血状态静脉针管端反映体外循静脉针管端反映体外循环凝血状态环凝血状态选用敏感的指标：选用敏感的指标：凝血指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。现在学习的是第26页，共97页血液透析前需要检测的指标l血小板数量，有条件应检测血小板功能血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能了解血小板功能l血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性活性 决定是否可以应用肝素或决定是否可以应用肝素或LMWHLMWHl血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际
24、标准化比值、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-D-双双聚体、纤维蛋白原定量聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向了解是否有潜在出血倾向l评估脂代谢和骨代谢异常程度评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是决定是选择肝素，还是LMWHLMWHl评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 l有条件应检测血浆前凝血酶片段有条件应检测血浆前凝血酶片段1+21+2、凝血酶、凝血酶-抗凝血酶抗凝血酶复合物和纤复合物和纤维蛋白肽维蛋白肽A A 精确了解患者凝血状态精确了解患者凝血状态现在学习的是第27页，共97页
25、如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题现在学习的是第28页，共97页选择抗凝方案前需要考虑的问题l出血凝血功能异常止血功能异常l血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓现在学习的是第29页，共97页选择抗凝方案前需要考虑的问题l凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低l滤器材质合成膜血
26、仿膜纤维素膜现在学习的是第30页，共97页常用血液透析的抗凝技术常用血液透析的抗凝技术l无抗凝剂l普通肝素l低分子肝素l枸橼酸钠l阿加曲班现在学习的是第31页，共97页不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ）l主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。出血危险的患者。无肝素透析安全吗无肝素透析安全吗现在学习的是第32页，共97页无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟分钟60分钟分钟90分钟分钟
27、PICTATPF4APTT无肝素透析后无肝素透析后30分钟既有分钟既有凝血的活化，凝血的活化，90分钟时分钟时存在明显凝血亢进，并因存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。性纤溶活化。Kaizu,et al.Nippon Rinsho 2004现在学习的是第33页，共97页无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析无肝素透析1小时后，小时后，APTT缩短，凝血活化。缩短，凝血活化。Romao,et al.NDT 1997Ambuhl,et al.NDT 2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺无明显出血倾向的凝血
28、因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险进行，但仍存在血栓形成的危险 现在学习的是第34页，共97页血液透析常用的抗凝药物 l增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素l直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠l抗血小板药物：阿司匹林等 现在学习的是第35页，共97页肝素普通肝素（普通肝素（heparin）为分子量）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作肝素作为抗凝血酶为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强）的辅助因子，能增强AT与凝血酶、活化型凝
29、血因子与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，AT可与可与a结合，抑制组织因子结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此，复合物的形成。因此，肝素在体内肝素在体内具有很强的抗凝活性具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶的的存在存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第36页，共97页肝素药理作用的研究进展肝素药理作用的研究进展抗凝、抗栓和促纤溶作用抗凝、抗栓
30、和促纤溶作用抗炎作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖调节细胞增殖扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用 对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第37页，共97页肝素的副作用肝素的副作用出血倾向出血倾向肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症高脂血症高脂血症骨质脱钙骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险 肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第38页，共97
31、页肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症（HIT）因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象原有血栓加重的一种病理生理现象肝素肝素PF4PF4抗原抗原抗肝素抗肝素-PF4-PF4抗体（抗体（HITHIT）复合物复合物血小板血小板FcFcRIIaRIIa血小板活化血小板活化血栓形成血栓形成+现在学习的是第39页，共97页应用肝素治疗的患者应用肝素治疗的患者1%5%1%5%在心脏外科在心脏外科HITHIT抗体阳性率抗体阳性率20%50%20%50%，但，但HITHIT发病小于发病小于2%2%普通肝素普通肝素HIT
32、HIT抗体阳性率抗体阳性率9.1%9.1%，LMWHLMWH仅仅2.8%2.8%血液透析患者血液透析患者HITHIT发病多在应用肝素开始后的发病多在应用肝素开始后的1 1个月内，发病个月内，发病率率0%1.2%0%1.2%（在日本约（在日本约4%4%）HITHIT的流行病学的流行病学Lindhoff-last,et al.Br J Haematol 2002Boon DM,et al.Thromb Haematol 1996肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第40页，共97页应用肝素治疗后应用肝素治疗后510日内血小板下降日内血小板下降50%以上以上
33、或降至或降至10万万/l以下以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性抗体阳性停用肝素停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常日后，血小板数可恢复至正常HITHIT的诊断的诊断肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第41页，共97页停用肝素或停用肝素或LMWH停用肝素或停用肝素或LMWH1个月内有个月内有53%患者出现血栓、栓塞性患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗发生发生HIT后，一般禁止再使用肝素或后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在。在HIT发生后发生后100天内，再次应
34、用肝素或天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应可诱发伴有全身过敏反应的急发性的急发性HIT。HITHIT的治疗的治疗肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点肝素药理作用特点 现在学习的是第42页，共97页低分子肝素低分子肝素（LMWHLMWH）：低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 分分分分子子子子量量量量200012000200012000，是是是是普普普普通通通通肝肝肝肝素素素素经经经经化化化化学学学学或或或或酶酶酶酶促促促促方法解聚而成。方法解聚而成。方法解聚而成。方法解聚而成。现在学习的是第43页，共97页ATII
35、I五聚糖五聚糖标准肝素标准肝素Xa因子IIa因子低分子肝素低分子肝素低低分分子子肝肝素素抗抗凝凝机机制制现在学习的是第44页，共97页LMWHLMWH较普通肝素的优势较普通肝素的优势l不影响不影响APTTAPTT，出血副作用少，出血副作用少l对血小板的作用小，出血倾向较少对血小板的作用小，出血倾向较少l对脂质代谢和骨盐沉积影响小对脂质代谢和骨盐沉积影响小l诱发血小板减少症的发生率较低诱发血小板减少症的发生率较低l半衰期较长，使用方便。半衰期较长，使用方便。低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 现在学习的是第45页，共97页pp钙钙离离子子是是凝凝血血因因子子4 4，为为内内外外缘缘性性
36、凝凝血血所所必必须须。枸枸橼橼酸酸可可以以螯螯合合离离子子钙钙，离离子子钙钙降降至至0.35mmol/l以以下下，可可发发挥挥抗抗凝凝作作用。用。pp进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法现在学习的是第46页，共97页阿加曲班阿加曲班（ArgatrobanArgatroban）l为人工合成的高度选择性凝血酶抑制为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合，不仅对循环中凝血
37、酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。聚作用。l由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X X和纤溶酶的抑制和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。现在学习的是第47页，共97页l主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，25%25%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢响其代谢l半衰期为半衰
38、期为15152020分钟分钟l本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶lArgatrobanArgatroban监测指标为监测指标为APTTAPTT，其血中浓度与，其血中浓度与APTT APTT 呈直线呈直线关系。关系。l大剂量使用有出血的危险大剂量使用有出血的危险 阿加曲班阿加曲班（Argatroban）现在学习的是第48页，共97页n选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。现在学习的是第49页，共97页甲磺酸萘莫
39、司他（甲磺酸萘莫司他（FuthanFuthan）为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂 直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子直接抑制凝血酶、活化的凝血因子X X X X、以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶以及纤溶酶，抑制磷脂酶A2A2A2A2而抑而抑而抑而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性 直接抑制激肽释放酶、抑制补体
40、活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。在血中和肝脏代谢，半衰期在血中和肝脏代谢，半衰期5 58 8分钟，血液透析可清除分钟，血液透析可清除40%40%（主要被具有（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。强阴离子电荷的透析膜吸附
41、）。现在学习的是第50页，共97页n由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短，因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。现在学习的是第51页，共97页甲磺酸萘莫司他主要副作用甲磺酸萘莫司他主要副作用l高钾血症高钾血症l大剂量使用有诱发低血压的危险大剂量使用有诱发低血压的危险 现在学习的是第52页，共97页如何合理选择抗凝剂？现在学习的是第53页，共97页合理选择抗凝药物 l临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶活
42、性在活性在50%50%以上以上p选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常没有显著的脂代谢和骨代谢的异常p选择选择LMWHLMWH作为血液透析的抗凝药物作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和显著的脂代谢和/或骨代谢的异常或骨代谢的异常现在学习的是第54页，共97页合理选择抗凝药物 l临床上没有出血性疾病的发生临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶血浆抗凝血酶活性在活性在50%50
43、%以下以下肝素诱发血小板减少症肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物l临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、阿选择甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物现在学习的是第55页，共97页合理选择抗凝药物l临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，血小板功
44、能正常或亢进的患者，推荐每天给与抗血小板药推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗物作为基础抗凝治疗l对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆较低、血浆D-D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶双聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在活性在50%50%以上，以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。现在学习的是第56页，共97页如何在血液透析中合理应用抗凝剂如何在血液透析中合理应用抗凝剂l正确评价血液透析患者的凝血状态正确评价血液透析患者的凝血状态l合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物l合理选
45、择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物剂量l合理选择抗凝药物的使用方式合理选择抗凝药物的使用方式l注意事项和存在的问题注意事项和存在的问题现在学习的是第57页，共97页血液透析时肝素的应用血液透析时肝素的应用l肝素具有确切的抗凝作用肝素具有确切的抗凝作用l肝素具有一定的抗炎作用肝素具有一定的抗炎作用l来源容易，价格低廉来源容易，价格低廉l国内剂量国内剂量 初始量初始量202030mg30mg（250025003750IU3750IU）维持剂量维持剂量5 510mg10mg（6256251250IU1250IU）/小时小时 该剂量合理吗该剂量合理吗现在学习的是第58页，共97页肝素肝素7.5IU/kg/
46、hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量15mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端动、静脉针端该肝素剂量不能抑制血该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活液净化过程中的凝血活化。化。Kaizu,et al.Nippon Rinsho 2004现在学习的是第59页，共97页肝素肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量24mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端静脉针端该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响该肝素
47、剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端动脉针端Kaizu,et al.Nippon Rinsho 2004现在学习的是第60页，共97页肝素肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析患者透析4小时肝素总量小时肝素总量34mg）使用时血液透析）使用时血液透析2小时凝血状态小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端静脉针端该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端动脉针端
48、Kaizu,et al.Nippon Rinsho 2004现在学习的是第61页，共97页结 论对于对于60kg60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量体重的患者，每次血液透析应用肝素总量242434mg34mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。Kaizu,et al.Nippon Rinsho 2004现在学习的是第62页，共97页肝素有效剂量的研究l15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。周一或周二进行研究。l分组 大剂量组（50mg）：首剂 45 IU/kg（25
49、mg），追加 16 IU/kg（8mg）小剂量组（35mg）：首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg）小剂量+普通肝素预冲组：小剂量组基础上，4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗l在透析结束前1h，停止追加肝素l透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血，Sonoclot凝血仪即时检测现在学习的是第63页，共97页05101520253035透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内血液凝结率大剂量组小剂量组小剂量+预冲组050100150200250300350400450透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内ACT（秒）不同方式肝
50、素对血块凝结率和不同方式肝素对血块凝结率和ACTACT的影响的影响大剂量的肝素抗凝效果充分，但透析过程中和透析结束后均有出血风险；小剂量肝素也具有充分抗凝，透析过程中有出血风险，但透析结束后无出血而风险；肝素预冲无影响现在学习的是第64页，共97页普通肝素合理剂量一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。现在学习的是第65页，共97页肝素作为抗凝剂的问题肝素作为抗凝剂的问题l由于普通肝素可增强抗凝血酶对凝血酶的直接