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1、微生物药物学第四章第三节大环内酯类抗生素现在学习的是第1页，共47页 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)streptogramins)是一类包括：是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。一一 MLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性现在学习的是第2页，共47页 1、化化学学结结构构差差异异大大，但但其其抗抗菌菌机机制制和和细细菌菌耐耐药药性性机机制制非常相似；非常相似；2
2、、抗抗菌菌谱谱较较窄窄，对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌（特特别别是是葡葡萄萄球球菌菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；4、革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌通通常常对对这这类类药药物物不不敏敏感感，但但某某些些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。一一 MLS类抗生素的结构特类抗生素的结构特性性现在学习的是第3页，共47页红霉素红霉素现在学习的是第4页，共47页竹桃霉素竹桃霉素现在学习的是第5页，共47页泰乐菌素泰乐菌素现
3、在学习的是第6页，共47页交沙霉素交沙霉素现在学习的是第7页，共47页林可霉素类抗生素的化学结构林可霉素类抗生素的化学结构现在学习的是第8页，共47页链阳性菌素链阳性菌素A链阳性菌素链阳性菌素B B现在学习的是第9页，共47页二二 MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断白质合成抑制剂，即阻断50S50S中肽酰转移中肽酰转移酶中心的功能，酶中心的功能，使使P P位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能不能与与A A位上的氨基酰位上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键结合形成肽键。现在学习的是第10页，
4、共47页MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 大环大环内酯内酯类抗类抗生素生素与与50S核糖体核糖体亚单位亚单位可逆性可逆性地结合，地结合，阻断肽阻断肽链的延链的延伸伸现在学习的是第11页，共47页MLS类抗生素对类抗生素对50S核糖体上肽核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点酰基转移酶结构域的结合位点 MLSMLS类类抗生素抗生素肽酰肽酰基基转转移移酶酶结结构域构域III链链阳性菌素阳性菌素B B类类1414元大元大环环内内酯类酯类1616元大元大环环内内酯类酯类链链阳性菌素阳性菌素A A类类林可林可类类 VS ERY LEU/
5、SPM VM LIN 现在学习的是第12页，共47页MLSB类抗生素对类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 现在学习的是第13页，共47页1 1 红霉素的抗菌作用机制红霉素的抗菌作用机制 核核糖糖体体是是细细胞胞中中蛋蛋白白合合成成场场所所，无无论论原原核核或或真真核核细细胞胞内内核核糖糖体体的的含含量量都都与与细细胞胞蛋蛋白白合合成成活活性性直直接接相相关关。一一旦旦核核糖糖体体功功能能受受到到破破坏坏，细细胞胞会会由由于于不不能能合合成成蛋蛋白白而死亡。而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种
6、：有两种：一是抑制一是抑制50S核糖体大亚基的形成；核糖体大亚基的形成；另一个是抑制核糖体的翻译作用。另一个是抑制核糖体的翻译作用。现在学习的是第14页，共47页1、红霉素抑制、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 50S大亚基是由大亚基是由23SrRNA、5SrRNA和和20多种蛋白组装而成的，多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有组装过程中先后有32S、42S中间产物产生。中间产物产生。当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的能的50S亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在亚单位就可能会和红霉素结合上（
7、结合位点与红霉素在成熟成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是50S大亚基的组装就被停止，而这个无功能的大亚基的组装就被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降解掉。）降解掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。低，细菌的生长被抑制住了。现在学习的是第15页，共47页1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大
8、亚基的形成核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成大亚基形成的的抑制作用是特异性的抑制作用是特异性的，即，即30S亚基的形成不受抗生亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好了的素的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会被降解。大亚基也不会被降解。但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素素泰利霉素（泰利霉素（telithromycin）及）及ABT-773能在相同程度能在相同程度上抑制上抑制50S和和30S亚基的组装。亚基的组装。现在学习的是第16页，共47页2 2、红霉素抑制核糖体的翻译
9、、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息完成遗传信息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有关的活性位点有5个：个：1）mRNA结合部位；结合部位；2）接受接受AA-tRNA的部位；的部位；3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNA的部位；的部位；4）肽基转移部位（肽基转移部位（P位）；位）；5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。红霉素抑制核糖体的翻译
10、作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。现在学习的是第17页，共47页2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在肽酰转移酶中心定位在23SrRNA结构域结构域V的中心环部位，这的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含
11、有组成，但它也含有L4和和L22等蛋等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和和L4组成的（见图），组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由制的功能至今未知，推测可能通过由L22和和L4形成的这个限制形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。来感应释放隧道中蛋白链的信息）。现在学习的是第18页，共47页新生肽释放隧道的部分示意图新生肽释放隧道的部分示意图 现在学习的是第19页，共47页1 1）红霉素在核糖体上的结合位点）红霉素在核糖体上的结合
12、位点 L22和和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点之形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现合实验发现L22及及L4上有放射性，并且还发现蛋白质上有放射性，并且还发现蛋白质L15能脱离能脱离50S大亚基在溶液中与红霉素作用，但结大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。合作用较为微弱。现在学习的是第20页，共47页2 2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：实现的：
13、一是一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是二是红霉素能促进肽酰红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当的脱落，也就是当AA-tRNA结合到核糖体结合到核糖体A位并与位并与P位上的肽链形成肽键时，位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体）从核糖体A位到位到P位的转位，并刺激位的转位，并刺激ptRNA从核糖体上脱落，脱落下从核糖体上脱落，脱落下来的来的ptRNA会被会被ptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽水解酶降解释放出未成熟的肽链。链。现在学习的是第21页，共47页二、链阳性菌素的协同作用机制二、链阳性菌素的协同作用机制链阳菌素链
14、阳菌素A和和B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 组分MIC(ml/L)CFU蛋白质合成抑制模式A或B100不变可逆A+B1降低10-210-3不可逆现在学习的是第22页，共47页链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)当其当其A组分与组分与50S亚基结合后能够诱导产亚基结合后能够诱导产生永久性即使生永久性即使A组分去除的构像变化，这组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备
15、进入第二次循环。进入第二次循环。现在学习的是第23页，共47页 链链阳性菌素链链阳性菌素A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素B和其它一些大和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；另外，链阳性菌素另外，链阳性菌素A仅能结合在仅能结合在50S中不含氨基酰中不含氨基酰tRNA的的A位位和和P位，这种结合后能够诱导核糖体位，这种结合后能够诱导核糖体产生永久性的构像变化并产产生永久性的构像变化并产生一个多余的生一个多余的60S亚
16、基亚基（这可能是由（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加亚基分离而来），从而增加对对B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素B和其和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。因此，链阳性菌素因此，链阳性菌素A和和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。达到抗菌作用的。链阳性菌素对链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：现在学习的是第24页，共47页 喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生
17、达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应后效应（0.46.9小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些霉素和一些-内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。有后效应。这是由于这种药物能够这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的喹奴普丁与核糖体形成稳定的喹奴普丁-核糖体核糖体-达福普丁复合物，达福普丁复合物，使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外使体内的浓度大大地提高（体内
18、浓度高于体外58倍）所致。喹奴普丁倍）所致。喹奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素达福普丁具有与链阳性菌素A和和B化合物相化合物相同的协同作用的抗菌机制。同的协同作用的抗菌机制。链阳性菌素对链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：现在学习的是第25页，共47页三三细菌对细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制现在学习的是第26页，共47页 尽管尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：耐药性的作用机制是不
19、同的，它包括：内在性耐药（内在性耐药（intrinsicresistance）；）；获得性耐药（获得性耐药（acquiredresistance）。）。细菌对细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制现在学习的是第27页，共47页 内在性耐药内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对对MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致。致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗
20、菌药物和分子量大这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于于500的的MLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。类抗生素的抗菌活性。现在学习的是第28页，共47页细菌对细菌对MLSMLS类抗生素获得性耐药的三种机理类抗生素获得性耐药的三种机理 1.1.药物作用靶位分子发生了变异；药物作用靶位分子发生了变异；2.2.抗生素活性分子被钝化；抗生素活性分子被钝化；3.3.细菌产生药物主动转运。细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生其实，这是细菌对所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。耐药性
21、的主要作用机制。现在学习的是第29页，共47页一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；排机制）；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。位点。现在学习的是第30页，共47页外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产
22、生红霉素抗性作用；这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；床上所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。下来。现在学习的
23、是第31页，共47页外排机制外排机制现在学习的是第32页，共47页钝化钝化酶机酶机制介制介导的导的细菌细菌对大对大环内环内酯类酯类抗生抗生素产素产生的生的耐药耐药性性细菌名称被钝化的抗生素钝化酶名称基因定位基因名称金黄色葡萄球菌SASBLLSA O-酰基转移酶SB 水解酶ND-L O-核苷酰转移酶 pIP524pIP524NDpIP856saasbhLinA人葡萄球菌MND pIP860溶血葡萄球菌L-L O-核苷酰转移酶pIP855LinA乳房链球菌L-L O-核苷酰转移酶NDLinA屎链球菌SANDpIP815乳酸杆菌属MSAML MSMLSNDNDND产气荚膜梭状芽孢杆菌SNDND 链霉
24、菌MLLND3-L O-磷酸转移酶3-L O-核苷酰转移酶NDNDND假单孢菌MNDND大肠艾希氏菌MMM红霉素I型酯酶红霉素II型酯酶大环内酯2-磷酸转移酶pIP1100pIP1527NDereAereB现在学习的是第33页，共47页红红霉霉素素酯酯酶酶的的作作用用机机制制 现在学习的是第34页，共47页核糖体改变或修饰机制介导大的细菌核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性对大环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体
25、上的红霉素作用位就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。霉素从核糖体的结合位点上替代下来。现在学习的是第35页，共47页方式方式1、核糖体大亚基的、核糖体大亚基的23SrRNA碱基突变产生的抗性碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的核糖体大亚基的23SrRNA碱基突变引起红霉素耐药性的报碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域
26、道很多，主要集中在结构域和结构域和结构域V两个位置上发生突变；两个位置上发生突变；结构域结构域V的碱基突变主要在的碱基突变主要在G2057、A2058、A2059、C2611位位置上：置上：由于由于G2057C2611碱基对既能稳定核糖体碱基对既能稳定核糖体23SrRNA的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。所以由所以由G2057、C2611碱基突变引起的碱基突变引起的20572611碱基对破碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性低，从而产生红霉素抗
27、性。现在学习的是第36页，共47页方式方式2 2、甲基转移酶甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的 A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在A2058的的N6上单甲基和双甲基化上单甲基和双甲基化来降低红霉素与来降低红霉素与RNA的亲和力而产生抗性，这个修饰是由的亲和力而产生抗性，这个修饰是由S-腺苷腺苷-L-甲硫氨酸甲硫氨酸（AdoMet）依赖的甲基转移酶）依赖的甲基转移酶Erm家族催化的，家族催化的，Erm家家族成员的序列具有族成员的序列具有24.6%85%的同源性。的同源性。现在学习的是第
28、37页，共47页 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，原因，金黄色葡萄球菌主要靠金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：成两种类型：一类是组成型抗性菌株，一类是组成型抗性菌株，其能在超过其能在超过100g/mL的的红霉素浓度下生长；红霉素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株，另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉
29、素形成抗性。这抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。种诱导调节的作用机制可以用图来解释。现在学习的是第38页，共47页核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质核糖体蛋白质L4和和L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4和和L22蛋白蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：突变所引起的抗性机制的解释是：一是一是结合在结合在23SrRNA结构域结构域I上的上的L4和和L22突变会造成整个突变会造成
30、整个23SrRNA的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；红霉素的结合；二是二是L4和和L22突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上是通过结合在肽链释放隧道上L4和和L22形成的狭小门防位置，形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。现在学习的是第39页，共47页二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中对链阳
31、性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐药性组分产生耐药性;葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产生耐药性的基产生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的因如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和和vat(C)；编码；编码涉及到外泵系统的涉及到外泵系统的ATP结合蛋白的结合蛋白的vga(A)和和vga(B)。现在学习的是第40页，共47页v在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的菌对其是敏感的;
32、v在对链阳性菌素在对链阳性菌素A和和B产生耐药性的粪肠球产生耐药性的粪肠球菌中分离到了菌中分离到了satA和和satG两个编码酰基转两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和和vat(E)。现在学习的是第41页，共47页链阳性菌素链阳性菌素A A衍生物达福霉素被钝化酶衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点（酰化酶）修饰的位点 现在学习的是第42页，共47页链阳性菌素链阳性菌素B B衍生物喹奴普丁被钝化酶衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）（裂合酶）修饰的作用位点修饰的作用位点 现在学习的是第43页，共47页三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用
33、机制三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在金黄色葡萄球菌在金黄色葡萄球菌BM4611和溶血葡萄球菌和溶血葡萄球菌BM4610细细胞中，可通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷胞中，可通过钝化酶的作用使抗生素分子中的位核苷酰化成为酰化成为4（5-核糖核苷）核糖核苷）林可霉素或氯林可霉素林可霉素或氯林可霉素（如下图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制（如下图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。不同。现在学习的是第44页，共47页细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制现在学习的是第45页，共47页四四 新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发现在学习的是第46页，共47页当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向(1)继续修饰红霉素化学结构；继续修饰红霉素化学结构；(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；寻找具有抗菌特点的新大环内酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质；物质；(4)开辟新用途。开辟新用途。现在学习的是第47页，共47页