微生物药物学第四章第三节大环内酯类抗生素讲稿.ppt

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1、微生物药物学第四章第三节大环内酯类抗生素第一页，讲稿共四十七页哦 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptogramins)streptogramins)是一类包括：是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。一 MLS类抗生素的结构特性第二页，讲稿共四十七页哦 1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似；制非常相似；2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性

2、球菌（特别是葡萄球菌抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。一 MLS类抗生素的结构特性第三页，讲稿共四十七页哦OH3COHCH3OCH3OOOHCH3OH3COHH3CCH3OOHCH3OCH3OHOErythromycin ANH3CCH3CH3CH3

3、2红霉素第四页，讲稿共四十七页哦OH3COHOOH3CH3CH3COCH3CH3OOCH3OCH3OHONH3CCH3CH3OHO竹桃霉素第五页，讲稿共四十七页哦OOH3COOHH3CCH3CH3HCOONH3CCH3HOCH3OOHCH3OHCH3OOOOOCH3OCH3HOH3C泰乐菌素 第六页，讲稿共四十七页哦H3COOH3COHOOCH3CH3ORCH3OHNH3CCH3OHOOR=OOCH3OCH3CH3CH3OHCO交沙霉素 第七页，讲稿共四十七页哦NOCH3H3CNHCHHOCH3OOHCHSCH3OHHO林可霉素类抗生素的化学结构 第八页，讲稿共四十七页哦链阳性菌素A链阳性菌素

4、B第九页，讲稿共四十七页哦二二 MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断白质合成抑制剂，即阻断50S50S中肽酰转移中肽酰转移酶中心的功能，酶中心的功能，使使P P位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能不能与与A A位上的氨基酰位上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键结合形成肽键。第十页，讲稿共四十七页哦MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式 大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸第十一页，讲稿共四十七页哦MLS类抗生素对类抗生素对50S核糖体上肽核糖体上肽酰基

5、转移酶结构域的结合位点酰基转移酶结构域的结合位点 MLS类抗生素肽酰基转移酶结构域 III链阳性菌素B类 14元大环内酯类16元大环内酯类 链阳性菌素A类 林可类 VS ERY LEU/SPM VM LIN 第十二页，讲稿共四十七页哦MLSB类抗生素对类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 第十三页，讲稿共四十七页哦1 1 红霉素的抗菌作用机制红霉素的抗菌作用机制 核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞核糖体是细胞中蛋白合成场所，无论原核或真核细胞内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦内核糖体的含量都与细胞蛋白合成活性直接相关。一旦核糖体功能受到

6、破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡核糖体功能受到破坏，细胞会由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种：式有两种：一是抑制一是抑制50S核糖体大亚基的形成；核糖体大亚基的形成；另一个是抑制核糖体的翻译作用。另一个是抑制核糖体的翻译作用。第十四页，讲稿共四十七页哦1、红霉素抑制、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 50S大亚基是由大亚基是由23S rRNA、5S rRNA和和20多种蛋白组装而成的，组多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有装过程中先后有32S、42S中间产物产生。中间产物产生。当细菌生长

7、环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的50S亚亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟50S大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是 50S大亚基的大亚基的组装就被停止，而这个无功能的组装就被停止，而这个无功能的50S大亚基中间产物因不能进一大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如RNaseE）降）降解掉。解掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力

8、降低，细菌的从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。生长被抑制住了。第十五页，讲稿共四十七页哦1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S大亚基形成大亚基形成的的抑制作用是特异性的抑制作用是特异性的，即，即30S亚基的形成不受抗生素亚基的形成不受抗生素的影响，而且已组装好了的的影响，而且已组装好了的50S大亚基也不会被降解。大亚基也不会被降解。但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（泰利霉素（te

9、lithromycin）及）及ABT-773能在相同程度能在相同程度上抑制上抑制50S和和30S亚基的组装。亚基的组装。第十六页，讲稿共四十七页哦2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息息mRNA到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点到多肽链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有有5个：个：1）mRNA结合部位；结合部位；2）接受接受AA-tRNA的部位；的部位；3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNA的部位；的部位；4）肽基转移部位（肽基

10、转移部位（P位）；位）；5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。第十七页，讲稿共四十七页哦2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在肽酰转移酶中心定位在23S rRNA结构域结构域V的中心环部位，这个的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和填充起来，并由这些蛋白中和rRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链磷酸

11、骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由新生肽释放隧道主要是由RNA组成，但它也含有组成，但它也含有L4和和L22等蛋等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由白，并且这个隧道最狭小的部分就是由L22和和L4组成的（见图），组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由能至今未知，推测可能通过由L22和和L4形成的这个限制来感应释放隧形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。道中蛋白链的信息

12、）。第十八页，讲稿共四十七页哦新生肽释放隧道的部分示意图新生肽释放隧道的部分示意图 第十九页，讲稿共四十七页哦1 1）红霉素在核糖体上的结合位点）红霉素在核糖体上的结合位点 L22和和L4形成的门防就是红霉素结合的靶位点之形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体通过两种放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现结合实验发现L22及及L4上有放射性，并且还发现蛋上有放射性，并且还发现蛋白质白质L15能脱离能脱离50S 大亚基在溶液中与红霉素作用，大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。但结合作用较为微弱。第二十页，讲稿共四十七页哦2 2）红

13、霉素抑制核糖体翻译作用的机制）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：实现的：一是一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是二是红霉素能促进肽酰红霉素能促进肽酰tRNA的脱落，也就是当的脱落，也就是当AA-tRNA结合到核糖体结合到核糖体A位并与位并与P位上的肽链形成肽键时位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰，红霉素能阻断肽酰tRNA（ptRNA）从核糖体）从核糖体A位到位到P位的转位，并刺激位的转位，并刺激ptRNA 从核糖体上脱落，脱落下来从核糖体上脱落，脱落下来的的ptRNA会被会

14、被ptRNA水解酶降解释放出未成熟的肽链水解酶降解释放出未成熟的肽链。第二十一页，讲稿共四十七页哦二、链阳性菌素的协同作用机制二、链阳性菌素的协同作用机制 链阳菌素链阳菌素A和和B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 组分MIC(ml/L)CFU蛋白质合成抑制模式A或B100不变可逆A+B1降低10-2 10-3不可逆第二十二页，讲稿共四十七页哦链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)当其当其A组分与组分与50S 亚基结合后能够

15、诱导产亚基结合后能够诱导产生永久性即使生永久性即使A组分去除的构像变化，这组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。进入第二次循环。第二十三页，讲稿共四十七页哦 链链阳性菌素链链阳性菌素A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素B和其它一些大和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；另外，链阳性菌素另外，链阳性菌素A仅能结合在仅能结合在50S中不含氨基酰中不含

16、氨基酰tRNA的的A位和位和P位，这种结合后能够诱导核糖体位，这种结合后能够诱导核糖体产生永久性的构像变化并产生产生永久性的构像变化并产生一个多余的一个多余的60S亚基亚基（这可能是由（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加亚基分离而来），从而增加对对B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素B和其它大和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。因此，链阳性菌素因此，链阳性菌素A 和和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。达到抗菌作用的。链阳性菌

17、素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：第二十四页，讲稿共四十七页哦 喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.46.9小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些-内酰胺内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。这是由于这种药物能够这是由于这种药物能够与核糖体形成稳定的喹奴普丁与核糖体形成稳定

18、的喹奴普丁-核糖体核糖体-达福达福普丁复合物，普丁复合物，使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外58倍）倍）所致。喹奴普丁所致。喹奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素达福普丁具有与链阳性菌素A和和B化合物相同的协化合物相同的协同作用的抗菌机制。同作用的抗菌机制。链阳性菌素对50S核糖体表现有特殊的作用机制：第二十五页，讲稿共四十七页哦细菌对细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制类抗生素产生耐药性的作用机制第二十六页，讲稿共四十七页哦 尽管尽管MLS类抗生素的抗菌作用机制与其结类抗生素的抗菌作用机制与其结构特征基本无关，但细菌对这类抗生素产构特征基本无关，

19、但细菌对这类抗生素产生耐药性的作用机制是不同的，它包括：生耐药性的作用机制是不同的，它包括：内在性耐药（内在性耐药（intrinsic resistance）；）；获得性耐药（获得性耐药（acquired resistance）。）。细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制第二十七页，讲稿共四十七页哦 内在性耐药内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性，如许多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌和不动杆菌对不动杆菌对MLS类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜类抗生素的耐药似乎是由于细胞外膜的渗透性所致

20、。的渗透性所致。这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分子量大于量大于500的的MLS类抗生素进入胞内。细菌的这种内类抗生素进入胞内。细菌的这种内在性耐药影响了所有的在性耐药影响了所有的MLS类抗生素的抗菌活性。类抗生素的抗菌活性。第二十八页，讲稿共四十七页哦细菌对细菌对MLSMLS类抗生素获得性耐药的三种机理类抗生素获得性耐药的三种机理 1.1.药物作用靶位分子发生了变异；药物作用靶位分子发生了变异；2.2.抗生素活性分子被钝化；抗生素活性分子被钝化；3.3.细菌产生药物主动转运。细菌产生药物主动转运。其实，这是细菌对所有抗菌药物产生其实，这是细菌对

21、所有抗菌药物产生耐药性的主要作用机制。耐药性的主要作用机制。第二十九页，讲稿共四十七页哦一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外影响红霉素在胞内的积累（大环内酯的外排机制）；排机制）；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用；改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用位点。位点。第三十页，讲稿共四十七页哦 外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达外排泵这革兰阳性菌和革兰氏

22、阴性菌都可以通过过量表达外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；种膜蛋白来产生红霉素抗性作用；外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上外排泵是一种运输蛋白，用于将有毒物质（包括临床上所用的抗生素）排出细胞外；所用的抗生素）排出细胞外；当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就远快于红霉素流进细胞内的速度时，胞内的红霉素浓度就会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合会降低，于是大部分核糖体因没有红霉素的结合而继续合成蛋白，细胞也就能在存在红霉素的环境中存活下来。成蛋白，细胞也就

23、能在存在红霉素的环境中存活下来。第三十一页，讲稿共四十七页哦外排机制外排机制第三十二页，讲稿共四十七页哦钝化钝化酶机酶机制介制介导的导的细菌细菌对大对大环内环内酯类酯类抗生抗生素产素产生的生的耐药耐药性性细菌名称被钝化的抗生素钝化酶名称基因定位基因名称金黄色葡萄球菌SASBLLSA O-酰基转移酶SB 水解酶ND-L O-核苷酰转移酶 pIP524pIP524NDpIP856saasbhLinA人葡萄球菌MND pIP860溶血葡萄球菌L-L O-核苷酰转移酶pIP855LinA乳房链球菌L-L O-核苷酰转移酶NDLinA屎链球菌SANDpIP815乳酸杆菌属MSAML MSMLSNDNDN

24、D产气荚膜梭状芽孢杆菌SNDND 链霉菌MLLND3-L O-磷酸转移酶3-L O-核苷酰转移酶NDNDND假单孢菌MNDND大肠艾希氏菌MMM红霉素I型酯酶红霉素II型酯酶大环内酯2-磷酸转移酶pIP1100pIP1527NDereAereB第三十三页，讲稿共四十七页哦红红霉霉素素酯酯酶酶的的作作用用机机制制 ONCH3OHH3CCH312345OCH3OHCH3OCH312345R1desosamineOH3CHOOCH2OOCH3HOCH3CH3OHOCH3R1CH3R2CH3H2OOHOHOH3COHCH3CH3HOCH3CH3OR1OR2CH3OHOC1234567891011121

25、31415123456789101112131415R2cladinose第三十四页，讲稿共四十七页哦 核糖体改变或修饰机制介导大的细菌核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性对大环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，改造或修饰核糖体上的红霉素作用位点，也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作也就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接用位点来影响红霉素抗菌作用，这种直接作用方式既可以通过突变作用位点的碱基作用方式既可以通过突变作用位点的碱基及蛋白来完成；

26、及蛋白来完成；也可以通过产生一种抗性短肽直接将红也可以通过产生一种抗性短肽直接将红霉素从核糖体的结合位点上替代下来。霉素从核糖体的结合位点上替代下来。第三十五页，讲稿共四十七页哦方式方式1、核糖体大亚基的、核糖体大亚基的23SrRNA 碱基突变产生的抗性碱基突变产生的抗性 核糖体大亚基的核糖体大亚基的23 SrRNA 碱基突变引起红霉素耐药性的报道碱基突变引起红霉素耐药性的报道很多，主要集中在结构域很多，主要集中在结构域和结构域和结构域V两个位置上发生突变；结两个位置上发生突变；结构域构域V的碱基突变主要在的碱基突变主要在G2057、A2058、A2059、C2611位置上位置上：由于由于G2

27、057C2611碱基对既能稳定核糖体碱基对既能稳定核糖体23S rRNA的三级的三级结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。结构，又是红霉素在结构域上的结合位点。所以由所以由G2057、C2611碱基突变引起的碱基突变引起的20572611碱基对破碱基对破坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降坏能导致组成型核糖体变化，造成红霉素对核糖体亲和力降低，从而产生红霉素抗性低，从而产生红霉素抗性。第三十六页，讲稿共四十七页哦方式方式2 2、甲基转移酶甲基转移酶ErmErm家族催化的家族催化的 A2058A2058甲基化引起的抗性甲基化引起的抗性 最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在最

28、广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在A2058的的N6上单甲基和双甲基化上单甲基和双甲基化来降低红霉素与来降低红霉素与RNA的亲和力的亲和力而产生抗性，这个修饰是由而产生抗性，这个修饰是由S-腺苷腺苷-L-甲硫氨酸（甲硫氨酸（AdoMet）依赖的甲基转移酶）依赖的甲基转移酶Erm家族催化的，家族催化的，Erm家家族成员的序列具有族成员的序列具有24.6%85%的同源性。的同源性。第三十七页，讲稿共四十七页哦 Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，因，金黄色葡萄球菌主要靠金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及及ermF这四个

29、基因的产物来甲基化修饰碱基而得到这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：类型：一类是组成型抗性菌株，一类是组成型抗性菌株，其能在超过其能在超过100g/mL的红霉素浓度下生长；的红霉素浓度下生长；另一类是诱导型抗性菌株，另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗生能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。导调节的作用机制可以用图来解释。第三十八页，讲稿共四十七页哦核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性核糖体大亚

30、基上蛋白质突变引起的抗性 核糖体蛋白质核糖体蛋白质L4和和L22突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和突变能引起红霉素抗性，在大肠埃希氏菌和肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对肺炎链球菌的抗性菌株中均发现这一现象。对L4和和L22蛋白突变所蛋白突变所引起的抗性机制的解释是：引起的抗性机制的解释是：一是一是结合在结合在23S rRNA 结构域结构域 I上的上的L4和和L22突变会造成整个突变会造成整个23S rRNA的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点的整体结构变化，从而影响了红霉素作用的其它靶位点与红霉素的结合；与红霉素的结合；二是二是L4和和L22突变降低了红霉素与核糖体的结

31、合作用，因为红霉突变降低了红霉素与核糖体的结合作用，因为红霉素是通过结合在肽链释放隧道上素是通过结合在肽链释放隧道上L4和和L22形成的狭小门防位置，而形成的狭小门防位置，而促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。促使肽链无法进入才抑制蛋白合成的。第三十九页，讲稿共四十七页哦二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制 对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中对链阳性菌素产生耐药性的问题首先在葡萄球菌中发现，其仅对链阳性菌素发现，其仅对链阳性菌素A组分产生耐药性组分产生耐药性;葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素葡萄球菌中有很多编码对链阳性菌素A产生耐药性的基因产

32、生耐药性的基因如，编码酰基转移酶的如，编码酰基转移酶的vat(A)、vat(B)和和vat(C)；编码；编码涉及到外泵系统的涉及到外泵系统的ATP结合蛋白的结合蛋白的vga(A)和和vga(B)。第四十页，讲稿共四十七页哦v在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的菌对其是敏感的;v在对链阳性菌素在对链阳性菌素A和和B产生耐药性的粪肠球产生耐药性的粪肠球菌中分离到了菌中分离到了satA和和satG两个编码酰基转两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为移酶的基因，现在已经分

33、别重新命名为vat(D)和和vat(E)。第四十一页，讲稿共四十七页哦链阳性菌素链阳性菌素A A衍生物达福霉素被钝化酶衍生物达福霉素被钝化酶（酰化酶）修饰的位点（酰化酶）修饰的位点 第四十二页，讲稿共四十七页哦链阳性菌素链阳性菌素B B衍生物喹奴普丁被钝化酶衍生物喹奴普丁被钝化酶（裂合酶）（裂合酶）修饰的作用位点修饰的作用位点 第四十三页，讲稿共四十七页哦三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制 在金黄色葡萄球菌在金黄色葡萄球菌BM4611和溶血葡萄球菌和溶血葡萄球菌BM4610细胞中，可通过钝化酶的作用使抗生素分子中的细胞中，可通过钝化酶的作用使抗生素分子

34、中的位核苷酰化成为位核苷酰化成为4（5-核糖核苷）核糖核苷）林可霉素或氯林可林可霉素或氯林可霉素（如下图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制霉素（如下图所示），这与在链霉菌中发现的钝化机制不同。不同。第四十四页，讲稿共四十七页哦细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制NNNNNCH2OHHOOO POOHOOSOHOHNH2CH312345CONHCH2NH2CH2CCH3CHHCCH3RAMPR=OH林可霉素R=CL克林霉素第四十五页，讲稿共四十七页哦四四 新型大环内酯类抗生素的研究开发新型大环内酯类抗生素的研究开发第四十六页，讲稿共四十七页哦当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向(1)继续修饰红霉素化学结构；继续修饰红霉素化学结构；(2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯；寻找具有抗菌特点的新大环内酯；(3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物质；物质；(4)开辟新用途。开辟新用途。第四十七页，讲稿共四十七页哦