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1、药物化学第九章抗结核药物现在学习的是第1页，共37页分分类-来源来源l合成抗合成抗结核核药 异烟异烟肼 对氨基水氨基水杨酸酸 乙胺丁醇乙胺丁醇l抗抗结核抗生素核抗生素2现在学习的是第2页，共37页抗抗结核抗生素核抗生素l氨基糖苷氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素霉素、卡那霉素l利福霉素利福霉素l环丝氨酸氨酸l紫霉素紫霉素l卷曲（卷卷曲（卷须）霉素）霉素3现在学习的是第3页，共37页1.1.1.1.异烟异烟异烟异烟肼肼isoniazid的的的的发现发现 氨硫氨硫氨硫氨硫脲脲 异烟异烟异烟异烟醛缩醛缩氨硫氨硫氨硫氨硫脲脲 异烟异烟异烟异烟肼肼19521952年研究的重点年研究的重点为合成具有合成具有NH
2、NHCHCHS S基基团的化合物。首先得到具有抗的化合物。首先得到具有抗结核活性的核活性的药物物为氨硫氨硫脲由于由于对肝肝脏有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟有一定毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫氨硫脲,出乎意料地是其出乎意料地是其中中间体体isoniazidisoniazid对结核杆菌核杆菌显示出示出强大的抑制和大的抑制和杀灭作用，并且作用，并且为对细胞内外的胞内外的结核杆菌均核杆菌均显效的抗菌效的抗菌药物物,这使异烟使异烟肼成成为抗抗结核的首核的首选药物之一。物之一。一、合成抗一、合成抗结核核药物物4现在学习的是第4页，共37页2.异烟异烟肼的衍生物
3、的衍生物l l异烟异烟异烟异烟肼肼的的的的肼肼基上的基上的基上的基上的质质子可以被子可以被子可以被子可以被烷烷基和基和基和基和芳基取代，某些衍生物具有抗芳基取代，某些衍生物具有抗芳基取代，某些衍生物具有抗芳基取代，某些衍生物具有抗结结核活性，核活性，核活性，核活性，另一些衍生物另一些衍生物另一些衍生物另一些衍生物则则无。无。无。无。l lR1R1氢氢取代取代取代取代时时有活性，若有取代基有活性，若有取代基有活性，若有取代基有活性，若有取代基则则无活无活无活无活性。性。性。性。R3R3和和和和R2R2取代取代取代取代时应时应保留活性。保留活性。保留活性。保留活性。l lisoniazidison
4、iazid与与与与醛缩醛缩合生成合生成合生成合生成腙腙，其抗，其抗，其抗，其抗结结核作用与核作用与核作用与核作用与isoniazidisoniazid相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不相似，但毒性略低，不损损害肝功能害肝功能害肝功能害肝功能 。异烟异烟异烟异烟腙腙葡烟葡烟葡烟葡烟腙腙丙丙丙丙酮酮酸异烟酸异烟酸异烟酸异烟腙钙腙钙5现在学习的是第5页，共37页3.3.3.3.对对氨基水氨基水氨基水氨基水杨杨酸的酸的酸的酸的发现发现 对对氨基水氨基水氨基水氨基水杨杨酸酸酸酸l l1944194419441944年年年年发现发现苯甲酸和水苯甲酸和水苯甲酸和水苯甲酸和水杨杨酸酸
5、酸酸能促能促能促能促进结进结核杆菌的呼吸，从核杆菌的呼吸，从核杆菌的呼吸，从核杆菌的呼吸，从代代代代谢谢拮抗原理拮抗原理拮抗原理拮抗原理出出出出发发，于，于，于，于1946194619461946年年年年发发现对结现对结核杆菌有核杆菌有核杆菌有核杆菌有选择选择性抑制作用性抑制作用性抑制作用性抑制作用的的的的对对氨基水氨基水氨基水氨基水杨杨酸酸酸酸para-para-aminosalicylic acid,aminosalicylic acid,临临床上床上床上床上应应用用用用其其其其钠盐钠盐。l l其作用机制其作用机制其作用机制其作用机制为为与与与与对对氨基苯甲酸氨基苯甲酸氨基苯甲酸氨基苯甲酸
6、竞竞争争争争二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸合成合成合成合成酶酶，使二，使二，使二，使二氢氢叶酸形成叶酸形成叶酸形成叶酸形成发发生障碍，蛋白生障碍，蛋白生障碍，蛋白生障碍，蛋白质质合成合成合成合成受阻，致使受阻，致使受阻，致使受阻，致使结结核杆菌不能生核杆菌不能生核杆菌不能生核杆菌不能生长长和繁殖。和繁殖。和繁殖。和繁殖。帕司烟帕司烟帕司烟帕司烟肼肼6现在学习的是第6页，共37页对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid共服共服共服共服时时，能减少异烟，能减少异烟，能减少异烟，能减少异烟肼肼乙乙乙乙酰酰化，即化，
7、即化，即化，即对对对对氨基水杨酸氨基水杨酸氨基水杨酸氨基水杨酸作作作作为为乙乙乙乙酰酰化的底物，增加化的底物，增加化的底物，增加化的底物，增加isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid在血在血在血在血浆浆中的水平，那些中的水平，那些中的水平，那些中的水平，那些迅速乙迅速乙迅速乙迅速乙酰酰化的患者，化的患者，化的患者，化的患者，对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸的的的的这这种作用种作用种作用种作用显显得有得有得有得有实实用价用价用价用价值值。对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸的主要代的主要代的主要代的主要代谢谢物物物物为为氨基的乙氨基的乙
8、氨基的乙氨基的乙酰酰化物以及化物以及化物以及化物以及羧羧基与葡萄基与葡萄基与葡萄基与葡萄糖糖糖糖醛醛酸和甘氨酸的酸和甘氨酸的酸和甘氨酸的酸和甘氨酸的结结合体。合体。合体。合体。对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸主要用于耐主要用于耐主要用于耐主要用于耐药药性、复性、复性、复性、复发发性性性性结结核的治核的治核的治核的治疗疗及某些抗及某些抗及某些抗及某些抗结结核核核核药药物物物物不耐受不耐受不耐受不耐受时时使用。基于此点将使用。基于此点将使用。基于此点将使用。基于此点将对对氨基水氨基水氨基水氨基水杨杨酸与酸与酸与酸与isoniazidisoniazidisoniazidisoniaz
9、id制成复合物，制成复合物，制成复合物，制成复合物，为为帕司烟帕司烟帕司烟帕司烟肼肼（pasiniazidpasiniazidpasiniazidpasiniazid）。对对氨基水氨基水氨基水氨基水杨杨酸酸酸酸帕司烟帕司烟帕司烟帕司烟肼肼7现在学习的是第7页，共37页4.4.盐盐酸乙胺丁醇的酸乙胺丁醇的酸乙胺丁醇的酸乙胺丁醇的发现发现ethambutol hydrochlorideethambutol hydrochloridel l盐盐酸乙胺丁醇是运用酸乙胺丁醇是运用酸乙胺丁醇是运用酸乙胺丁醇是运用随机随机随机随机筛选筛选方法方法方法方法得到的，含两个构型相同的手性得到的，含两个构型相同的手
10、性得到的，含两个构型相同的手性得到的，含两个构型相同的手性碳，有碳，有碳，有碳，有三个旋光异构体三个旋光异构体三个旋光异构体三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的，右旋体的活性是内消旋体的，右旋体的活性是内消旋体的，右旋体的活性是内消旋体的12121212倍，是左倍，是左倍，是左倍，是左旋体的旋体的旋体的旋体的200-500200-500200-500200-500倍，倍，倍，倍，药药用用用用右旋体右旋体右旋体右旋体。l l其抗菌机制其抗菌机制其抗菌机制其抗菌机制则则是可能与二价金属离子如是可能与二价金属离子如是可能与二价金属离子如是可能与二价金属离子如Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+结结合
11、，干合，干合，干合，干扰细扰细菌菌菌菌RNARNARNARNA的合成。的合成。的合成。的合成。l l主要用于治主要用于治主要用于治主要用于治疗对疗对isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链链霉素有耐霉素有耐霉素有耐霉素有耐药药性的性的性的性的结结核杆菌引起的核杆菌引起的核杆菌引起的核杆菌引起的各型肺各型肺各型肺各型肺结结核及肺外核及肺外核及肺外核及肺外结结核，可核，可核，可核，可单单用，但多与用，但多与用，但多与用，但多与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链链霉素合用。霉素合用。霉素合用。霉素合用。8现在学习的是第8页
12、，共37页异烟异烟肼Isoniazid 二、合成抗二、合成抗二、合成抗二、合成抗结结核核核核药药物典型物典型物典型物典型药药物物物物l雷米封（雷米封（Rimifon）9现在学习的是第9页，共37页1、结构和化学名构和化学名l4-吡吡啶甲甲酰肼l4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide10现在学习的是第10页，共37页2、作用机制、作用机制lIsoniazid被被转换为异烟酸，异烟酸作异烟酸，异烟酸作为烟酸的烟酸的抗代抗代谢物。物。异烟酸代替烟酸被异烟酸代替烟酸被结合到合到NAD烟烟酰胺腺胺腺嘌呤二核苷酸中，呤二核苷酸中，受到欺受到欺骗的的NAD则不能催化正常的氧化
13、不能催化正常的氧化还原反原反应。11现在学习的是第11页，共37页作用机制作用机制l通通过阻断去阻断去饱和和酶的作用，的作用，Isoniazid抑制抑制C24和和C26饱和和脂肪酸脂肪酸转换到到C24和和C26不不饱和和脂肪酸，脂肪酸，不不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸酸则是是结核杆菌核杆菌细胞壁的一种关胞壁的一种关键成分，抑制成分，抑制霉菌酸的生物合成，使霉菌酸的生物合成，使细菌的耐酸性菌的耐酸性丧失失。l说明了明了Isoniazid对结核杆菌的核杆菌的细胞壁作用的胞壁作用的选择性性12现在学习的是第12页，共37页3 3、理化性、理化性质l（1
14、 1）与金属离子）与金属离子络合合l（2 2）稳定性定性l（3 3）碱性液中分解）碱性液中分解l（4 4）还原性原性13现在学习的是第13页，共37页（1）与金属离子）与金属离子络合合l与与铜离子、离子、铁离子、离子、锌离子等金属离子离子等金属离子络合合l如与如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈物，呈红色；色；pH7.5时，成两分子螯合物，成两分子螯合物n n微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使IsoniazidIsoniazid溶液溶液溶液溶液变变色，配制色，配制色，配制色，配制时时，应应避免与金属器皿接
15、触避免与金属器皿接触避免与金属器皿接触避免与金属器皿接触14现在学习的是第14页，共37页（2）稳定性定性l本品受光、重金属、温度、本品受光、重金属、温度、pH等因素影响等因素影响变质后，分解出后，分解出游离游离肼，毒性增大，毒性增大，变质后后不可不可药用用15现在学习的是第15页，共37页（3）碱性液中分解）碱性液中分解碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时时，可分解，可分解，可分解，可分解异烟酸异烟酸异烟酸异烟酸盐盐 异烟异烟异烟异烟酰酰胺胺胺胺 二异二异二异二异烟烟烟烟酰酰双双双双肼肼16
16、现在学习的是第16页，共37页（）（）还原性原性l含有含有肼的的结构，具有构，具有还原性。弱氧化原性。弱氧化剂如溴、如溴、碘、溴酸碘、溴酸钾等氧化其生成异烟酸，放出氮气等氧化其生成异烟酸，放出氮气l 与硝酸与硝酸银作用，被氧化作用，被氧化为异烟酸，析出金属异烟酸，析出金属银17现在学习的是第17页，共37页4、吸收、吸收l口服迅速被吸收口服迅速被吸收l应空腹使用空腹使用 食物和各种耐酸食物和各种耐酸药物，特物，特别是含有是含有铝的耐的耐酸酸药物，可以干物，可以干扰或延或延误吸收，吸收，例如例如氢氧化氧化铝凝凝胶胶l包括病灶在内的各种包括病灶在内的各种组织均能很好吸收均能很好吸收18现在学习的是
17、第18页，共37页5、Isoniazid的合成的合成19现在学习的是第19页，共37页三、抗三、抗结核抗生素（核抗生素（antitubercular antibiotics）链链霉素（霉素（霉素（霉素（streptomycinstreptomycin）卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycin）利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycins）卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycin）紫霉素（紫霉素（紫霉素（紫霉素（viomycinviomycin）环丝环丝氨酸（氨酸（氨酸（氨酸（cy
18、closerincycloserin）20现在学习的是第20页，共37页典型典型药物物利福平利福平rifampinrifampin又名甲又名甲哌利福霉素利福霉素21现在学习的是第21页，共37页、结构和化学名构和化学名l8-（4-甲基甲基-1-哌嗪基）基）亚氨基氨基甲基甲基 利福霉素利福霉素l8-4-Methyl-1-piperazinyl)iminomethyl rifamycin22现在学习的是第22页，共37页、来源、来源l由由链丝菌菌发酵液中分离出的酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物等物质l碱性，性碱性，性质不不稳定定lB分离得到分离得到纯品品 抗菌作用很弱抗菌作
19、用很弱H23现在学习的是第23页，共37页利福霉素的基本利福霉素的基本结构构 利福霉素的利福霉素的结构剖析构剖析 2727个原子的大环个原子的大环内酰胺内酰胺24现在学习的是第24页，共37页结构改造构改造-利福霉素利福霉素SVSVl经氧化、水解、氧化、水解、还原得利福霉素原得利福霉素SVSV H25现在学习的是第25页，共37页半合成半合成-Rifampin-RifampinlSVSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基氨基哌嗪形成形成腙l半合成抗生素半合成抗生素 抗抗结核活性比核活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍倍 细菌的耐菌的耐药性出性出现较快快26现在学习的是第
20、26页，共37页利福平衍生物利福平衍生物l利福定（利福定（Rifandin）和利福）和利福喷丁丁（Rifapentine）27现在学习的是第27页，共37页、理化性、理化性质l1、性状、性状l2、还原性原性l3、酸性分解、酸性分解28现在学习的是第28页，共37页（1 1）性状）性状l鲜红或暗或暗红色色结晶性粉末晶性粉末l两种晶型两种晶型 1-1-型型结晶晶稳定性定性较好，抗好，抗结核活性也高核活性也高29现在学习的是第29页，共37页（2）还原性原性l1 1，4-4-萘二酚二酚结构构 在碱性条件下易氧化成在碱性条件下易氧化成醌30现在学习的是第30页，共37页（3 3）酸性分解）酸性分解l醛
21、缩氨基氨基哌嗪 在在强酸中易分解酸中易分解l酸度酸度应在在pH46.5范范围内内31现在学习的是第31页，共37页、作用机理、作用机理l抑制抑制细菌菌DNA依依赖性性RNA聚合聚合酶（DDRP）对细胞内外的胞内外的结核杆菌均核杆菌均显较高的活性高的活性 对G+和和G-的的DDRP 有有较强的抑制作用的抑制作用lDDRP的抑制的抑制导致在致在RNA起始起始链的阻断的阻断32现在学习的是第32页，共37页与酶的结合与酶的结合lDDRP酶含有两个含有两个锌原子原子 C5和和C6上氧原子与上氧原子与锌原子螯合原子螯合l萘核核-键合到合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上的芳香氨基酸的芳核上lC17和和C19
22、上的氧和上的氧和DDRP形成形成较强的的氢键结合合l导致致对RNA合成的抑制合成的抑制33现在学习的是第33页，共37页、构效关系研究、构效关系研究l(1)6，5，17和和19位位应存在自由存在自由羟基基l(2)这些基些基团在一个平在一个平面上，面上，对与与DDRP结合合有十分重要的作用有十分重要的作用l(3)C-17和和C-19乙乙酰物物无活性无活性34现在学习的是第34页，共37页构效关系研究构效关系研究l(4)大大环的的双双键被被还原后，活原后，活性降低性降低l(5)将大将大环打开失去抗菌活性打开失去抗菌活性l(6)在在C-8上引上引进不同取代基不同取代基往往使抗菌活性增加往往使抗菌活性增加;亚胺基、胺基、肟、腙等取代基的引入使抗等取代基的引入使抗菌活性菌活性显著提高。著提高。35现在学习的是第35页，共37页小结l掌握掌握异烟异烟肼结构、名称、理化性构、名称、理化性质利福平利福平结构特点、性状、理化性构特点、性状、理化性质36现在学习的是第36页，共37页思考题l1 1、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物、磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？化学的发展起到何种贡献？l2 2、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？的关系？37现在学习的是第37页，共37页