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1、解热镇痛药及非甾体消炎药第1页，此课件共70页哦概述概述l解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。l镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。l抗炎作用：无菌性炎症。l本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。第2页，此课件共70页哦作用机制作用机制l抑制花生四烯酸的代谢途径，即抑制脂氧酶（LOX）、环氧酶（COX），从而阻断前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。l前列腺素：扩张毛细血管，组织液渗出，红肿；刺激痛觉感受器疼痛；致热l白三烯：使白细胞聚集，产生脓液。第3页，此课件共70页哦花生四烯酸花生四烯酸的代谢途径的代谢途径
2、第4页，此课件共70页哦解热镇痛药解热镇痛药l按结构分为三大类按结构分为三大类 l水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）l苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）l吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）第5页，此课件共70页哦一、水杨酸类一、水杨酸类 l水杨酸：1838年从植物柳树中提取，1860年Kolbe首次合成。l有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病。第6页，此课件共70页哦水杨酸结构修饰和改造 成酯修饰成酯修饰贝诺酯（扑炎痛）双水杨酸酯 乙酰水杨酸 第7页，此课件共70页哦水杨酸结构修饰和改造l成酰胺修饰成酰胺修饰水杨酰胺 乙水杨胺 第8页，此课件
3、共70页哦水杨酸结构修饰和改造l成盐修饰 阿司匹林铝 赖氨匹林 水杨酸胆碱第9页，此课件共70页哦水杨酸结构修饰和改造l结构改造结构改造氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）氟苯柳（优司匹林）二氟尼柳 二氟尼柳 第10页，此课件共70页哦代表药物代表药物:乙酰水杨酸 阿司匹林阿司匹林(Aspirin)化学名：化学名：2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸!本品长期服用会引起胃肠道出血。第11页，此课件共70页哦理化性质l水解性 贮存时应干燥、密闭、低温 第12页，此课件共70页哦理化性质理化性质l氧化反应（还原性）第13页，此课件共70页哦合成合成 路线路线l水杨酸的合成第14页，此课件共70页哦杂质
4、杂质及检查及检查l主要杂质主要杂质l水杨酸l乙酰水杨酸酐药典规定含量不超过0.003%（w/w）l检查l水杨酸：FeClFeCl3 3显色（显色（酚OH紫堇色）l乙酰水杨酸酐：碳酸钠溶液中不溶第15页，此课件共70页哦乙酰水杨酸酐第16页，此课件共70页哦代 谢第17页，此课件共70页哦二、苯胺类二、苯胺类 发展发展 乙酰苯胺（退热冰）非那西汀 对乙酰胺基酚第18页，此课件共70页哦代表药物：对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚扑热息痛(Paracetamol)化学名：N(4-羟基苯基）-乙酰胺有解热镇痛作用，无抗炎作用。第19页，此课件共70页哦理化性质l在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物
5、可氧化。第20页，此课件共70页哦理化性质l鉴别反应鉴别反应:l水解后，重氮化-偶合反应 FeCl3显色：显色：酚OH兰紫色 第21页，此课件共70页哦鉴别反应鉴别反应l与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物第22页，此课件共70页哦合成合成路线路线第23页，此课件共70页哦代谢第24页，此课件共70页哦三、吡唑酮类三、吡唑酮类 l有磺酸钠结构，具水溶性，常制成注射剂 l解热镇痛作用强，长期使用会引起粒细胞减少，对造血系统毒性大。安乃近安乃近 第25页，此课件共70页哦第26页，此课件共70页哦第27页，此课件共70页哦非甾体抗炎药非甾体抗炎药 主要结构类型：主要结构类型：.3，5-吡
6、唑烷二酮类 .吲哚乙酸类 .邻氨基苯甲酸类（灭酸类）.芳基烷酸类 .1，2-苯并噻嗪类（昔康类）.其他类 第28页，此课件共70页哦3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 l在研究吡唑酮类解热镇痛药氨基比林的衍生物时发现保泰松。第29页，此课件共70页哦3，5-吡唑烷二酮类化合物3，5位的二碳基增强了4位氢的酸性，而酸性与抗炎作用相关。第30页，此课件共70页哦保泰松保泰松 l解热镇痛作用较弱，抗炎作用；另有较强的排尿酸的作用，治疗关节炎、痛风。第31页，此课件共70页哦羟基保泰松（羟布宗）羟基保泰松（羟布宗）l是在研究保泰松的代谢物时发现的。第32页，此课件共70页哦苯磺保泰松（磺比酮）苯磺保泰松
7、（磺比酮）-酮基保泰松酮基保泰松 第33页，此课件共70页哦第34页，此课件共70页哦构效关系构效关系（SAR）1.本类药物的抗炎作用与其酸性有关；酸性，抗炎作用，但排尿酸作用。2.C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般认为吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。3.苯环对位引入OH，活性。而4位烃基的位引入OH，活性消失；位引入酮基，抗炎作用，而排尿酸作用。第35页，此课件共70页哦羟基保泰松（羟布宗）羟基保泰松（羟布宗）l具有抗炎抗风湿作用，毒副作用小。第36页，此课件共70页哦性质1.水解水解：在酸性条件下，发生水解反应。2.重排产物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化偶合橙
8、色。第37页，此课件共70页哦邻氨基苯甲酸（灭酸类）邻氨基苯甲酸（灭酸类）第38页，此课件共70页哦发展 l本类药物是在对水杨酸结构改造时得到的衍生物。水杨酸的OH用-NH-取代，主要用于风湿、类风湿性关节炎。甲灭酸 第39页，此课件共70页哦氯灭酸（氯芬那酸）氯灭酸（氯芬那酸）氟灭酸（氟氟灭酸（氟芬芬那酸）那酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）甲氯灭酸（甲氯芬灭酸）第40页，此课件共70页哦构效关系构效关系 l1.氨基邻位有取代基作用较强。如甲氯灭酸的作用强于氯灭酸，因为邻位有取代基，两个苯环不能共平面，更适合与受体结合。l2.两个苯环之间的N原子若以其他电子等排体置换（eg:-O-、-S-、-CH2
9、-），活性。第41页，此课件共70页哦吲哚乙酸类吲哚乙酸类（1）发展概况）发展概况第42页，此课件共70页哦齐多美辛齐多美辛 吲哚美辛吲哚美辛 第43页，此课件共70页哦第44页，此课件共70页哦（2）代表药物化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛第45页，此课件共70页哦性质性质 l水解性：pH28时稳定贮存：干燥、避光、阴暗处保存。第46页，此课件共70页哦合成：合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。第47页，此课件共70页
10、哦芳基烷酸类芳基烷酸类 R=H：芳基乙酸类（如双氯芬酸钠）R=CH3：芳基丙酸类（布洛芬）R=CH2CH3：芳基丁酸类（布替洛芬）第48页，此课件共70页哦（一）芳基乙酸类芳基乙酸类双氯芬酸钠 芬氯酸芬氯酸 萘丁美酮（萘普酮）萘丁美酮（萘普酮）托美丁托美丁 第49页，此课件共70页哦双氯芬酸钠（双氯灭痛）l抑制环氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。l作用：镇痛、消炎、解热作用比Aspirin和吲哚美辛强。第50页，此课件共70页哦合成第51页，此课件共70页哦（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类 布洛芬布洛芬酮基布洛芬酮基布洛芬第52页，此课件共70页哦萘普生萘普生 萘普酮（萘丁美酮）萘普酮
11、（萘丁美酮）舒乐芬舒乐芬 第53页，此课件共70页哦构效关系l1.S（+）构型，消炎作用强。l2.芳环上取代基X以间位（F、Cl等吸电子基）取代，抗炎作用。l3.疏水性取代基对抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的对位，它可以是：烷基、芳环、脂环、杂环。第54页，此课件共70页哦布洛芬布洛芬 u 用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等药的患者。是一良好的口服镇痛药。无阿片样中枢副作用。*第55页，此课件共70页哦性质l酸性l鉴别反应：异羟肟酸铁反应第56页，此课件共70页哦合成第57页，此课件共70页哦代 谢第58页，此课件共70页哦萘普生萘普生 l1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙
12、酸l2）理化性质：显酸性l3）临床上使用S构型异构体第59页，此课件共70页哦合成第60页，此课件共70页哦1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 l又称昔康类。又称昔康类。l结构特征结构特征：分子中有磺酰胺基结构，烯醇羟基显酸性，R为芳杂环（eg：Py）取代时，由于吸电子效应，H易解离，酸性。第61页，此课件共70页哦第62页，此课件共70页哦吡罗昔康吡罗昔康 l作用特点：作用特点：为环氧酶抑制剂，作用比Aspirin、萘普生强，长效，副作用小。第63页，此课件共70页哦性质 l具有酸性（分子互变异构）第64页，此课件共70页哦合成第65页，此课件共70页哦噻吩昔康噻吩昔康 l抑制脂氧酶、环氧酶。第66页，此课件共70页哦美洛昔康美洛昔康 l作用特点：选择性环氧酶-2抑制剂，几乎无胃肠道反应。第67页，此课件共70页哦选择性COX-2抑制剂 lCOX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。lCOX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性诱导性酶酶。第68页，此课件共70页哦塞利昔布塞利昔布 l治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。第69页，此课件共70页哦合合 成成第70页，此课件共70页哦