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1、关于口服降糖关于口服降糖药药物的物的应应用用第1页，讲稿共52张，创作于星期日口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分 糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平平平平,以防止和延缓并
2、发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展以防止和延缓并发症的发生和发展 临床实践证明临床实践证明临床实践证明临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的单纯饮食和运动疗法仅对少部分的单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2 2 2型糖尿病患型糖尿病患型糖尿病患者发病初期有效。者发病初期有效。者发病初期有效。大部分大部分大部分(约占约占约占90%90%90%以上以上以上)的的的2 2 2型糖尿型糖尿型糖尿病患者是需用药物治疗的病患者是需用药物治疗的病患者是需用药物治疗的第2页，讲稿共52张，创作于星期日口服抗糖口服抗糖口服抗糖口服抗糖尿病药尿病药尿病药尿病药(OAD)
3、OAD)OAD)OAD)降糖药降糖药(OHA)(OHA)抗高血抗高血糖药糖药(AHA)(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮).口服抗糖尿病药（口服抗糖尿病药（OADOAD）类型）类型第3页，讲稿共52张，创作于星期日理想的理想的理想的理想的口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药口服抗糖尿病药应具备：应具备：应具备：应具备：良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性和满意的降糖效果良好的安全性和满意的降糖效果方
4、便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从方便的服药方法，具有很好的口服药依从 性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量提高病人的生活质量提高病人的生活质量提高病人的生活质量第4页，讲稿共52张，创作于星期日评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应
5、评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能减少能减少能减少能减少 细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）浓度）浓度）浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成增加纤溶作用、减少血栓形成第5页，讲稿
6、共52张，创作于星期日各类口服抗糖尿病药的作用部位各类口服抗糖尿病药的作用部位各类口服抗糖尿病药的作用部位各类口服抗糖尿病药的作用部位诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂第6页，讲稿共52张，创作于星期日 磺脲类药物（磺脲类药物（SulfonylureasSulfonylureas，SUSU）作用机制作用机制作用机制作用机制 1.1.1.1.对胰岛的作用对胰岛的作用对胰岛的作用对胰岛的作用刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 与细胞膜
7、上SU-R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道 K+外流减少,-cell膜除极 Ca2+通道开放,Ca2+内流 INS分泌颗粒外排 INS分泌增加 故故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞 2.2.2.2.胰外降血糖作用胰外降血糖作用胰外降血糖作用胰外降血糖作用 改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性第7页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。MllerMller等
8、通过测等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BGPI/BG来确来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其类药物，其PI/BG PI/BG 比值的排列顺序如下：比值的排列顺序如下：格列美脲格列美脲 格列吡嗪格列吡嗪 格列齐特格列齐特 格列本脲格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。表明格列美脲的胰外作用最强
9、。第8页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物种类磺脲类药物种类磺脲类药物种类磺脲类药物种类qq第一代第一代第一代第一代甲磺丁脲甲磺丁脲甲磺丁脲甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)tolbutamide)(D860)tolbutamide)(D860)tolbutamide)(D860)氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)chlorpropamide)chlorpropamide)chlorpropamide)qq第二代第二代第二代第二代格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲(glibenclamide)(glibenclamide)(glibenclamide
10、)(glibenclamide)(优降糖优降糖优降糖优降糖)格列奇特格列奇特格列奇特格列奇特(gliclazide)(gliclazide)(gliclazide)(gliclazide)(达美康达美康达美康达美康)格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)(glipizide)(glipizide)(glipizide)(美吡达美吡达美吡达美吡达)格列喹酮格列喹酮格列喹酮格列喹酮(gliquidone)(gliquidone)(gliquidone)(gliquidone)(糖适平糖适平糖适平糖适平)qq第三代第三代第三代第三代 格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲(glimepir
11、ide)(glimepiride)(glimepiride)(glimepiride)(亚莫利亚莫利亚莫利亚莫利)第9页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学化学化学化学 成分成分成分成分 格列苯脲格列苯脲格列苯脲格列苯脲 格列奇特格列奇特格列奇特格列奇特 格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 格列喹酮格列喹酮格列喹酮格列喹酮 格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲 (优降糖）优降糖）优降糖）优降糖）(达美康达美康达美康达美康)()(美吡达美吡达美吡达美吡达)()(瑞易宁瑞
12、易宁瑞易宁瑞易宁)()(糖适平糖适平糖适平糖适平)()(亚莫利亚莫利亚莫利亚莫利)达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间 3434h 34h 12h 612h 23h 23hh 34h 12h 612h 23h 23h半衰期半衰期半衰期半衰期 612612h 612h 24h 24h 1.53h 9hh 612h 24h 24h 1.53h 9h药效时间药效时间药效时间药效时间 16241624h 1020h 812h 24 h 812h 24hh 1020h 812h 24 h 812h 24h清除途径清除途径清除途径清除途径 50%50%尿尿尿尿 6070%6070%尿尿尿尿 90%90%尿尿尿
13、尿 90%90%尿尿尿尿 5%5%尿尿尿尿 60%60%尿尿尿尿 50%50%粪便粪便粪便粪便 2030%2030%粪便粪便粪便粪便 10%10%粪便粪便粪便粪便 10%10%粪便粪便粪便粪便 95%95%粪便粪便粪便粪便 40%40%粪便粪便粪便粪便代谢物代谢物代谢物代谢物 有降糖作用有降糖作用有降糖作用有降糖作用 抑制血小板抑制血小板抑制血小板抑制血小板 抑制血小板抑制血小板抑制血小板抑制血小板 聚集降血糖聚集降血糖聚集降血糖聚集降血糖 聚集降血糖脂聚集降血糖脂聚集降血糖脂聚集降血糖脂降糖效果降糖效果降糖效果降糖效果 +第10页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物
14、主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。用应从小剂量开始。格列苯脲格列苯脲 格列奇特格列奇特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 格列喹酮格列喹酮 格列美脲格列美脲低血糖低血糖 +各种药物低血糖危险：各种药物
15、低血糖危险：第11页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应磺脲类药物主要的不良反应过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏粒细胞缺乏粒细胞缺乏粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）肝功能异常（偶见）体重增加体重增加体重增加体重增加第12页，讲稿共52张，创作于星期日磺脲类药物应用磺脲类
16、药物应用磺脲类药物应用磺脲类药物应用非肥胖的非肥胖的非肥胖的非肥胖的2 2 2 2型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药临床选择用药依据各种药临床选择用药依据各种药临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间物的排泄途径、作用起效时间及持续时间物的排泄途径、作用起效时间及持续时间物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用在下列情况下不宜使用 a.1a.1a.1a.1型糖尿病型糖尿病型
17、糖尿病型糖尿病 b.b.b.b.妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期妊娠或哺乳期 c.c.c.c.肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全 d.d.d.d.有严重感染、创伤、应激有严重感染、创伤、应激有严重感染、创伤、应激有严重感染、创伤、应激第13页，讲稿共52张，创作于星期日 格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制作用机制作用机制作用机制以瑞格列奈以瑞格列奈以瑞格列奈以瑞格列奈(诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙)为例，与为例，与为例，与为例，与SUSUSUSU比较：比较：比较：比较：相同点：相同点：相同点：相同点：也是通过与也是通过与SUR1SUR1结合
18、，关闭结合，关闭 细胞膜中细胞膜中ATPATP依赖性钾通道依赖性钾通道,使使细胞膜去极化细胞膜去极化,钙通道开钙通道开放钙离子内流增加放钙离子内流增加,最终促进最终促进细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素第14页，讲稿共52张，创作于星期日 格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制作用机制作用机制作用机制不同点：不同点：不同点：不同点：1.1.格列奈类药物与格列奈类药物与SUR1SUR1的结合位点与的结合位点与SUSU不同，与不同，与SUR1SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。更强。2.2.可可模模
19、拟拟正正常常人人生生理理性性胰胰岛岛素素分分泌泌,口口服服给给药药后后能能迅迅速速经经胃胃肠肠道道吸吸收收入入血血,15,15分分钟钟起起效效,1,1小小时时内内达达峰峰值值浓浓度度,半半衰衰期期仅仅1 1小小时时左左右右,约约经经4 4小小时时基基本本代代谢谢清清除除，两两餐之间不刺激胰岛素释放。餐之间不刺激胰岛素释放。3.3.仅仅在在葡葡萄萄糖糖浓浓度度为为310mmol/L310mmol/L时时才才具具有有刺刺激激胰胰岛素分泌作用岛素分泌作用第15页，讲稿共52张，创作于星期日 瑞格列奈的特点：瑞格列奈的特点：v具有双重作用具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐既可降低餐时高血糖又可
20、降低餐时游离脂肪酸时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善有助于餐后血糖下降和改善IRIR及及 细胞的脂毒性细胞的脂毒性v 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关第16页，讲稿共52张，创作于星期日间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究胞凋亡研究胞凋亡研究胞凋亡研究Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.Risso A
21、 et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.血糖波动的临床意义血糖波动的临床意义第17页，讲稿共52张，创作于星期日正常葡萄糖正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖高葡萄糖(20mM)间歇间歇高葡萄糖高葡萄糖(5/20mM)14 日日试试 验验 设设 计计Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.第18页，讲稿共52张，创作于星期日A=正常葡萄糖正常葡萄糖(5 mM)B=高葡萄糖高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交替(5/20 mM)培养培养培养培养14141
22、414日后的人脐静脉内皮细胞形态日后的人脐静脉内皮细胞形态日后的人脐静脉内皮细胞形态日后的人脐静脉内皮细胞形态Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.第19页，讲稿共52张，创作于星期日间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常增加内皮细胞凋亡增加内皮细胞凋亡增加内皮细胞凋亡增加内皮细胞凋亡Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.第20页，讲稿共52张，创作于星期日在
23、持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细胞抑制凋亡基因胞抑制凋亡基因胞抑制凋亡基因胞抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-2下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因下降，促凋亡基因BaxBax表达表达表达表达增加增加增加增加间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比细胞凋亡更多细胞凋亡更多细胞凋亡更多细胞凋亡更多 Bcl-2Bcl-2几乎不能检测到几乎不能检测到几乎不能检测到几乎不能检
24、测到BaxBax的表达更强的表达更强的表达更强的表达更强总结：血糖波动对内皮细胞的损伤比持续高总结：血糖波动对内皮细胞的损伤比持续高糖状况还要严重糖状况还要严重Risso A et al.Am J Physiol Endo&Metabo 2001;281:924-930.研究结论研究结论研究结论研究结论第21页，讲稿共52张，创作于星期日瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用瑞格列奈（诺和龙）的应用0.54.0mg0.54.0mg0.54.0mg0.54.0mg，餐前，餐前，餐前，餐前015015015015分钟服用，一日最大剂量分钟服用，一日最大剂量分钟服用
25、，一日最大剂量分钟服用，一日最大剂量16161616mgmgmgmg以餐后血糖升高为主的以餐后血糖升高为主的以餐后血糖升高为主的以餐后血糖升高为主的2 2 2 2型糖尿病患者，也可用于不能型糖尿病患者，也可用于不能型糖尿病患者，也可用于不能型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物无活性代谢产物无活性代谢产物无活性代谢产物,92%,92%,92%,92%随胆汁排出随胆汁排出随胆汁排出随胆汁排出,仅仅仅仅 8%8%8%8%经
26、肾排泄故适用于经肾排泄故适用于经肾排泄故适用于经肾排泄故适用于2 2 2 2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。第22页，讲稿共52张，创作于星期日疗效和安全性疗效和安全性疗效和安全性疗效和安全性瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%较少发生低血糖较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。加降糖效果。使用安全，进餐服药，
27、不进餐不服药，依使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。从性好。第23页，讲稿共52张，创作于星期日作用机制作用机制作用机制作用机制1.1.1.1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制 (1)(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。制糖异生的结果。(2)2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍的敏感性，增加对葡萄糖的
28、摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍二甲双胍(Metformin)(Metformin)第24页，讲稿共52张，创作于星期日作用机制作用机制作用机制作用机制 1.1.1.1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制降血糖的作用机制 (3)(3)、其它机制、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖
29、作用，摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。但其降糖作用不依赖于体重的下降。双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)第25页，讲稿共52张，创作于星期日作用机制作用机制作用机制作用机制 (1)(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CLDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-CHDL-C）。与降糖及减轻体重无关。）
30、。与降糖及减轻体重无关。(2)(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物抑制物1 1（plasminogen-activator inhibitor 1plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)2.2.2.2.降糖外的作用降糖外的作用降糖外的作用降糖外的作用第26页，讲稿共52张，创作于星期日二甲双胍药代
31、动力学二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学口服后口服后口服后口服后60606060从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收从小肠迅速吸收达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间1 1 1 13 3 3 3h h h h半衰期为半衰期为半衰期为半衰期为1.51.51.51.54.04.04.04.0h h h h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后口服后口服后口服后2424242436363636h h h h全部以原形从尿中排出全部以原形从尿中排出全部以
32、原形从尿中排出全部以原形从尿中排出 肾功不好肾功不好肾功不好肾功不好 肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长肌肝清除率低者，药物半率期延长 肾小球清除率低者，药物在血中蓄积肾小球清除率低者，药物在血中蓄积肾小球清除率低者，药物在血中蓄积肾小球清除率低者，药物在血中蓄积第27页，讲稿共52张，创作于星期日适应症适应症适应症适应症 (1)(1)、肥胖、肥胖/超重超重T2DT2D患者经运动及食疗患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首血糖控制不良者为首选药物；选药物；(2)(2)、在非肥胖、在非肥胖/超重的超重的T2DT2D患者，磺脲类降糖药失效者患者
33、，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药与双胍类联合用药,可能获得良效；可能获得良效；双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)第28页，讲稿共52张，创作于星期日适应症适应症适应症适应症 (3)(3)、T1DT1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖血糖,改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量减少胰岛素用量;血糖波动血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；较大，加用双
34、胍类有利于稳定病情；(4)(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGTIGT）向糖尿病发展，）向糖尿病发展，可用于可用于IGTIGT患者。患者。双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)第29页，讲稿共52张，创作于星期日禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症1 1、糖尿病急性并发症、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等酸中毒等;2 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用应暂时停用,改用改用胰岛素治疗为宜胰岛素治疗
35、为宜;T1D;T1D不宜单独使用本品不宜单独使用本品;3 3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒中毒;双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)第30页，讲稿共52张，创作于星期日禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)4 4、慢性胃肠病、慢性腹泻、
36、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5 5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6 6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。第31页，讲稿共52张，创作于星期日副作用副作用副作用副作用 1 1、消化道反应、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；反应；2 2
37、、乳酸性酸中毒、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；老年人中多见；3 3、过敏反应。、过敏反应。双胍类药物双胍类药物(Biguanide(Biguanide）:二甲双胍（二甲双胍（Metformin)Metformin)第32页，讲稿共52张，创作于星期日延缓葡萄糖吸收的药物：延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，AGIAGI）包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（包括阿卡波糖（Acarbose,Acarbose,Acarbose,
38、Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖拜糖平）、伏格列波糖拜糖平）、伏格列波糖拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,Voglibose,Voglibose,Voglibose,倍欣）和米格列醇（倍欣）和米格列醇（倍欣）和米格列醇（倍欣）和米格列醇（MiglitolMiglitolMiglitolMiglitol）。）。）。）。AGIAGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占的热能占50%50%以上，以上，AGIAGI的降糖效果更为明显。长期使用则的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻通过
39、减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。第33页，讲稿共52张，创作于星期日降糖机制降糖机制降糖机制降糖机制 (1)(1)、AGIAGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓延缓-糖苷酶将糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。后血糖高峰低
40、平，降低餐后血糖。(2)(2)、AGIAGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)(3)、另另有有报报告告认认为为,AGIAGI除除降降糖糖作作用用外外,甘甘油油三三酯酯含含量量也也可可下下降降,可能通过纠正餐后血糖可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，A
41、GIAGI）第34页，讲稿共52张，创作于星期日降糖机制降糖机制降糖机制降糖机制-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，AGIAGI）与磺脲类药物不同的是与磺脲类药物不同的是:在降血糖时不刺激胰岛素分泌在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰有报告认为尚可降低血胰岛素水平岛素水平,对轻中度超重式肥胖型对轻中度超重式肥胖型2 2型糖尿病型糖尿病,在单独饮食和运在单独饮食和运动治疗效果不佳时动治疗效果不佳时,糖苷酶糖苷酶-抑制剂也可作为首选药物。抑制剂也可作为首选药物。与双胍类药物不同的是与双胍类药物不同的是
42、:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。第35页，讲稿共52张，创作于星期日-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间1 1 1 11.51.51.51.5h h h h半衰期半衰期半衰期半衰期2.79.62.79.62.79.62.79.6h h h h降低餐后高血糖降低餐后高血糖降低餐后高血糖降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄大部分从消化道排出，肾排泄2
43、 2 2 2第36页，讲稿共52张，创作于星期日适应症适应症适应症适应症-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，AGIAGI）(1)(1)、空腹血糖在、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主、餐后血糖升高为主的的T2DT2D患者，是单独使用患者，是单独使用AGIAGI的最佳适应症。对于空腹、餐的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)(2)、T1DT1D患者患者,与胰岛素合用与胰岛
44、素合用,助于使血糖保持平稳。助于使血糖保持平稳。(3)(3)、治疗糖耐量低减（、治疗糖耐量低减（IGTIGT）患者，可延缓或减少）患者，可延缓或减少T2DT2D发生。发生。第37页，讲稿共52张，创作于星期日禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症禁忌症或不适应症-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，AGIAGI）n 不能单独应用治疗不能单独应用治疗T1DMT1DM和重型和重型T2DM;T2DM;n 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;n
45、低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;n 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。n 妊娠及哺乳期妇女妊娠及哺乳期妇女;n 18 18岁以下儿童岁以下儿童。第38页，讲稿共52张，创作于星期日副作用副作用副作用副作用 n 胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;n 联合用药时注
46、意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。n AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor-glucosidase inhibitor，AGIAGI）第39页，讲稿共52张，创作于星期日胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（Thiazolidin
47、edionesThiazolidinedionesThiazolidinedionesThiazolidinediones，TZDTZDTZDTZD）TZDTZDTZDTZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活过氧化物酶增殖体激活过氧化物酶增殖体激活过氧化物酶增殖体激活受体受体受体受体 （PPARPPARPPARPPAR），），），），TZDTZDTZDTZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多与受体结合后形成活化复合物，增加众多与受体结合后形成活化复合物，增加众多与受体结合后形成活化复合物，增加
48、众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用用用用促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1 GLUT1 GLUT1 GLUT1 和和和和GLUT4 GLUT4 GLUT4 GLUT4 介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用作用机制作用机制作用
49、机制作用机制第40页，讲稿共52张，创作于星期日胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂种类种类药名药名药名药名 商品名商品名商品名商品名 mg/mg/片片片片 常用剂量常用剂量常用剂量常用剂量 每日次数每日次数每日次数每日次数罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮 文迪雅文迪雅文迪雅文迪雅 4 4 mg 4mg 48 mg 18 mg 1吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮 艾汀艾汀艾汀艾汀 瑞彤瑞彤瑞彤瑞彤 15 15 mg 1545 mg 1mg 1545 mg 1.注意事项注意事项:v无胰岛素存在时无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）v与双
50、胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 v有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药第41页，讲稿共52张，创作于星期日噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学达峰时间为达峰时间为达峰时间为达峰时间为1 1h h半衰期半衰期半衰期半衰期3 34 4h h排泄途径：约排泄途径：约排泄途径：约排泄途径：约6464从尿中排出，约从尿中排出，约从尿中排出，约从尿中排出，约2323从粪从粪从粪从粪便中排除便中排除便中排除便中排除第42页，讲稿共52张，创