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1、蛋白质药物的发展蛋白质药物的发展概况概况第1页，此课件共43页哦122目录目录基因工程技术的应用与发展趋势基因工程技术的应用与发展趋势基因工程与生物制药基因工程与生物制药第2页，此课件共43页哦u基因工程技术自从20 世纪70 年代初期问世以来,经过了30 多年的发展历程,无论是在基础理论研究领域,还是在生产实际应用方面,都已经取得了惊人的成就。它不仅使整个生命科学的研究发生了前所未有的深刻变化,而且也给世界各国的医疗业、制药业、农业、畜牧业、环保业的发展开辟了广阔的前景,为人类带来了巨大的经济和社会效益,特别是基因工程技术在医疗业和制药业的应用,在新的世纪将呈现出更加强劲的蓬勃发展态势。31
2、 1 基因工程技术的应用与发展趋势基因工程技术的应用与发展趋势3第3页，此课件共43页哦u基因工程争夺战的主要表现u各国政府竞相制定发展规划,实行优惠政策,投入巨额资金,以促进基因工程的迅速发展。越来越多的非生物技术公司也纷纷把资金投向基因工程产品的研发和产业化中;u基因工程使学术界、工业界和金融界紧密结合,形成了一种新兴的高科技产业,并掀起了一股并购和重组热潮;u在发达国家,以基因工程产品为研发对象的公司、企业如雨后春笋般不断地建立起来;u基因工程产品的商品化速度明显加快,投放市场的新产品迅速增加。41.1 1.1 全球性的基因工程争夺战全球性的基因工程争夺战4第4页，此课件共43页哦u美国
3、是现代生物技术的发源地,又是应用现代生物技术研制新型药物的第一个国家,多数基因工程药物都首创于美国。美国在生物技术制药产业舞台上一直稳居榜首,占据着世界领先地位。u到2001 年初,美国已有2000 家生物技术公司,约占全世界生物技术公司总数的三分之二,其中有300 多家公开上市,其市场资本总额在2000 年达到约3300 亿美元,每年投入的研究经费达50 亿美元以上。2000 年美国生物技术药物和疫苗产值已超过了200 亿美元。目前,医药生物技术产业已成为美国高技术产业发展的核心动力之一。5美国的基因工程美国的基因工程5第5页，此课件共43页哦6美国的基因工程美国的基因工程图图1-1 1-1
4、 历年来美国历年来美国FDA FDA 批准的基因工程药物数目批准的基因工程药物数目6第6页，此课件共43页哦u日本在基因工程研究方面起步虽较晚,但由于它有坚实的工业微生物和化学工程基础,加之政府对基因工程研究十分重视,一直在奋起直追美国,故进展十分神速。到目前为止,日本有800 多家生物技术公司,在生物医药方面位于世界前列,仅次于美国。u日本很多基因工程药物生产公司都在加强向美国和欧洲开拓市场,也纷纷看好中国市场,以各种方式进入中国。如日本麒麟啤酒公司与中国药厂合作,G-CSF 从原料到分装都在中国进行;日本中外制药公司已在上海建厂生产G-CSF(CHO 细胞表达);日本大冢也在筹划建厂生产干
5、扰素。7日本的基因工程日本的基因工程7第7页，此课件共43页哦u欧洲各国把生物技术医药产品视为强劲的经济增长点。欧洲生物技术市场资本总额与美国相近,而且投资额几乎成倍增长。欧洲现有约1000 多家生物技术公司,主要分布在医药保健和食品饮料行业。近年来,欧洲在发展生物技术药品方面进展很快。u德、英、法等国在研制开发和生产基因工程药物方面也成就斐然,在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国。特别是德国,其生物技术水平仅次于美、日,居世界第三位。8 欧洲各国的基因工程欧洲各国的基因工程8第8页，此课件共43页哦u 我国医药生物技术的研究和开发起步较晚,但我国对生物技术制药的发展十分重视,在国家有关科技
6、计划,特别是“863”计划的大力支持下,这一领域得到了迅速发展,逐步缩短了与先进国家的差距,已经开始步入国际先进国家行列,具备了一定的国际竞争能力。u 当前,我国已有生物制药企业200 多家,其中有生产能力的企业60 多家。我国基因工程制药产业已粗具规模,产品主要是基因工程药物和疫苗,生产品种有21 种,产值逐年增长,2000 年产值近30 亿元人民币。9 我国的基因工程我国的基因工程9第9页，此课件共43页哦10我国的基因工程我国的基因工程10第10页，此课件共43页哦u 在20世纪80 年代中期,出现了一门新兴的学科蛋白质工程。u 它主要是利用X-光结晶学技术和电子计算机,模拟确定所研究蛋
7、白质的立体结构,并找出影响该结构的关键氨基酸,然后用基因工程的方法,克隆出该蛋白的基因和作出它的核苷酸序列,最后再用化学合成的寡核苷酸,作体外诱变来改变上述关键氨基酸密码,从而改变蛋白质的性质。u 这些性质包括增加酶的活性、改变酶底物特异性、改变蛋白质对pH 的敏感性、改进蛋白质对热的耐性、改进抗原的特点等。111.2 蛋白质工程的研究开发飞速发展蛋白质工程的研究开发飞速发展11第11页，此课件共43页哦u美国Cetus 公司的美籍华人麦富智,用多核苷酸位点特异性诱变的方法,将-干扰素中的两个半胱氨酸改变成丝氨酸,从而使这种干扰素能在低温下保存半年还不降低活力,为干扰素的临床使用铺平了道路。u
8、英国皇家理工学院的Fersht 和剑桥分子生物学实验室的Winter 也用同样的方法将酪氨酸tRNA 合成酶51 位的苏氨酸变为脯氨酸,使它的酶活性提高了25 倍。121.2 蛋白质工程的研究开发飞速发展蛋白质工程的研究开发飞速发展12第12页，此课件共43页哦u基因工程技术的应用也有力地促进了医学科学研究的发展。它的影响所涉及的有疾病的临床诊断、遗传病的基因治疗、新型疫苗的研制以及癌症和艾滋病的研究等诸多科学,并且均已取得了相当的成就。u早在基因工程刚刚诞生的时候,它就被迅速地应用于肿瘤发生和细胞癌变理论的研究,为肿瘤诊断、药物治疗、肿瘤转移及其预防等提供了有效的新手段。这方面的重要突破是发
9、现了致癌基因,弄清了肿瘤的起因。现在一些靠传统的接种疫苗无法预防的疾病,正在通过基因克隆技术发展有效的新型疫苗。还有一些遗传疾病如今已能在胎儿身上得到诊断,而且有希望使囊性纤维化、乳腺癌以及其他一些严重危害人类的疾病,在不久的将来得到有效的治疗。131.3 医学科学研究取得巨大成就医学科学研究取得巨大成就13第13页，此课件共43页哦u1990 年,美国国立卫生研究院的Blase RM 等人,用腺苷酸脱氨酶(ADA)基因治愈一位严重免疫缺损的4 岁女孩(ADA 基因缺陷)。自此,世界各国都掀起了研究基因治疗的热潮。2000 年法国巴黎内克尔儿童医院利用基因治疗,使数名有免疫缺陷的婴儿恢复了正常
10、的免疫功能,这是基因治疗开展近十年来科学家取得的最大成功。u目前,每年用于基因治疗上的总投资为10 亿美元左右,主要集中在美国,其次是欧洲。截至2001 年9 月,全世界已批准的基因治疗方案达到了596 个,癌症居基因治疗的首位,总共376 个方案,占总数的63%,其次是单基因疾病、心血管病、传染性疾病(主要是HIV)和其他疾病。预计到2010 年基因治疗的市场将达到430 亿美元左右。u我国在1991 年就开展了B 型血友病的基因治疗,且获得了很好的疗效。“九五”期间,在基因导入和基因治疗临床试验等方面都取得了很大进展,目前已有6 个基因治疗方案进入临床研究。最近,由北京大学心血管研究所进行
11、的血管内皮生长因子基因治疗阻塞性血管疾病的研究,已进入了临床试验阶段,是继美国之后第二个进行此项临床试验的国家。141.4 基因治疗技术取得重大进展基因治疗技术取得重大进展14第14页，此课件共43页哦u目前已研制成功100 多种基因工程药物和疫苗,其中销售额较大的是红细胞生成素(EPO)、人胰岛素(Insulin)、人生长激素(huGH)、干扰素(IFN)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等,每种药品的年销售额高达数亿美元甚至数十亿美元。u2000 年全球生物技术产品销售收入达到了500 多亿美元,其中生物技术药物销售额为300 亿美元。20 世
12、纪90 年代以后,全球生物技术药品销售额以年均30%的速度增长,大大高于全医药行业年均不到10%的增长速度。152 基因工程与生物制药基因工程与生物制药15第15页，此课件共43页哦162.1 基因工程制药发展态势基因工程制药发展态势国家国家发展策略发展策略投入资金投入资金临床试验临床试验上市品种上市品种产值产值美国美国支持基础支持基础,创新创新,主导领先水平主导领先水平100 100 亿亿USD/USD/年年370(2000.370(2000.6)6)110(2000)110(2000)27(2001.127(2001.16)6)200 200 亿亿USD/USD/年年日本日本合作合作,实用
13、化实用化,信息化信息化2000 2000 亿日元亿日元/年年50 50 种以上种以上50505000 5000 亿日元亿日元/年年德国德国创新创新,转让转让,加大投入加大投入 10010068 68 12(2001.112(2001.15)5)中国中国重视重视,优先优先,优惠优惠 20 20 多种多种202030 30 亿人民币亿人民币16第16页，此课件共43页哦u人胰岛素(Insulin)u胰岛素是多肽激素的一种,具有多种生物功能,在维持血糖恒定,增加糖原、脂肪、某些氨基酸和蛋白质的合成,调节与控制细胞内多种代谢途径等方面都有重要作用。胰岛素用于临床糖尿病的医治已有近70 年的历史,长期以
14、来,其来源仅仅是从动物的胰脏中提取,而动物的胰岛素由于与人的胰岛素在氨基酸组成上有一定的差异,长期注射人体时,产生自身的免疫反应,影响治疗效果。自20 世纪80 年代初开始,人们已开始用基因工程技术大量生产人胰岛素了。172.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介17第17页，此课件共43页哦u国外人胰岛素的基因工程生产一般采用了两种方式:一是分别在大肠杆菌中合成A链和B 链,再在体外用化学方法连接两条肽链组成胰岛素。美国EliLilly 公司采用该法生产的重组人胰岛素Humulin 最早获准商品化。另一种方法是用分泌型载体表达胰岛素原,如丹麦Novo 工业公司用重组酵母分泌产生胰岛素原,
15、再用酶法转化为人胰岛素。uNovo 研究所的Brange 等应用蛋白质工程技术在胰岛素分子中取代一个氨基酸残基,防止单体二聚化,由此合成的新型胰岛素在药物浓度下基本上保持单体,注射后吸收速度比正常胰岛素快23 倍;另有报道将胰岛素B 链第10 位的His 变为Asp,获得高活力胰岛素B10Asp,其受体结合能力和离体生物活力分别为猪胰岛素的262%和235%。182.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介18第18页，此课件共43页哦u人生长激素(human growth hormone,hGH)u人生长激素是人的垂体腺前叶嗜酸细胞分泌的一种非糖基化多肽激素。它有多种生物功能,主要是刺激身
16、体生长。最近发现hGH 对一些细胞的增殖和分化以及DNA 合成有直接效应。hGH 的主要用途是治疗侏儒症,临床试验认为hGH 对慢性肾功能衰竭和Turner综合症也有很好疗效。u美国的Genentech 公司采用枯草杆菌系统表达hGH,产量达1.5g/L,于1985 年10月批准上市,商品名称为Prptropin(hGH)。1994 年3 月又有新产品Nutyopin 被批准上市。英国Cellteck 公司用哺乳动物细胞生产的hGH,比从垂体中提纯的天然hGH 多一个蛋氨酸,其治疗效果更为显著。我国用E.Coli 和哺乳动物细胞表达hGH,早已完成中试,1995 年开始进行临床试验,现已有两家
17、公司投入工业生产。192.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介19第19页，此课件共43页哦u干扰素(interferon,IFN)u干扰素是一类在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白质,其活性的发挥又受到细胞基因组的调节和控制,涉及RNA 和蛋白质的合成。干扰素是一种类似多肽激素的细胞功能调节物质,是一种细胞素。u以上定义包括如下含义:干扰素必须是一种蛋白质;在一般生理状态下,细胞的干扰素基因呈静止状态,只有在特定诱生剂作用下才进行转录和转译出具有种属特异性的干扰素;干扰素本身不能直接灭活病毒,而是细胞在干扰素作用后产生出多种抗病毒蛋白,从而阻断病毒的繁殖;干扰素必须具有广谱的抗病毒活性
18、。u根据抗原特异性和分子结构的不同,干扰素可分为、三型。干扰素的基本特性包括:种属特异性,作用“广谱性和选择性”,相对无害性和特殊稳定性等。干扰素的生物功能活性可归纳为:抗侵入细胞内有害微生物活性;抗细胞分裂活性;调节免疫功能活性。干扰素在临床上主要用于治疗恶性肿瘤和病毒性疾病。u目前,编码干扰素的基因已能在大肠杆菌、酵母菌和哺乳动物细胞中表达。、三型基因工程干扰素都已研制成功,产品已投放市场,用于治疗的病种达20 多种。我国卫生部已批准生产的干扰素品种有8 种。目前,人们已经在应用蛋白质工程技术研制活性更高,更适于临床应用的干扰素类似物和干扰素杂合体等各种新型干扰素。202.2主要基因工程药
19、物简介主要基因工程药物简介20第20页，此课件共43页哦u白细胞介素(Interleukin,IL)u白细胞介素是由白细胞或其他体细胞产生的又在白细胞间起调节作用和介导作用的因子,是一类重要的免疫调节剂。目前已发现的IL 已达16 种之多,它们的生物学功能十分广泛,主要功能有:激活并刺激T、B 淋巴细胞的增殖和分化;刺激巨噬细胞和粒细u胞的活性;作为各种细胞的丝裂原;其他功能(抗肿瘤作用、诱导发热、作为佐剂等)。IL 在临床上主要用于治疗恶性肿瘤和病毒性疾病(如乙型肝炎、艾滋病等)。u随着分子生物学的进展,各种白介素基因已相继克隆成功,并制成基因工程白介素纯品,其中有几种已投放市场。国内IL-
20、2 已批准生产IL-3、IL-4 和IL-6 等,其他IL 也正在研制中。应用蛋白质工程技术,在IL-2 中将125 位Cys 分别由Ser 或Ala 取代,制成生物活性、热稳定性和复性效果都比原IL-2 强的新型IL-2(125Ser-IL-2 和125Ala-IL-2),现已获准临床应用。212.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介21第21页，此课件共43页哦u集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)u集落刺激因子是一类能参与造血调节过程的糖蛋白分子,故又称造血刺激因子或造血生长因子。现在已知的CSF 主要有4 种:粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
21、;巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF);粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);多能集落刺u激因子(Multi-CSF,即IL-3)。uCSF 的功能可概括为:刺激造血细胞增殖、维系细胞存活、分化定型、刺激终末细胞的功能活性等。近年来的研究表明,CSF 不仅在造血细胞的增殖与分化中起重要作用,而且也参与对成熟细胞的功能调节,并在宿主抗感染免疫中起着重要作用。u上述4 种CSF 在注入人体后均有促使各类白细胞增殖和成熟、增加血小板和红细胞数量的作用。因此,CSF 在临床上多用作癌化疗的辅佐药物,如化疗后产生的白细胞减少症,也用于骨髓移植促进生血作用,还可用于治疗白血病、粒细胞缺乏症、再生障碍
22、贫血等多种疾病。u各类CSF 的基因结构及其功能早已研究清楚,并在各种宿主细胞中成功表达。1991年美国FDA 已批准G-CSF 和GM-CSF 作为新药投入市场。美国预测2000 年G-CSF 的年销售额将达到2030 亿美元。我国研制的GM-CSF 和G-CSF 已进入临床试验阶段,即将进行试产。目前CSF 的蛋白质工程研究主要有:u(1)将GM-CSF N 端111 位氨基酸删除,得到生物活性明显提高和受体亲和活性增强的GM-CSF(12127)突变体;u(2)将单核细胞趋化激活因子(MCAF)与GM-CSF 进行基因融合,其表达产物MCAF/GM-CSF 具有明显的单核细胞趋化活性和T
23、F1 细胞生长活性;u(3)将GM-CSF 和人血清蛋白第三功能区(HSA-D3)的基因串连,在E.coli 中表达获得具有更高热稳定性和贮藏稳定性以及半衰期更长的GM-CSF/HSA-D3 嵌合蛋白。222.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介22第22页，此课件共43页哦232.2主要基因工程药物简介主要基因工程药物简介23第23页，此课件共43页哦2424第24页，此课件共43页哦2525第25页，此课件共43页哦2626第26页，此课件共43页哦2727第27页，此课件共43页哦2828第28页，此课件共43页哦2929第29页，此课件共43页哦30 30第30页，此课件共43页哦3131第31页，此课件共43页哦3232第32页，此课件共43页哦3333第33页，此课件共43页哦3434第34页，此课件共43页哦3535第35页，此课件共43页哦36 36第36页，此课件共43页哦3737第37页，此课件共43页哦3838第38页，此课件共43页哦3939第39页，此课件共43页哦4040第40页，此课件共43页哦4141第41页，此课件共43页哦4242第42页，此课件共43页哦4343第43页，此课件共43页哦