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1、关于原发性骨质疏松症的药物治疗第1页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传2Normal bone Osteoporosis骨质疏松的定义骨质疏松的定义(WHO1993)(WHO1993)骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病易致骨折的一种疾病第2页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传3Clinical ConsequencesClinical ConsequencesKyphosisLoss of heightBulging abdomenAcute and
2、chronic painBreathing difficulties,reflux and other GI symptomsDepressionREDUCED QUALITY OF LIFE第3页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传4 DXA测定骨密度的特点l低幅射低幅射 安全性安全性（4小时飞行辐射剂量）小时飞行辐射剂量）l准确度高准确度高 可以诊断和预测骨折风险。可以诊断和预测骨折风险。低骨量是最重要的预测第一低骨量是最重要的预测第一 次次骨折危险因素的最佳定量指标。骨折危险因素的最佳定量指标。l精密性好精密性好 可随访治疗的效果可随访治疗的效果第4页，讲稿共78张，创作于
3、星期日内部学习资料,请勿外传5骨质疏松症的诊断骨质疏松症的诊断脆性骨折脆性骨折：椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发生椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发生,不一定有明确的外伤暴力不一定有明确的外伤暴力 椎体外骨折一般有暴力诱因椎体外骨折一般有暴力诱因,但轻微损伤可诱发但轻微损伤可诱发(指患者在自指患者在自身高度水平跌倒所产生的轻微暴力身高度水平跌倒所产生的轻微暴力)骨密度测量：骨密度测量：T值值-2.5SD 2006年中华医学会临床诊疗指南年中华医学会临床诊疗指南 第5页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传6骨折风险评估新趋势lNORA（美国骨质
4、疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。lThe Study of Osteoporosis Fracture（研究骨质疏松性骨折试验）研究骨质疏松性骨折试验）：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。l提出提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度骨密度与临床骨折风险因素临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。第6页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传7发现高危险病例的方案发现高危险病例的方案目前的方法目前的
5、方法 临床危险因素临床危险因素 骨密度测定骨密度测定 确定治疗阈值确定治疗阈值第7页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传8第8页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传91608060402001401201001.0 0.90-0.99 0.80-0.89 0.70-0.79 0.60-0.690.60Bone mass(g/cm)Age(years)Age(years)80+75-7970-7465-6960-6455-5950-5445-4945Hui et al.,J Clin Invest,1988Fracture risk per 1000 person-y
6、ears第9页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传10l绝经前妇女骨转换率占BMC的010l围绝经期骨转换率增加l妇女年龄增加骨转换率可增高至52Garnero et al第10页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传11骨密度和有无椎体骨折史对骨折发生率的影响第11页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传12 1.已有骨质疏松症（T=-2.5)；2.已发生过脆性骨折；3.已有骨量减少（2.5 T-1.0）并伴有骨质疏松症危险因素者骨质疏松药物治疗适应症（中国）中华医学会骨质疏松诊治指南（中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）第12页，讲稿共78张，创作于
7、星期日内部学习资料,请勿外传13原发性骨质疏松症防治方案临床危险因素BMD脆性骨折史治疗方案目的+基础措施预防骨质疏松症-2.5T-1基础措施预防骨质疏松症+-2.5T-1基础+药物预防第一次骨折T-2.5基础+药物预防第一次骨折+基础+药物预防再次骨折第13页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传14预防预防l预防最终目的：避免发生第一次骨折l初级预防：未发生骨折但有骨松危险因素，或骨量减少（2.5T=-1）者-避免发生第一次骨折l二级预防和治疗：已有骨松（T=-2.5）或已发生骨折-避免初次骨折和再次骨折第14页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传15预预 防防
8、第第 一一 次次 骨骨 折折妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加脊椎骨折的危险增加11倍。倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。倍。21.Melton et al.Osteoporos Int 1999:10;214-212.Lindsay et al.JAMA 2001:285;320-3第15页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传16骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松 治疗有效性的观察指标治疗有效性的观察指标 疼痛和生活质量骨转换生化指
9、标骨密度 最终目的最终目的预防预防骨折发生骨折发生第16页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传17防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第17页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传18治疗药物的选择治疗药物的选择循证医学原则循证医学原则l 用能获得的最好证据用能获得的最好证据l 医生的经验和知识医生的经验和知识l 病人的愿望病人的愿望第18页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传191.1.必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药2.试验以骨折(包括髋部骨折)为终点
10、研究3.病例数足够多，骨折的发生率才可靠。4.随访时间至少3年5.骨折下降率不低于40才有价值RCT RCT 规规 范范 标标 准准 Randomised placebo-controlled clinical trials(随机安慰剂对照临床试验随机安慰剂对照临床试验)第19页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传20防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第20页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传211999-2006年，年，21个国家级骨质疏松诊个国家级骨质疏松诊疗指南中的福善美疗指南中的
11、福善美1.1.具有循证医学要求的一切证据具有循证医学要求的一切证据2.2.在治疗骨质疏松都放在一线地位在治疗骨质疏松都放在一线地位3.3.有最长期的临床观察有最长期的临床观察(10)(10)年年第21页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传22福善美的作用机制福善美的作用机制福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收。当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.福善美治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趡于恢复正常.第22页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传23N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或股骨颈或
12、股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差1Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).临床临床(有症状的有症状的)椎体骨折椎体骨折12182430366001234月%of Patients with Fracture安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少59%P 0.030福善美福善美-最快减少脊柱骨折最快减少脊柱骨折（1212个月）个月）Black et.al.J.Endo&Meta.2000第23页，讲稿共78张，创作于
13、星期日内部学习资料,请勿外传24%骨折病人的百分比髋部骨折髋部骨折12182430366000.41.21.62.0月安慰剂(n=1817)福善美福善美 5/10 mg(n=1841)减少减少63%P=0.0141Data available on request from Professional Services,Merck.Specify DA-FOS(50).福善美-最快减少髋部骨折(18个月)0.8N=3658年龄年龄=55-80 岁岁病人已有椎体骨折病人已有椎体骨折或股骨颈或股骨颈BMD较基线的较基线的 T值值 2.5 个标准差个标准差Black et.al.J.Endo&Meta
14、.2000第24页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传25多个研究显示阿仑膦酸钠对髋部骨折的疗效一致对6个阿仑膦酸钠随机对照试验进行荟萃分析以检测其对降低绝经后妇女髋部骨折的总体疗效及疗效的一致性。显示的是T评分低于-2.5或有椎骨骨折的妇女的数据。FIT=骨折干预试验;FOSIT=FOSAMAX 国际试验;INPACT=绝经后骨质疏松症研究:阿仑膦酸钠vs.钙剂试验;LTCFS=长期护理设施研究摘自Papapoulos SE et al Osteoporos Int online publication,21 September 2004.全部试验总体危险降低达55%(p=0.
15、0008)3年 FIT4年 FIT1年 FOSIT23年III期2年 INPACT2年 LTCFS总体阿仑膦酸钠研究的荟萃分析阿仑膦酸钠研究的荟萃分析支持阿仑膦酸钠支持阿仑膦酸钠0.10.30.51相对危险相对危险支持对照支持对照25第25页，讲稿共78张，创作于星期日骨折减少骨折减少骨折减少骨折减少 (%)(%)腕骨腕骨骨折骨折X线显示的椎体线显示的椎体骨折骨折多发性多发性椎体骨折椎体骨折 54%27%45%87%48%福善美：降低全身各部位的骨折福善美：降低全身各部位的骨折 (绝经后骨质疏松妇女绝经后骨质疏松妇女绝经后骨质疏松妇女绝经后骨质疏松妇女:n=3658):n=3658):n=36
16、58):n=3658)30%非椎体骨折非椎体骨折髋骨髋骨骨折骨折痛性椎体骨痛性椎体骨折折36%骨质疏松性非椎骨质疏松性非椎体骨折体骨折Black DM,et al.Black DM,et al.JCEM.JCEM.2000;85:4118-4124.2000;85:4118-4124.第26页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传27阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加01234567891002468101214年数平均百分比改变(SE)ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂(n=83)Adapted
17、from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。(9.3%)p0.001(13.7%)p0.001(9.3%)p0.001第27页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传28阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD
18、持续增加ALN 5 mg(n=78)ALN 10 mg(n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂(n=83)Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.基线到第基线到第基线到第基线到第1010年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。01234567891090123456
19、78年数平均百分比改变(SE)(2.9%)p0.05(6.7%)p0.001(3.4%)p0.001第28页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传29平均百分比改变尿尿NTxBSAP福善美：福善美：连续连续10年控制骨转换在绝经前正常水平年控制骨转换在绝经前正常水平-70-60-50-40-30-20-100年数012345678910ALN 10 mgALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂ALN 5 mg年数012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone
20、 HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.NTx=尿1型胶原N端肽 BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶 骨转换率降低至绝经前的正常范围内。骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,54,5第29页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传30总结总结l自基线值至10年治疗后，BMD显著增加 腰椎:增加了13.7%全髋:增加了6.7%l持续降低骨转换至绝经前范围l第6-10年的非椎骨骨折发生率与第1-3年用阿仑膦酸钠治疗的患者的发生率相似l在第5年后停止阿仑膦酸钠治疗：仅有部分疗效的消失不会加
21、速骨质丢失每日口服每日口服10mg10mg阿仑膦酸钠持续治疗阿仑膦酸钠持续治疗1010年可得到如下结果：年可得到如下结果：Adapted from Bone HG et al Adapted from Bone HG et al N Engl J MedN Engl J Med 2004;350:11891199.2004;350:11891199.第30页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传31福善美具有良好的安全性福善美具有良好的安全性第31页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传32男性骨质疏松症男性骨质疏松症 比您所预想的更为普遍，更为严重比您所预想的更为普遍
22、，更为严重n三分之一的髋部骨折发生在男性三分之一的髋部骨折发生在男性1n65岁以后男性的骨折发生率显著增加岁以后男性的骨折发生率显著增加2n只有只有41%的男性在髋部的男性在髋部 骨折后可完全恢复活动骨折后可完全恢复活动 能力能力3n髋部骨折随访发现男性髋部骨折随访发现男性 的死亡率是女性的两倍的死亡率是女性的两倍4,5 (31%vs 女性女性17%)4第32页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传33适用于治疗男性骨质疏松症适用于治疗男性骨质疏松症福善美福善美 具有确证的疗效具有确证的疗效一项两年的大型研究一项两年的大型研究 1n福善美显著增加骨密度福善美显著增加骨密度1n福善美
23、降低椎体骨折的发生率福善美降低椎体骨折的发生率*(发生率与安慰剂组相比0.8%比7.1%)*骨折被作为不良事件记录n福善美防止身高变矮福善美防止身高变矮 (与安慰剂组相比身高降低 0.6mm 比2.4mm)n福善美的疗效不受性腺功能状态影响，福善美的疗效不受性腺功能状态影响，并有良好的耐受性并有良好的耐受性1,*髋部髋部骨密度增加3%(与基线比较p0.001)减少减少89%(与安慰剂比较p=0.02)腰椎腰椎骨密度增加7%(与基线比较p0.001)第33页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传34福善美福善美安慰剂安慰剂基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMDBMD水平的腰椎水平的腰椎BM
24、DBMD的变的变化化Treatment by subgroup interaction,p=NSOrwoll et al,NEJM 343:604-10,2000.第34页，讲稿共78张，创作于星期日唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段(5484岁)均十分明显，不受年龄限制福善美防止骨折体现骨质疏松的治疗目的第35页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传36附录：美国食品药物管理局（附录：美国食品药物管理局（FDA）批准福善美）批准福善美 相应适应证的时间以及应用剂量相应适应证的时间以及应用剂量相应适应
25、证的时间以及应用剂量相应适应证的时间以及应用剂量 批准时间 剂量 适应证 1995 Q41995 Q41997 Q21999 Q32000 Q32003 Q42004 Q1 10mg40mg5mg5mg/10mg10mg70mg70mg 治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗Pagets 骨病预防绝经后妇女骨质疏松症预防和治疗GIOP治疗男性骨质疏松症治疗绝经后妇女骨质疏松症治疗男性骨质疏松症 第36页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传37国内批准适应证国内批准适应证治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和椎体骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折第37页，讲稿共78张，创
26、作于星期日内部学习资料,请勿外传38推荐用法推荐用法l推荐剂量70mg，每周一次。l福善美应在每周固定的一天，晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时，用白水送服，以免降低其吸收率。l为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，应在清晨用一满杯白水（200 mL）送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧和进食，以免增加发生食道不良反应的危险。l所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙和维生素D。l老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者，不需调整剂量；对于重度肾功能不全的患者，不推荐使用本品。第38页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传39禁忌证禁忌证l导致食管排空延迟的食管病
27、变或功能异常者，例如食管狭窄或排空迟缓者l不能站立或坐直至少30分钟者l对本品任何成分过敏者l低钙血症第39页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传40防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第40页，讲稿共78张，创作于星期日降钙素与破骨细胞降钙素与破骨细胞降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体降降降降钙钙钙钙素素素素第41页，讲稿共78张，创作于星期日通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破 骨细胞凋亡，使用更加安全降钙素减少骨吸收的机理降钙素减少骨吸收的机理2干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞
28、噬细胞第42页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传43鲑鱼降钙素降低骨折危险性第43页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传44预防骨质疏松性骨折再发的研究（Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures StudyPrevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）l目的：目的：验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效l方法：方法：随机、双盲、安慰剂对照、为期随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验年
29、的多中心试验(美国美国42个中心和英国个中心和英国5个中心个中心)l入选标准：入选标准：1,255位绝经后妇女入选，均龄位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有，大多数曾有1-5处椎体骨折处椎体骨折l分组及用药剂量：分为分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息鼻喷密盖息和安慰剂四组，所有病人和安慰剂四组，所有病人补钙补钙1000mg+VitD400IU/日日第44页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传45 鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性显著降低新发椎体骨折的危险性PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am
30、J Med.2000;109:267-276密盖息 200IU/日N=2070%安慰剂N=20329.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危险性降低危险性降低200IU/日密盖息日密盖息鼻喷剂有效降低既往已有鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者次椎体骨折患者新发骨折危险性新发骨折危险性3636%*RR=0.64 95%CI:0.430.97 P=0.03至少一次新发椎体骨折至少一次新发椎体骨折第45页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传46鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性显著降低高龄患者骨折的危险性Silverman et al；Po
31、st hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001安慰剂组密盖息200IU鼻喷剂*P=0.012*P=0.02801020304050 70岁岁 N=238 75岁岁 N=105危险性下降危险性下降53危险性下降危险性下降62*20.719.440.433.7发生骨折的患者数（）发生骨折的患者数（）第46页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传47抑制骨吸收抑制骨吸收减少骨溶解减少骨溶解CNS受体受体密盖息抑制炎症组织生成前列腺素调节神经细胞内钙离子浓度升高升高 内啡肽内啡肽长长期期迅速迅速迅速迅速密盖息双重镇痛-快速、持久第47页，讲稿共78张，创作于星期日内
32、部学习资料,请勿外传48降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析文献文献患者数患者数入选标准入选标准给药剂量给药剂量试验试验时间时间 止痛起效止痛起效 时间时间显著性显著性Run et al.198918AVF,OP200IU/鼻喷鼻喷4周周1周周P0.05Gennari et al.199121AVF,OP200IU/鼻喷鼻喷30天天5天天P0.001Lyntis et al.1997100AVF,OP200IU/鼻喷鼻喷4周周1-2周周P0.001Silverman SL,et al.The analgesic role of calcitonin following
33、osteoporotic fracture.Osteoporos Int,2002,13:858-867.第48页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传49适合降钙素治疗的患者类型骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨折骨质疏松伴骨折骨折急性期制动、卧床、活动不便骨折急性期制动、卧床、活动不便老年骨质疏松伴其他疾病老年骨质疏松伴其他疾病需要同时服用多种药物（需要同时服用多种药物（NASIDsNASIDs等）等）肾功能损伤肾功能损伤肝功能损伤肝功能损伤胃肠道疾病胃肠道疾病第49页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传50防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补
34、充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第50页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传51S 选择性E 雌激素R 受体M 调节剂 不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素 与雌激素受体结合与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用SERM的概念第51页，讲稿共78张，创作于星期日NOHOOHOS组织依赖性作用组织依赖性作用拮抗作用拮抗作用(子宫，乳房)激动剂作用激动剂作用(骨骼、脂类)碱性侧链碱性侧链苯骈噻吩苯骈噻吩ER=雌激素受体ERER增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇
35、和LDL胆固醇的水平第52页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传53l多中心、双盲、安慰剂对照的试验多中心、双盲、安慰剂对照的试验l25个国家，180个中心，3年，1年延长期l7705名患骨质疏松症的绝经后妇女l平均年龄 66.5岁l雷洛昔芬雷洛昔芬 60 mg,120 mg,或安慰剂或安慰剂 l所有患者每天补充钙(500 mg)和维生素 D(400-600 IU)l主要终点：主要终点：X线片检出的椎骨骨折，线片检出的椎骨骨折，BMD和安全性和安全性l次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，认知功能认知功能Ettinge
36、r B et al.JAMA 282:637-45,1999Cummings SR et al.JAMA 281:2189-97,1999MORE：雷洛昔芬多重预后评价：雷洛昔芬多重预后评价第53页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传54Adapted from Delmas PD et al.J Clin Endocr Metab 87;3609-3617,2002新发椎骨骨折的妇女%051015202530已有椎骨骨折没有椎骨骨折RR 0.51(95%CI=0.35,0.73)RR 0.66(95%CI=0.55,0.81)雷洛昔芬 60 mg/d安慰剂49%34%雷洛昔芬对
37、已有骨折和无骨折妇女的作用雷洛昔芬对已有骨折和无骨折妇女的作用MORE 试验试验 4年年第54页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传55MonthsMonthsHip FracturesHip FracturesHip Fractures3 32 21 10 00 06 612121818242430303636RaloxifeneRaloxifenePooledPooledPlaceboPlaceboPercent of Patients with Percent of Patients with Incident Non-Vertebral FracturesIncident
38、 Non-Vertebral FracturesNon-Vertebral FracturesNon-Vertebral FracturesNon-Vertebral Fractures151510105 50 00 06 612121818242430303636MonthsMonthsPlaceboPlaceboRaloxifeneRaloxifenePooledPooledJAMAJAMA.1999;282:637645.1999;282:637645Efficacy at the HIPEffect of Raloxifene on Non-Vertebral and Hip Frac
39、ture Effect of Raloxifene on Non-Vertebral and Hip Fracture M.O.R.E.Pooled Data(60 mg and 120 mg)M.O.R.E.Pooled Data(60 mg and 120 mg)第55页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传562.01.51.00.50.001234随机化以后的年数随机化以后的年数雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发生率的影响生率的影响 MORE 试验试验 4年年随机分组的病人%72%总例数=61箭头表示每年的乳房X线检查(*可选)Adapted from Cau
40、ley J et al.Breast Cancer Res Treatment 65:125-34,2001RR=0.28(95%CI=0.17-0.46)NNT=93RLX 60 mg/d安慰剂*第56页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传57易维特易维特 骨质疏松适应症骨质疏松适应症l易维特易维特 (盐酸雷洛昔芬盐酸雷洛昔芬,60 mg/天天)l第一个经美国第一个经美国FDA批准用于预防和治疗批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂调节剂(1998年年)l已被中国已被中国SFDA准用于预防和治疗绝经后准用于预防和治疗绝经后骨
41、质疏松症骨质疏松症(2003年年)第57页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传58谁不适合服用谁不适合服用 Raloxifene?Raloxifene?尚未停经的妇女严重热潮红静脉血栓症高危险群 第58页，讲稿共78张，创作于星期日l易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞深静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成）的妇女l在长期制动之前至少72小时开始以及整个制动期间应当停用易维特如长期卧床手术后康复期等。只有等病人完全可以行走后才能恢复用药l服用易维特的妇女在长时间的旅途中应当定期活动Evista US Package Insert,Eli Lilly&Co.,Indian
42、apolis,IN,2001即使不考虑治疗方法以前发生过 VTE和长期制动也会增加VTE的危险性所以:易维特和静脉血栓栓塞事件易维特和静脉血栓栓塞事件 易维特标签易维特标签第59页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传60防治骨质疏松药物抑制骨吸收药物促进骨形成药物膳食补充剂双膦酸盐降钙素SERMs雌激素PTH氟化物制剂钙、维生素D第60页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传61WHI HRT StudyUnanticipated Findings Around the Unanticipated Findings Around the Effects of HRT
43、on CHD and StrokeEffects of HRT on CHD and Stroke卒中卒中41%*冠心病冠心病29%*Follow-Up YearNumber of PatientsWriting Group for the Womens Health Initiative.JAMA.2002;288:321-333.PlaceboHRT*Statistically significant based on 95%nominal CI on Hazard Ratios 第61页，讲稿共78张，创作于星期日PlaceboEstrogen+ProgestinWHI HRT Stud
44、yKaplan-Meier Estimates of Cumulative Hazards for Colorectal Cancer and Hip FractureKaplan-Meier Estimates of Cumulative Hazards for Colorectal Cancer and Hip Fracture00.010.020.03Cumulative Hazard髋部骨折髋部骨折01234567Writing Group for the Womens Health Initiative.JAMA.2002;288:321-333.PlcE+P00.010.020.0
45、3Cumulative Hazard结肠癌结肠癌01234567PlcE+P37%*34%*Statistically significant based on 95%nominal CI on Hazard Ratios Follow-up Year第62页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传63国内外学术界的共识意见国内外学术界的共识意见lHRT有效地缓解绝经症状有效地缓解绝经症状lHRT预防绝经后骨质疏松预防绝经后骨质疏松l应用应用 4年风险增加，应每年评估年风险增加，应每年评估lHRT不用于心血管病的一级预防不用于心血管病的一级预防和二级预防和二级预防第63页，讲稿共78
46、张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传64随机、开放、多中心、活性药物对照研究-首要终点：6 和12个月时的腰椎BMD-次要终点：6 和12 个月时的股骨颈和转子BMD-平均年龄为 64岁的 299 位绝经后骨质疏松妇女参加-治疗(使用已经批准的剂量)福善美 10mg 每天一次n=118降钙素 200IU鼻喷 每天一次n=123福善美 安慰剂 每天一次n=58Robert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000福善美福善美 与与与与 降钙素对比研究降钙素对比研究降钙素对比研究降钙素对比研究FOCASFOCAS（FOFOSAMAX vs.SAMAX vs.CACA
47、lcitoninlcitonin S Studytudy）第64页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传65福善美降钙素 的比较研究(FOCAS)12个月时 BMD*p 0.001;福善美福善美 vs.降钙素降钙素Robert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000*第65页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传66福善美降钙素 比较研究(FOCAS)骨转换标志物 P0.001:福善美福善美 vs.降钙素降钙素Month-70-30-40-60-20010-800612平均变化的百分比-50-10Month-70-40-60-300-80
48、0612平均变化的百分比-50-20-10BSAPNTx安慰剂安慰剂降钙素降钙素 鼻喷鼻喷200IU Daily福善美福善美 10 mg DailyRobert et al.,J Clin Endocrinol Metab 2000第66页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传67治疗治疗6和和12个月时，福善美比降钙素能更显著的提个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的高腰椎和髋部的BMD治疗治疗6和和12个月时，福善美比降钙素能更显著地降个月时，福善美比降钙素能更显著地降低骨吸收标志物低骨吸收标志物与安慰剂相比，降钙素对股骨转子与安慰剂相比，降钙素对股骨转子BMD无明显
49、作用无明显作用福善美与降钙素的耐受性良好福善美与降钙素的耐受性良好福善美降钙素的比较研究(FOCAS)小结第67页，讲稿共78张，创作于星期日阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最新资料阿仑膦酸钠和雷洛昔芬疗效对比试验(EFFECT)FOSAMAX(阿仑膦酸钠)是 Merck&Co.,公司的商标，Whitehouse Station,NJ,USA.EVISTA(雷洛昔芬)是 Eli Lilly and Company公司的注册商标,Indianapolis,IN.第68页，讲稿共78张，创作于星期日内部学习资料,请勿外传69EFFECTInternational EFFECTInterna
50、tional 试验设计试验设计l随机、双盲、双模拟、活性药物对照的12个月研究l在16个国家的50个研究点(非美国)l在治疗前和治疗的第6和12个月对骨密度和骨转换情况进行评估l487位患者被随机分入两组，一组给予每周一次70mg的 阿仑膦酸钠和每天一次的雷洛昔芬安慰剂(n=246)，另一组给予每天一次60mg的雷洛昔芬和每周一次的阿仑膦酸钠安慰剂(n=241)摘自Sambrook P et al.Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting,Osaka,Japan,June 27,200