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1、头颈部鳞癌放射治疗及靶向治疗进展第一页，讲稿共六十三页哦头颈部鳞癌治疗概况头颈部鳞癌治疗概况手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保护护,如半喉切除如半喉切除适形调强放疗适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和改变分割照射方法则使放疗的和改变分割照射方法则使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高耐受性和临床疗效得到了提高 有效化疗药物在局部晚期有效化疗药物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作综合治疗中的作用受到越来越多的重视用受到越来越多的重视分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更分子靶向药物
2、为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径多选择途径第二页，讲稿共六十三页哦头颈部鳞癌治疗进展头颈部鳞癌治疗进展诱导化疗（诱导化疗（CT）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放疗疗(RT)及同期放化疗及同期放化疗(RCT)超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经典放疗。调强放疗典放疗。调强放疗(IMRT)能够更好地调整剂量分布能够更好地调整剂量分布针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受体，效果优于体，效果优于RT，但与，但与RCT的效果比较还需进一步的效果比较还需进一步研究。
3、针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗研究。针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗肿瘤血管生成的良好效果肿瘤血管生成的良好效果对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息化疗和靶向治疗。重复照射或化疗和靶向治疗。重复照射或IMRT能够提高肿瘤的能够提高肿瘤的局部控制率，但毒性较大局部控制率，但毒性较大第三页，讲稿共六十三页哦头颈肿瘤治疗选择头颈肿瘤治疗选择T1-2期头颈部肿瘤期头颈部肿瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）放疗放疗 vs.手术手术疗效相近疗效相近功能保留放疗明显好于手术治疗功能保留放
4、疗明显好于手术治疗局部头颈部肿瘤放射治疗的优势局部头颈部肿瘤放射治疗的优势恶性程度高恶性程度高易有邻近结构侵犯易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感肿瘤对放疗较敏感第四页，讲稿共六十三页哦头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望手术治疗：手术风险大，功能器官保护差手术治疗：手术风险大，功能器官保护差放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢性毒性的代价。性毒性的代价。靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生靶向药物治疗：能够做
5、到对肿瘤与正常组织产生不同作用，目前仍在临床试验中不同作用，目前仍在临床试验中提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。第五页，讲稿共六十三页哦头颈肿瘤综合治疗选择头颈肿瘤综合治疗选择最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合方式等的寻求方式等的寻求器官保留和功能保护器官保留和功能保护,急性和晚期不良反应的避免急性和晚期不良反应的避免和处理和处理生存率和生活质量
6、的最佳平衡点生存率和生活质量的最佳平衡点第六页，讲稿共六十三页哦根治性化放疗根治性化放疗一项有关头颈癌临床试验研究的一项有关头颈癌临床试验研究的Meta分析显示同期化分析显示同期化放疗比单纯放疗，有效率提高放疗比单纯放疗，有效率提高8%(Lancet,2000,355(9208):949-955)推荐放疗期间同时给予推荐放疗期间同时给予DDP（顺铂）（顺铂）100mg/m2，每，每3周周1次，但这种治疗的副反应非常明显次，但这种治疗的副反应非常明显,许多病人的身体状许多病人的身体状况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每周给予小剂量周给予
7、小剂量DDP，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但至，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但至今没有这两种用药方法的随机比较研究结果今没有这两种用药方法的随机比较研究结果应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着年龄增加而降低，尤其是对于年龄增加而降低，尤其是对于70岁以上的老年患者，其岁以上的老年患者，其疗效仍不明确疗效仍不明确第七页，讲稿共六十三页哦术后化放疗术后化放疗术后同期化放疗目前有术后同期化放疗目前有RTOGRTOG及欧洲癌症治疗研究组织及欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)(EORTC)进行的进行的2 2组组3 3期临床试验期临床试验高危险特征包
8、括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管血高危险特征包括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管血管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性在在RTOGRTOG的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明显的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明显降低局部复发，但总生存期无显著差别降低局部复发，但总生存期无显著差别在在EORTCEORTC的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生存的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生存期及期及OSOS明显延长明显延长术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件，术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件，包括黏膜炎、血液学毒性、肌纤维化包括黏膜炎、
9、血液学毒性、肌纤维化第八页，讲稿共六十三页哦第九页，讲稿共六十三页哦第十页，讲稿共六十三页哦 头颈肿瘤放射治疗进展头颈肿瘤放射治疗进展第十一页，讲稿共六十三页哦放射治疗近年来进展的基础放射治疗近年来进展的基础1.影像学的不断拓展影像学的不断拓展2.放射治疗设备不断更新放射治疗设备不断更新3.放射技术不断改进放射技术不断改进4.放射物理学的不断发展放射物理学的不断发展5.放射生物学的不断认识放射生物学的不断认识第十二页，讲稿共六十三页哦放射治疗技术的变迁放射治疗技术的变迁过去过去20年中肿瘤放疗领域的主要进展年中肿瘤放疗领域的主要进展非常规分割放疗(altered fractionation)三
10、维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)断层放疗(tomotherapy)和图像引导放疗(image-guided radiation therapy,IGRT)自适应放疗(ART)第十三页，讲稿共六十三页哦分割放疗的不同模式分割放疗的不同模式1.放射治疗分割方法变化放射治疗分割方法变化 包括：分次剂量、分割次数、总剂量包括：分次剂量、分割次数、总剂量2.总的治疗时间改变总的治疗时间改变 缩短总的治疗时间缩短总的治疗时间(OTT)第
11、十四页，讲稿共六十三页哦放疗分割、分次方法放疗分割、分次方法分割方法分割方法 剂量剂量Gy/次次 周分割数周分割数(次次)治疗间隔治疗间隔(小时小时)常规常规 1.82.0 5 24超分割超分割 1.11.2 10 6加速超分割加速超分割 1.51.6 1015 68后程加速后程加速 先先1.82.0 5 24超分割超分割*后后1.5 10 68改良加速改良加速 先小野后大野先小野后大野 超分割超分割*1.6 10 68 第十五页，讲稿共六十三页哦超分割照射的理论基础超分割照射的理论基础1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小时，小时
12、，若两若两次放疗间隔大于次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日多次照射较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏感时将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增加对氧依赖性较小的单击致死的比例增加第十六页，讲稿共六十三页哦头颈部鳞癌常规与超分割照射头颈
13、部鳞癌常规与超分割照射3 3年生存率年生存率分类比较分类比较解剖部位解剖部位 常规照射常规照射(%)超分割照射超分割照射(%)p值值口腔癌口腔癌T1-2 49%63%p=0.06T3-4 19%57%p0.004口咽癌口咽癌T1-2 73%91%p=0.08T3-4 24%57%p=0.009喉癌喉癌T1-2 65%78%p=0.14T3-4 34%63%p 0.001第十七页，讲稿共六十三页哦加速超分割目的加速超分割目的 抑制快增殖细胞再群体化抑制快增殖细胞再群体化 提高局控率但早、晚期反应增加提高局控率但早、晚期反应增加第十八页，讲稿共六十三页哦后程加速超分割的理论基础后程加速超分割的理论
14、基础 肿瘤干细胞在受幅射线照射肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时，周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割分割第十九页，讲稿共六十三页哦头颈部鳞癌各分割方法的头颈部鳞癌各分割方法的2 2年疗效比较年疗效比较2年未年未 常规分割常规分割 超分割超分割 加速超分割加速超分割+间隔间隔 后加速超分割后加速超分割 n=268 n=263 n=274 n=268局局/区区 46.0%54.4%47.5%54.5%控制率控制率 =0.045 =0.050无病无病 31.7%37.6%33.2%39.3%生存率生存率 =0.067 =0.054总生存率总生存
15、率46.1%54.5%46.2%50.9%K.K.Fu Int J Radiat Oncol Biol Phys2000；48：7-16第二十页，讲稿共六十三页哦头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较 分割方法分割方法 3级级 3级级+急性反应比急性反应比常规分割常规分割 35.0%26.8%超分割超分割 54.5%28.0%=0.0001加速超分割加速超分割+间隔间隔 50.4%27.6%=0.0002后加速超分割后加速超分割 58.8%37.2%=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割
16、组更明显 K.K.Fu第二十一页，讲稿共六十三页哦改良改良(大小野大小野)加速超分割照射方法加速超分割照射方法常规加速超分割照射：常规加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔次，日两次，间隔6-8小时，小时，照射野不变照射野不变(BID)改良加速超分割照射：改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔次，日两次，间隔6-8小时，小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围次照射改用大野，包括可能受侵范围(MBID)第二十二页，讲稿共六十三页哦总的放射治疗时间与总的放射治疗时间与5 5年生存率的关系年生存率的关系Suwinsk
17、y等报告等报告868例头颈部癌的结果：例头颈部癌的结果：OTT 例数例数%5年无复发生存率年无复发生存率%危险度危险度 p值值40天天 102 12 81%1.451 50天天 103 12 53%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:399412 第二十三页，讲稿共六十三页哦第二十四页，讲稿共六十三页哦调强放射治疗调强放射治疗(IMRT)(IMRT)IMRT治疗头颈肿瘤的优势治疗头颈肿瘤的优势允许更好的适形剂量分布允许更好的适形剂量分布可制定以避开主要可制定以避开主要OARs、增加靶区照射剂量为目、增加靶区照射剂量为目的的治疗计划的的治疗计划可产生包含中线
18、原发肿瘤可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）的的凹面凹面剂量分布剂量分布器官移动较小，靶区照射准确器官移动较小，靶区照射准确可降低可降低PTV中的剂量分布的不均质性中的剂量分布的不均质性 更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能第二十五页，讲稿共六十三页哦3D-CRT VS.IMRT 3D-CRTIMRT射线强度靶区内调节剂量分布凸形凹形剂量分割常规分割同时推量加
19、速(SMART)SMART)计划多重性多个亚计划单一计划第二十六页，讲稿共六十三页哦IMRT头颈部肿瘤头颈部肿瘤IMRT适应证适应证鼻咽癌鼻咽癌副鼻窦肿瘤副鼻窦肿瘤标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤靠近脊髓或脑干的肿瘤靠近脊髓或脑干的肿瘤其他靶区形状不规则的肿瘤其他靶区形状不规则的肿瘤第二十七页，讲稿共六十三页哦第二十八页，讲稿共六十三页哦经选择的已发表头颈部IMRT系列所报道结果作者病例数部位局部控制（%）局部区域控制（%）总体生存（%）Butler 等人20多部位未知85*未知
20、Dawson 等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee 等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao 等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）第二十九页，讲稿共六十三页哦单纯或术后IMRT的靶区规定靶区单纯IMRT高危术后IMRT中危术后IMRTGTV1根据临床和影像肿瘤边界（原发灶和肿大淋巴结）*,*手术床软组织受累或有淋巴结包膜外受侵的淋巴结区域手术床无软组织受累或者无淋巴结包膜外受侵的淋巴结区域CTV2CTV1周围软组织和淋巴结区域*选择性淋巴结区域*选择性淋巴结区域*CTV3选择性淋巴结区域*第三十页，讲稿共六十三页哦 已发表文
21、献中头颈部IMRT靶区剂量的规定作者同时化疗部位分割次数GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler 等人否所有部位2560/2.4 Gy-50/2 GyRTOG H-0022*否口咽（早期）3066/2.2 Gy60/2 Gy54/1.8 GyLee 等人 是鼻咽3370/2.12 Gy59.4/1.8 Gy-Chao 等人是所有部位3570/2 Gy63/1.8 Gy56/1.6 Gy第三十一页，讲稿共六十三页哦原发肿瘤对侧或双侧颈淋巴结转移的发生率(%)*临床双侧淋巴结阳性临床仅对侧淋巴结阳性双侧淋巴结临床阴性，病理阳性口腔舌部12-33口底
22、27-21舌根37-55扁桃腺162-咽侧壁50-37梨状窝49659声门上39226喉咽-15第三十二页，讲稿共六十三页哦第三十三页，讲稿共六十三页哦颈部淋巴结的划分和定义*Robbins 分区定义分区术语手术和解剖标记a颏下淋巴结包括颏下和颌下三角，边界为二腹肌的后腹，下方为舌骨，上方为颌骨体b颌下淋巴结颈内静脉淋巴结上组包括上部的颈内静脉淋巴结，下方起自舌骨水平，上至颅底颈内静脉淋巴结中组包括中部的颈内静脉淋巴结，上方起自舌骨，下至环甲膜颈内静脉淋巴结下组包括下部的颈内静脉淋巴结，从环甲膜到锁骨副神经链淋巴结包括颈后三角的淋巴结，边界为：后界为斜方肌前缘，前界为胸锁乳突肌后缘，下界为锁骨
23、（为了描述，区可以根据划分、区的相应上下水平平面进一步分为上、中、下区）前区包括前间隙内的淋巴结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧的外界均为颈总动脉鞘的内缘上纵隔淋巴结组包括上纵隔内胸骨上切迹下的淋巴结*其他组：咽后淋巴结，颊（面）淋巴结，腮腺内淋巴结，耳前淋巴结，耳后淋巴结，枕下淋巴结。第三十四页，讲稿共六十三页哦颈淋巴结大小与其包膜外受侵发生率*作者淋巴结大小（cm）1cm133Johnson 等人-6575Snow 等人 225274Synderman 等人-3867Carter 等人178395Hirabayashi 等人43-81第三十五页，讲稿共六十三页哦需要注意的问题需要注意的问题准
24、确阅片准确阅片判断肿瘤的部位与范围判断肿瘤的部位与范围准确勾画靶区准确勾画靶区 GTVGTV注意隐蔽部位的肿瘤注意隐蔽部位的肿瘤注意隐蔽部位的肿瘤注意隐蔽部位的肿瘤 CTVCTV根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围 邻近的敏感器官邻近的敏感器官邻近的敏感器官邻近的敏感器官 合理授予处方剂量合理授予处方剂量合理授予处方剂量合理授予处方剂量 靶区的总剂量和分次剂量靶区的总剂量和分次剂量靶区的总剂量和分次剂量靶区的总剂量和分次剂量 敏感器官的限定剂量敏感器官的限定剂量敏感器官的限定剂量敏感器官的限定剂
25、量 合理授予不确定因素合理授予不确定因素合理授予不确定因素合理授予不确定因素 体位移动度体位移动度体位移动度体位移动度 器官移动度器官移动度器官移动度器官移动度第三十六页，讲稿共六十三页哦需要注意的问题需要注意的问题治疗计划评价治疗计划评价覆盖覆盖GTVGTV适形度与剂量曲线的均匀性适形度与剂量曲线的均匀性D95D95剂量要满足根治剂量剂量要满足根治剂量V95V95覆盖的百分率尽可能接近覆盖的百分率尽可能接近100100低于低于GTVGTV目标剂量的百分比不大于处方剂量的目标剂量的百分比不大于处方剂量的1010敏感器官的剂量不超过限定剂量敏感器官的剂量不超过限定剂量 若超过时，要了解超过部分所
26、占的体积以便权衡利弊作若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作出正确的评价出正确的评价出正确的评价出正确的评价第三十七页，讲稿共六十三页哦目前存在问题目前存在问题靶区定义和勾画标准的差异靶区定义和勾画标准的差异建立单病种靶区勾画共识建立单病种靶区勾画共识加强影像读片能力培训加强影像读片能力培训治疗实施时间较长治疗实施时间较长叶片间的泄漏射线叶片间的泄漏射线肿瘤周围正常组织低剂量辐射肿瘤周围正常组织低剂量辐射生物学效应尚未明确生物学效应尚未明确质量保证和质量控制要求高质量保证和质量控制要求高必
27、要的质量保证装备和放射物理人员必要的质量保证装备和放射物理人员完善的完善的QA/QC程序和措施程序和措施第三十八页，讲稿共六十三页哦进一步研究方向进一步研究方向 靶区的最佳选择和勾画靶区的最佳选择和勾画靶区的最佳选择和勾画靶区的最佳选择和勾画 功能影像功能影像功能影像功能影像 治疗时与治疗间器官运动和摆位误差治疗时与治疗间器官运动和摆位误差治疗时与治疗间器官运动和摆位误差治疗时与治疗间器官运动和摆位误差 IGRTIGRT最佳的肿瘤处方剂量最佳的肿瘤处方剂量与其它治疗手段的综合应用与其它治疗手段的综合应用 放化疗同步放化疗同步放化疗同步放化疗同步 靶向药物治疗靶向药物治疗靶向药物治疗靶向药物治疗
28、 放疗增敏剂放疗增敏剂放疗增敏剂放疗增敏剂技术的标准化技术的标准化第三十九页，讲稿共六十三页哦头颈部肿瘤分子靶向治疗进展头颈部肿瘤分子靶向治疗进展第四十页，讲稿共六十三页哦靶向治疗靶向治疗1、概念、概念 放射治疗靶区放射治疗靶区放射治疗靶区放射治疗靶区药物治疗肿瘤细胞分子靶点药物治疗肿瘤细胞分子靶点2、分子靶向治疗特征、分子靶向治疗特征、分子靶向治疗特征、分子靶向治疗特征 以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；发挥更强的抗肿瘤活性；发挥更强的抗肿瘤活性；发挥更强的抗肿瘤活性；发挥更强的抗肿瘤活性；减少对正
29、常细胞的毒副作用。减少对正常细胞的毒副作用。减少对正常细胞的毒副作用。减少对正常细胞的毒副作用。第四十一页，讲稿共六十三页哦靶向治疗的优势靶向治疗的优势 避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作用用在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞美罗华美罗华 B B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol 晚期乳腺癌晚期乳腺癌晚期乳腺癌晚期乳腺癌Avastin+化疗化疗 晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC，转移性结肠癌，转移性结肠癌，转移性结肠癌，转移性结肠癌Ire
30、ssa+化疗化疗 NSCLCNSCLC第四十二页，讲稿共六十三页哦头颈部肿瘤的分子靶向治疗头颈部肿瘤的分子靶向治疗 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂抑制剂 吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼(Iressa,Gefitinib)(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂 贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)(Avastin,Bevacizumab)血管内皮抑素血管内皮抑素血管内皮抑素血管内皮抑素(Endostatin,YH-16)(Endost
31、atin,YH-16)抗抗抗抗EGFR的单克隆抗体的单克隆抗体 西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C225,Cetuximab)(C225,Cetuximab)尼妥珠尼妥珠单抗抗（Nimotuzumab）其它其它 索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼(Sorafenib)(Sorafenib)PS-341(Bortezom ib)第四十三页，讲稿共六十三页哦头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据 头颈部鳞癌细胞中高表达头颈部鳞癌细胞中高表达HER-2/neu基因基因血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)第四十四页，讲稿共六
32、十三页哦针对抑制表皮生长因子受体通路针对抑制表皮生长因子受体通路第四十五页，讲稿共六十三页哦EGFR在实体瘤中的表达在实体瘤中的表达瘤种EGFR表达率（）头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48Herbst RS,Shin DM.Cancer.2002;1593-1611.第四十六页，讲稿共六十三页哦EGFR在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成、在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成、局部侵犯和远处转移等方面起重要作用局部侵犯和远处转移等方面起重要作用在在90%
33、100%的的SCCHN中表达中表达是是SCCHN的明显预后因素的明显预后因素与与OS和和MFS呈负相关呈负相关Grandis et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:824-832.Dassonville et al.J Clin Oncol 1993;11:1873-1878.第四十七页，讲稿共六十三页哦酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂第四十八页，讲稿共六十三页哦吉非替尼吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂体外实验表明体外实验表明,Gefitinib对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作用与肿对头颈部肿瘤细胞的
34、增殖有抑制作用与肿瘤细胞是否过度表达瘤细胞是否过度表达CyclinD1有关有关,过度表达过度表达Cyclin D1的肿瘤细胞的肿瘤细胞对对Gefitinib反应不佳反应不佳Gefitinib阻滞头颈部肿瘤细胞阻滞头颈部肿瘤细胞G1期期,促进细胞凋亡促进细胞凋亡可使可使Cisplatin杀伤杀伤4种头颈部鳞癌种头颈部鳞癌(SCCHN)细胞的细胞的IC50降低降低25%以上以上在在Gemcitabine之后给予之后给予Gefitinib治疗效果更好治疗效果更好Gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,亦具有时间序贯性亦具有时间序贯性治疗效果有剂量依赖性治疗效果有剂
35、量依赖性;药物治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻药物治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻,可耐受。可耐受。第四十九页，讲稿共六十三页哦第五十页，讲稿共六十三页哦表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)抑制剂抑制剂 厄洛替尼厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一种有效的、可逆的、是一种有效的、可逆的、选择性选择性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂适宜治疗人群与适宜治疗人群与Gefitinib类似类似Erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关正相关Erlotinib单药或与化疗药物联合应用方面单药或与化疗药
36、物联合应用方面,显示出较显示出较好的疗效好的疗效 第五十一页，讲稿共六十三页哦抗抗EGFR的单克隆抗体的单克隆抗体-C225第五十二页，讲稿共六十三页哦西妥昔单抗是人西妥昔单抗是人-鼠嵌合型抗鼠嵌合型抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体IgG1,2004IgG1,2004年美国食品药品监督管理局年美国食品药品监督管理局(FDA)(FDA)批批准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠癌的二线或准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠癌的二线或三线治疗三线治疗 20062006年年3 3月批准西妥昔单抗与放疗联合治疗不月批准西妥昔单抗与放疗联合治疗不能手术的能手术的SCCHNSCCHN目前应用西妥昔单抗联合放疗和目
37、前应用西妥昔单抗联合放疗和(或或)化疗治化疗治疗疗SCCHNSCCHN已经进行了众多研究已经进行了众多研究 ,同时写入同时写入NCCNNCCN头头颈部肿瘤诊治指南颈部肿瘤诊治指南:西妥昔单抗与放疗结合是治西妥昔单抗与放疗结合是治疗头颈部晚期鳞癌的新的标准方法疗头颈部晚期鳞癌的新的标准方法第五十三页，讲稿共六十三页哦BonnerBonner等首次报道了国际多中心随机、对照、等首次报道了国际多中心随机、对照、期临床试验期临床试验,用单用单纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、下咽和喉癌纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、下咽和喉癌(N Engl J Med,2006,354(
38、6):567-578)从从19991999年年4 4月至月至20022002年年3 3月全世界月全世界8484个临床研究中心个临床研究中心,入组入组424424例例II期无转移、病灶可测量的患者期无转移、病灶可测量的患者,中位随访中位随访5454个月个月 结果联合西妥昔单抗放疗组结果联合西妥昔单抗放疗组211211例与单纯放疗组例与单纯放疗组213213例的总体反应例的总体反应率分别为率分别为74%74%和和64%,64%,中位局部控制期分别为中位局部控制期分别为24.424.4和和14.914.9个月个月,中中位无进展生存期分别为位无进展生存期分别为17.117.1和和12.412.4个月个
39、月,中位生存期分别为中位生存期分别为49.049.0和和29.329.3个月个月,3,3年生存率分别为年生存率分别为55%55%和和45%,45%,差异有统计学意义差异有统计学意义 主要的不良反应为主要的不良反应为3434级皮肤反应级皮肤反应,未出现治疗相关死亡未出现治疗相关死亡,而且西而且西妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应 西妥昔单抗能增强放疗效应西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期显著延长患者无病生存期,提高长期提高长期生存率生存率,而且不增加放疗相关的不良反应而且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期为局部晚期SCCHN,SCCHN,特别是不
40、特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择 第五十四页，讲稿共六十三页哦BurtnessBurtness等的一项随机、对照等的一项随机、对照期临床试验期临床试验,以西妥昔单以西妥昔单抗联合顺铂与安慰剂对照来治疗先未处理的复发或转移的抗联合顺铂与安慰剂对照来治疗先未处理的复发或转移的SCCHN(J Clin Onco,l 2005,23(34):8646-8654)SCCHN(J Clin Onco,l 2005,23(34):8646-8654)入组入组117117例例,随机分为二组接受治疗随机分为二组接受治疗,结果表明联合用药结果表明联合用药组可以提高近
41、期疗效组可以提高近期疗效,但对中位无进展生存期和中位生存期但对中位无进展生存期和中位生存期没有明显提高没有明显提高 然而在该试验中然而在该试验中,发现发生显著皮疹的患者可以从中获发现发生显著皮疹的患者可以从中获得生存受益得生存受益,皮疹的危险因子为皮疹的危险因子为0.42(95%CI,0.210.0.42(95%CI,0.210.86),86),这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量第五十五页，讲稿共六十三页哦在在20072007年年ASCOASCO年会上年会上,Vermorken,Vermorken等报道了等报道了EXTREMEEXTREME临床试验临床试验
42、,即西妥昔单抗联即西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移的合铂类为基础的方案用于复发或转移的SCCHNSCCHN的多中心的、随机、对照的多中心的、随机、对照期临床试期临床试验验 共入组共入组420420例患者例患者,随机分为二组随机分为二组:西妥昔单抗联合铂类试验组西妥昔单抗联合铂类试验组(214(214例例),),西妥昔西妥昔单抗首次单抗首次400250 mg/(m2400250 mg/(m2周周)+)+卡铂卡铂(400mg/m2,d1)(400mg/m2,d1)或顺铂或顺铂(1000 mg/m2,d1)+(1000 mg/m2,d1)+氟尿嘧啶氟尿嘧啶(1000 mg/m2,d14)
43、;(1000 mg/m2,d14);单用铂类化疗对照组单用铂类化疗对照组(215(215例例),),卡铂卡铂(400mg/m2,(400mg/m2,d1)d1)或顺铂或顺铂(1000 mg/m2,d1)+(1000 mg/m2,d1)+氟尿嘧啶氟尿嘧啶(1000 mg/m2,d14)(1000 mg/m2,d14)结果显示结果显示,3/4,3/4级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、贫血和呼级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、贫血和呼吸困难吸困难;而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的西
44、妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的SCCHNSCCHN一线治疗可显著延长一线治疗可显著延长患者的生存期患者的生存期(HR=0.797,P=0.036);(HR=0.797,P=0.036);与单用化疗组相比与单用化疗组相比,西妥昔单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了组的中位生存期延长了2.72.7个月个月(7.4(7.4个月与个月与10.110.1个月个月););中期安全性分析显示中期安全性分析显示,西西妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良反应妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良反应 西妥昔单抗能增强放疗效应西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期显著延
45、长患者无病生存期,提高长期生存率提高长期生存率,而而且不增加放疗相关的不良反应且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期为局部晚期SCCHN,SCCHN,特别是不适于放化疗的患者提供特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择一种新的治疗选择 第五十六页，讲稿共六十三页哦 Erbitux+cisplatin 对化疗抗拒患者的疗效对化疗抗拒患者的疗效CT CT 示示示示2 2个周期的个周期的个周期的个周期的 cisplatin/paclitaxelcisplatin/paclitaxel化疗化疗化疗化疗后，右颈淋巴结增大了后，右颈淋巴结增大了后，右颈淋巴结增大了后，右颈淋巴结增大了5656体积。后经
46、用体积。后经用体积。后经用体积。后经用 2 2个周个周个周个周期期期期ErbituxErbitux/cisplatin/cisplatin 治治治治疗后淋巴结缩小了疗后淋巴结缩小了疗后淋巴结缩小了疗后淋巴结缩小了7474的体积。的体积。的体积。的体积。Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925.Updated information presented at the meeting10/27/993.0 cm x 2.5 cmbaseline2/7/001.7 cm x 1.8 cm74%response after 2 cyc
47、les cisplatin/Erbitux12/13/993.9 cm x 3.0 cm56%progressionafter 2 cycles cisplatin/paclitaxel第五十七页，讲稿共六十三页哦C222C222的不良反应的不良反应严重输液反应严重输液反应发生率发生率3%5%，90%出现在第一次输注时出现在第一次输注时急性气道阻塞，荨麻疹，低血压急性气道阻塞，荨麻疹，低血压处理处理 立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管扩张
48、剂等处理扩张剂等处理扩张剂等处理扩张剂等处理 同一患者中不再使用同一患者中不再使用同一患者中不再使用同一患者中不再使用间质性肺病间质性肺病发生率发生率0.5%若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理 第五十八页，讲稿共六十三页哦C225初步结论初步结论C225+RT vs.单纯单纯RT提高局部晚期提高局部晚期SCCHN的局控率和的局控率和PFSOS有提高的趋势有提高的趋势并未增加放疗相关不良反应并未增加放疗相关不良反应今后研究方向今后研究方向C225+放疗放疗(化疗化疗)第五十九页，讲稿共六十三页哦抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成第六十页，讲稿共六十三页哦贝伐单抗贝
49、伐单抗 贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物,并已进入并已进入并已进入并已进入/临床试验临床试验临床试验临床试验 一种重组的人源化单克隆抗体一种重组的人源化单克隆抗体一种重组的人源化单克隆抗体一种重组的人源化单克隆抗体,可以同可以同可以同可以同VEGFVEGFVEGFVEGF的所有异构体发生高亲和力结合的所有异构体发生高亲和力结合的所有异构体发生高亲和力结合的所有异构体发生高亲和力结合,阻止阻止阻止阻止VEGFVEG
50、FVEGFVEGF与其受体的结合与其受体的结合与其受体的结合与其受体的结合 美国美国美国美国FDAFDAFDAFDA已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直结肠癌的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物 SeiwertSeiwertSeiwertSeiwert等在实验中发现等在实验中发现等在实验中发现等在实验中发现,43,43,43,43例患者参与了该试验例患者参与了该试验例患者参与了该试验例患者参与了该试验,