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1、药理学第四十一章抗恶性肿瘤药第1页，此课件共24页哦治疗恶性肿瘤的三大主要手段治疗恶性肿瘤的三大主要手段化学治疗（强调全身治疗）化学治疗（强调全身治疗）外科手术外科手术放射治疗放射治疗基因治疗基因治疗治疗目的：治疗目的：姑息性姑息性-根治性根治性药物的种类药物的种类传统的细胞毒类传统的细胞毒类-针对机制的多环节作用针对机制的多环节作用第2页，此课件共24页哦第一节第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础第3页，此课件共24页哦分类分类一、根据化学结构和来源一、根据化学结构和来源一、根据化学结构和来源一、根据化学结构和来源1.1.烷化剂烷化剂氮芥氮芥2.2.抗代谢药抗代谢药叶酸、嘧
2、啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物3.3.抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素博来霉素、丝裂霉素、放线菌素博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D D4.4.铂类配合物铂类配合物顺铂、卡铂顺铂、卡铂5.5.抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药长春碱类、紫杉醇类长春碱类、紫杉醇类6.6.激素激素雌雌/雄激素、肾上腺皮质激素雄激素、肾上腺皮质激素7.7.其他类其他类门冬酰胺酶、维门冬酰胺酶、维A A酸酸第4页，此课件共24页哦 干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成 直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNA结构与功能结构与功能结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻
3、止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成合成合成 （放线菌素（放线菌素D、柔红霉素）、柔红霉素）干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡调节激素平衡调节激素平衡调节激素平衡 （雌（雌/雄激素，肾上腺皮质激素）雄激素，肾上腺皮质激素）二、根据生化机制分类二、根据生化机制分类二、根据生化机制分类二、根据生化机制分类第5页，此课件共24页哦1.影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）a.阻止嘧啶核苷酸形成阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）b.阻止嘌呤核苷酸形成阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP
4、）c.阻止二氢叶酸还原酶阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）d.阻止阻止DNA多聚酶多聚酶 阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C）e.阻止核苷酸还原酶阻止核苷酸还原酶 羟基脲（羟基脲（HU）第6页，此课件共24页哦 4.影响蛋白质合成与功能影响蛋白质合成与功能l抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇抑制微管蛋白活性：长春碱类，紫杉醇l干扰核蛋白体功能：干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱三尖杉酯碱l影响氨基酸供应：影响氨基酸供应：L门冬酰胺酶门冬酰胺酶3.直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能DNA交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派破坏破坏DNA：顺
5、铂：顺铂破坏破坏DNA的抗生素：博来霉素、丝裂霉素的抗生素：博来霉素、丝裂霉素拓扑异构酶抑制剂：喜树碱拓扑异构酶抑制剂：喜树碱第7页，此课件共24页哦三、根据药物对细胞周期的作用分两类：三、根据药物对细胞周期的作用分两类：细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents,CCNSA）周期特异性药物周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）第8页，此课件共24页哦细胞增殖周期动力学细胞增殖周期动力学l增殖细胞群：增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有
6、关，对药物敏感。大有关，对药物敏感。每一增殖周期分每一增殖周期分4期：期：lG1期（期（DNA合成前期）合成前期）lS期（期（DNA合成期）合成期）lG2期（期（DNA合成后期）合成后期）lM期（有丝分裂期）期（有丝分裂期）l非增殖细胞群：非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细期（静止期），无增殖能力细胞、死亡细胞，对药物不敏感。胞，对药物不敏感。细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间第9页，此课件共24页哦第10页，此课件共24页哦第11页，此课件共24页哦l 生长比率（生长比率（growth fraction,G
7、F）：增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。增殖细胞群在肿瘤全细胞中的比率。GF较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。较大，增长迅速，对药物敏感，疗效好。GF较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。较小，增长慢，对药物不敏感，疗效差。第12页，此课件共24页哦肿瘤化疗主要存在两大障碍：肿瘤化疗主要存在两大障碍：抗恶性肿瘤药物的毒性反应抗恶性肿瘤药物的毒性反应化疗时药物用量化疗时药物用量受限的关键因素。受限的关键因素。肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性肿瘤化疗失败的重要原肿瘤化疗失败的重要原因。因。第13页，此课件共24页哦抗恶性肿瘤药主要不良反应抗恶性肿瘤药主要不良反应抗恶性肿瘤药主要不良反应抗恶性肿瘤
8、药主要不良反应 1.1.近期毒性近期毒性 （1）共有反应）共有反应 骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺酶 消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐 脱发脱发 （2）特有反应）特有反应 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：肝脏毒性：MTX、羟基脲、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：肾和膀胱毒性：CTX、顺铂、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应
9、：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 2.远期毒性远期毒性 第二原发性恶性肿瘤第二原发性恶性肿瘤 不育和致畸不育和致畸 第14页，此课件共24页哦抗恶性肿瘤药的耐药性抗恶性肿瘤药的耐药性多药耐药性（多药耐药性（multidrug resistance，MDR）l癌细胞膜转运能力癌细胞膜转运能力，药物进入，药物进入l药物活化障碍药物活化障碍l药物靶酶含量药物靶酶含量l药物靶酶药物靶酶/受体部位改变受体部位改变l代谢途径改变代谢途径改变l多重耐药性多重耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高
10、疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。降低毒性，而且可以延缓耐药性的产生。第15页，此课件共24页哦联合应用的原则联合应用的原则从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑 招募作用：招募作用：CCSA和和CCNSA序贯疗法序贯疗法 同步化作用同步化作用从药物作用机制考虑从药物作用机制考虑 联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高从药物毒性考虑从药物毒性考虑 减少毒性的重叠减少毒性的重叠 降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙降低药物的毒性（甲酰四氢叶酸钙+甲氨蝶呤）甲氨蝶呤）从药物的抗瘤谱考虑从药物的抗瘤谱考虑第16页，此课件共24页哦第二节第二节
11、 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物第17页，此课件共24页哦一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate）：）：儿童儿童急性白血病、绒癌急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracil）：）：消化道癌、消化道癌、乳腺癌乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱
12、癌、鼻咽癌、前列腺癌。、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤（巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋儿童急淋（维持治疗）、绒癌。（维持治疗）、绒癌。4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（羟基脲（hydroxycarbamide）：）：慢粒慢粒；同步化（同步化（G1期）。期）。5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytaraabine）：）：急非淋急非淋（急粒、单核细胞白血病）。（急粒、单核细胞白血病）。第18页，此课件共24页哦第19页，此课件共24页哦二、影响二、影响DNA结构与功能的药
13、物结构与功能的药物1.烷化剂烷化剂 特点：特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。作用机制：作用机制：与与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱交叉联结或脱嘌呤嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功结构和功能能损害损害/细胞死亡细胞死亡 第20页，此课件共24页哦分类及代表药分类及代表药（1）氮芥类氮芥类 氮芥氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤；高效、速效。；高效、速效。环磷酰胺环磷酰胺(cy
14、clophosphamide,CTX)：P450 醛磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥；磷酰胺氮芥；广广谱；谱；恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；胞瘤；免疫抑制；丙烯醛丙烯醛 化学性膀胱炎。化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类）乙撑亚胺类 塞替哌塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。（3）甲烷磺酸酯类）甲烷磺酸酯类 白消安白消安(busulfan;马利兰马利兰,myler
15、an)：慢粒慢粒、原发性血、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。丸萎缩。（4）亚硝脲类）亚硝脲类 卡莫司汀卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。第21页，此课件共24页哦2.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 博来霉素博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；含多种糖肽的复合抗生素；G2和
16、和M期；在期；在A-T配对处与配对处与DNA结合结合DNA链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；鳞状鳞状上皮癌上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使双链交叉联结，抑制其复制；使DNA 断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。第22页，此课件共24页哦3.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 顺铂顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基
17、（与碱基（G、A、C）交叉联结；）交叉联结；睾丸肿瘤睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。毒性。4.拓朴异构酶（拓朴异构酶（I或或II）抑制药）抑制药 喜树碱喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：和羟喜树碱：I；S期，期，G2 M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。婴儿单核白）。第23
18、页，此课件共24页哦三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNARNA合成的药物合成的药物 共性：共性：抗癌抗生素；嵌入抗癌抗生素；嵌入DNADNA碱基对，干扰转录过程，阻止碱基对，干扰转录过程，阻止RNARNA合成；周期非特异性。合成；周期非特异性。放线菌素放线菌素D(dactinomycin)D(dactinomycin)：G G1 1期；期；G G1 1S S；肾母细胞；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。柔红霉素柔红霉素 (daunorubicin)(daunorubicin)和多柔比星和多柔比星(doxorubicin):(doxorubicin):S S和和M M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性心脏毒性。普卡霉素普卡霉素 (plicamycin)(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。降低血钙；睾丸胚胎瘤。第24页，此课件共24页哦