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1、药物代谢动力学药物吸收第1页，此课件共127页哦 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质 药药物物口口服服后后，首首先先要要通通过过胃胃肠肠道道屏屏障障，即即吸吸收部位的细胞膜而进入血液或淋巴液。收部位的细胞膜而进入血液或淋巴液。(一一)生物膜结构生物膜结构 细胞膜细胞膜(或称生物膜或称生物膜)主要磷脂、蛋白质及少量多主要磷脂、蛋白质及少量多糖组成。糖组成。第2页，此课件共127页哦流动镶嵌模式流动镶嵌模式:生物膜流动镶嵌模式生物膜流动镶嵌模式:第3页，此课件共127页哦第4页，此课件共127页哦第5页，此课件共127页哦1 1）生生物物膜膜由由磷磷脂脂双双分分子子层层（流流动动的的液液
2、态态）与与蛋蛋白白质质所构成所构成-膜的基本骨架膜的基本骨架2 2）类类脂脂双双分分子子层层上上镶镶嵌嵌着着具具有有各各种种生生理理功功能能(如如酶酶、泵泵或或受受体体等等)的的可可以以侧侧向向移移动动而而漂漂浮浮着着的的蛋蛋白白质质，其分布不对称其分布不对称3 3）类脂膜中间有充满）类脂膜中间有充满体液的通道体液的通道或或“孔孔”小分子水溶性物质小分子水溶性物质(直径小于直径小于4)4)如尿素，可以简如尿素，可以简单扩散通过。药物大分子不能通过。单扩散通过。药物大分子不能通过。第6页，此课件共127页哦 （二）、生物膜性质：（二）、生物膜性质：流流动动性性：脂脂质质双双分分子子层层具具流流动
3、动性性，因因脂脂质质链链运运动。不饱和键动。不饱和键，流动，流动。不对称性：蛋白质、脂类、糖等分布不对称。不对称性：蛋白质、脂类、糖等分布不对称。半透性：可透入的物质：半透性：可透入的物质：脂性物质脂性物质 小分子水溶性物质小分子水溶性物质 载体结合。载体结合。某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。第7页，此课件共127页哦（三）膜转运途径（三）膜转运途径1 1、细胞通路转运、细胞通路转运 多数药物：借助脂溶性或膜内蛋白的载体多数药物：借助脂溶性或膜内蛋白的载体作用作用2 2、细胞旁路转运、细胞旁路转运 小分子药：细胞间微孔小分子药：细胞间微孔第8
4、页，此课件共127页哦二、药物转运机制二、药物转运机制 药物通过细胞膜被吸收的机理有以下几种药物通过细胞膜被吸收的机理有以下几种 （一）、被动转运（一）、被动转运 药物转运服从浓度梯度扩散原理。药物转运服从浓度梯度扩散原理。为大部分药物的转运方式为大部分药物的转运方式特点：特点：P15P15顺浓度差（由高至低），顺浓度差（由高至低），不需载体，不耗能，不需载体，不耗能，对药物无选择性，对药物无选择性，无饱和与竞争抑制作用无饱和与竞争抑制作用。第9页，此课件共127页哦被动转运途径：被动转运途径：1 1、单纯扩散、单纯扩散类脂途径类脂途径 脂溶性药物溶于类脂膜中，由高浓度侧脂溶性药物溶于类脂膜中
5、，由高浓度侧扩散至低浓度侧扩散至低浓度侧影响药物的透膜扩散速率的因素影响药物的透膜扩散速率的因素 药物的理化性质药物的理化性质 膜本身的性质膜本身的性质 浓度梯度浓度梯度第10页，此课件共127页哦从数学角度描述膜扩散的机制，据从数学角度描述膜扩散的机制，据Ficks定律：定律：dC/dt=-PCGI（2-2）其中其中 P=D A km/f/h CGI C=(CGI-CB)dC/dt dC/dt：药物出现在血中的速度，：药物出现在血中的速度，P P：渗透系数。：渗透系数。C CGIGI：药物在胃肠液中浓度；：药物在胃肠液中浓度；C CB B：血中游离药物浓度；：血中游离药物浓度；C CGIGI
6、-C-CB B：膜两侧浓度梯度；：膜两侧浓度梯度；D D：药物扩散系数；：药物扩散系数；A A：膜表面积（药物扩散面积）；：膜表面积（药物扩散面积）；h h：膜厚度；：膜厚度；k km/fm/f ：药物在膜中（油）和肠道液间（水）的分配系数；：药物在膜中（油）和肠道液间（水）的分配系数；第11页，此课件共127页哦公式说明：公式说明：D决决定定一一个个药药物物通通过过扩扩散散透透过过膜膜的的能能力力大大小小，对对于于特特定定的的药药物物与与特特定定环环境境是是一一个个常常数数。动动物物(如如人人)的的胃胃肠肠道道面面积积大大小小A及及厚厚度度h可可以以相相对对地地看看作作为为常常数数，因因而而
7、以以上上几几个个参参数数合合并为一个混合常数即渗透系数并为一个混合常数即渗透系数P。P=D A km/f/h 在在药药物物吸吸收收过过程程中中因因为为药药物物在在血血液液中中的的浓浓度度比比胃胃肠肠道道低低，因因此此CB可可忽忽略略。因因药药物物在在血血液液中中被被迅迅速速稀稀释释，并并且且药药物物若若与血浆蛋白结合，则游离药物浓度降低。与血浆蛋白结合，则游离药物浓度降低。第12页，此课件共127页哦由由FickFicks s定律说明影响药物被动转运的因素：定律说明影响药物被动转运的因素：（1 1）细细胞胞膜膜两两侧侧药药物物浓浓度度梯梯度度CC，是是药药物物的的扩扩散散动动力力，使使药药物物
8、分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。分子从高浓度的一侧向膜的另一侧转运。被被动动吸吸收收符符合合一一级级动动力力学学，转转运运速速率率与与药药物物在在吸吸收收部部位位的的浓浓度成正比。度成正比。（2 2）吸收速率与）吸收速率与膜表面积膜表面积(A)(A)、药物的分配系数、药物的分配系数(K(Kmfmf)和扩散系和扩散系数数(D)(D)成正比关系。与成正比关系。与膜厚度膜厚度h h成反比，成反比，即即A A的部位的部位(如小肠如小肠)是吸收最佳部位；脂溶性是吸收最佳部位；脂溶性(K Kmfmf)大的大的药物分配系数大，吸收迅速。药物分配系数大，吸收迅速。第13页，此课件共127页哦2 2、微孔转
9、运途径、微孔转运途径：小分子（分子量小于小分子（分子量小于100100）水溶性物质）水溶性物质(如水、乙醇、尿如水、乙醇、尿素等素等)能通过微孔，但透过率低。能通过微孔，但透过率低。人体各部位细胞膜的微孔大小不一人体各部位细胞膜的微孔大小不一:空肠粘膜微孔空肠粘膜微孔8.58.5，回肠回肠33.833.8，毛细血管内皮细胞，毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔约为及肾小球细胞膜的微孔约为90 90 分子量高达分子量高达1 1万一万一2 2万的物质万的物质也能透过。也能透过。因因微孔带有正电荷微孔带有正电荷的蛋白质或吸附阳离子，能排斥阳的蛋白质或吸附阳离子，能排斥阳离子，离子，利于阴离子通过利于
10、阴离子通过。第14页，此课件共127页哦补充：离子对转运补充：离子对转运 某某些些高高度度解解离离的的药药物物如如季季铵铵盐盐、磺磺酸酸和和咖咖啡啡衍衍生生物物等等阳阳离离子子化合物，在生理条件下，其吸收机制不能用其它机制来解释。化合物，在生理条件下，其吸收机制不能用其它机制来解释。阳离子化合物阳离子化合物+（胃肠道中内源性阴离子）粘蛋白（胃肠道中内源性阴离子）粘蛋白 电中性离子对复合物电中性离子对复合物其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转其电荷埋藏在离子对复合物内。脂溶性较强。故以被动转运方式进入细胞膜吸收。运方式进入细胞膜吸收。第15页，此课件共127页哦（二）载体媒介转运（
11、二）载体媒介转运 指指膜膜上上的的化化学学载载体体与与药药物物结结合合并并将将药药物物转转运运至至膜膜的的另另一侧，然后与药物分离。一侧，然后与药物分离。载体转运分主动转运和促进扩散载体转运分主动转运和促进扩散。1 1、主主动动转转运运：借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统的的作作用用，药药物物从从膜膜低低浓浓度度侧向高浓度侧的转运。侧向高浓度侧的转运。是是人人体体必必需需物物质质重重要要的的转转运运方方式式，可可用用米米氏氏方方程程描描述述。特点：特点：（1 1）逆浓度梯度转运）逆浓度梯度转运 （2 2）需需要要能能量量；由由细细胞胞代代谢谢产产生生的的ATPATP提提供供，故故受受代代谢谢
12、抑抑制制剂（如氟化物）影响剂（如氟化物）影响【书上第（书上第（7 7）点）点】。第16页，此课件共127页哦（3 3）需载体（蛋白），对药物高度选择性。需载体（蛋白），对药物高度选择性。（4 4）可可饱饱和和（载载体体有有限限），转转运运的的速速率率及及量量与与载载体体量量及及活活性有关。性有关。主主动动转转运运低低浓浓度度时时,随随浓浓度度，转转运运速速率率；但但当当给给药药剂剂量大大提高时量大大提高时,转运速率渐达最大并不再随转运速率渐达最大并不再随浓度浓度增加而增加；增加而增加；而而被被动动扩扩散散药药物物的的吸吸收收速速率率随随浓浓度度的的增增加加而而增增加加，-主动转运与被动扩散最主
13、要的区别。见下图主动转运与被动扩散最主要的区别。见下图第17页，此课件共127页哦第18页，此课件共127页哦（5）有竞争抑制作用。结构相似的药物竞争载体蛋白。）有竞争抑制作用。结构相似的药物竞争载体蛋白。（6）有有结结构构与与部部位位特特异异性性。小小肠肠中中存存在在特特定定的的吸吸收收部部位位：如如V B2 在小肠上端，在小肠上端，V B12 在小肠下端在小肠下端。Na+、K+、I-、单单糖糖类类、氨氨基基酸酸、某某些些水水溶溶性性维维生生素素(如如维维生生素素B1、维维生生素素B2、维维生生素素B6、烟烟酸酸等等)，一一些些抗抗癌癌药药均均需需通通过过主动转运吸收。研究最多的是离子泵。主
14、动转运吸收。研究最多的是离子泵。第19页，此课件共127页哦研究最多的主动转运载体：研究最多的主动转运载体：离子泵：离子泵：ATPATP酶酶 钠钠-钾钾ATPATP泵泵 是是NaNa-,K,K-及单糖、及单糖、AAAA等的转运机制等的转运机制 CaCa2+2+泵泵：肌细胞：肌细胞 I I2 2泵泵：甲状腺细胞：甲状腺细胞近年发现近年发现“药物溢出泵药物溢出泵”（drug flux pumpdrug flux pump），如），如P-P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoproteinP-glycoprotein）:可能量依赖性的将细胞内药物可能量依赖性的将细胞内药物(底物底物)泵出到细泵出到细胞外。
15、即逆向主动转运。存在于小肠则逆吸收。胞外。即逆向主动转运。存在于小肠则逆吸收。P-gpP-gp抑制剂作用抑制剂作用？第20页，此课件共127页哦2 2）促进扩散（易化转运）促进扩散（易化转运）在在细细胞胞膜膜载载体体的的帮帮助助下下，由由高高浓浓度度侧侧向向低低浓浓度度侧侧转转运运，比单纯扩散速度快。（对水溶性不好、脂性差的药物）比单纯扩散速度快。（对水溶性不好、脂性差的药物）特点：特点：（1 1）与与主主动动转转运运相相似似，有有载载体体，会会饱饱和和，有有竞竞争争抑抑制制，但但不需要消耗能量。不需要消耗能量。（2 2）与被动扩散相似，）与被动扩散相似，顺度梯度扩散顺度梯度扩散。多为高极性药
16、物的转运。如多为高极性药物的转运。如氨基酸、氨基酸、D-D-葡萄糖葡萄糖胃肠道内胃肠道内的吸收的吸收 第21页，此课件共127页哦第22页，此课件共127页哦第23页，此课件共127页哦3 3膜动转运（胞饮和吞噬作用）膜动转运（胞饮和吞噬作用）指指通通过过细细胞胞膜膜的的主主动动变变形形将将药药物物摄摄入入细细胞胞内内（入入胞胞作作用用）或或释放到细胞外（出胞作用，如胰岛素）。释放到细胞外（出胞作用，如胰岛素）。与膜的流动性有关。与膜的流动性有关。入入胞胞作作用用方方式式：固固体体和和液液体体物物质质附附于于膜膜上上膜膜内内陷陷形形成成小小泡泡与与膜膜表表面面断断裂裂入入胞胞小小泡泡溶溶酶酶体
17、体作作用用 部部分分解。分分解。部分从细胞侧缘排出部分从细胞侧缘排出基膜基膜淋巴管吸收淋巴管吸收 大大分分子子物物质质均均可可通通过过胞胞饮饮作作用用(摄摄取取液液体体物物质质)和和吞吞噬噬作作用用(摄取颗粒状物摄取颗粒状物)而吸收。而吸收。入入胞胞作作用用对对脂脂肪肪(甘甘油油三三酯酯)、蛋蛋白白质质的的维维生生素素A A、D D、E E等等脂脂溶性物质的吸收重要溶性物质的吸收重要。但对一般药物吸收意义不大但对一般药物吸收意义不大第24页，此课件共127页哦第25页，此课件共127页哦第26页，此课件共127页哦小结小结第27页，此课件共127页哦三胃肠道的结构与功能三胃肠道的结构与功能 胃
18、肠道组成胃肠道组成：包括胃、小肠、大肠三大部分，：包括胃、小肠、大肠三大部分，消消化化管管：口口腔腔、咽咽喉喉、胃胃、小小肠肠（十十二二指指肠肠、空空肠肠、回回肠肠）、大肠（盲肠、升、横、降、乙状结肠）、直肠、肛门。大肠（盲肠、升、横、降、乙状结肠）、直肠、肛门。消化腺消化腺：唾液腺、胃腺、肝胆、胰腺等：唾液腺、胃腺、肝胆、胰腺等小肠长度占整个肠道的小肠长度占整个肠道的6060以上。以上。胃胃肠肠道道每每天天摄摄入入食食物物和和液液体体(12L)(12L)，胃胃肠肠道道和和相相连连的的器器官官每每天天还还分分泌泌8L8L液液体体。每每天天由由大大便便丢丢失失的的水水分分仅仅在在100200mL
19、100200mL之间之间 第28页，此课件共127页哦食道食道口腔口腔胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠直肠直肠升结肠升结肠降结肠降结肠横结肠横结肠肝肝胰胰第29页，此课件共127页哦第30页，此课件共127页哦(一)胃 1.胃的解剖组成胃的解剖组成:小弯小弯贲门贲门幽门幽门大弯大弯第31页，此课件共127页哦2.主要功能：是贮存、混合，机械消化，容量：主要功能：是贮存、混合，机械消化，容量：2L3.胃壁组成：粘膜层、粘膜下层、肌层及浆膜胃壁组成：粘膜层、粘膜下层、肌层及浆膜 1）粘膜层：）粘膜层：（1）空空时时有有皱皱壁壁，细细小小皱皱纹纹，但但无无绒绒毛毛。吸吸收收面面积积有有限限，微微
20、酸性药物也只有酸性药物也只有1030%在胃内吸收。在胃内吸收。（2）有有管管状状嵌嵌叠叠（胃胃窝窝），底底部部有有分分泌泌细细胞胞（胃胃腺腺）：包括胃酶细胞、盐酸细胞、粘液细胞包括胃酶细胞、盐酸细胞、粘液细胞.（3）胃液胃液：无色透明，纯：无色透明，纯胃液胃液PH1，空腹，空腹13，饱腹，饱腹35 2）肌层：平滑肌组成，促进收缩，推进和混合胃内容物。）肌层：平滑肌组成，促进收缩，推进和混合胃内容物。第32页，此课件共127页哦(二二)小肠小肠-药物吸收的主要部位。药物吸收的主要部位。1.1.特特征征：具具有有巨巨大大的的面面积积。pHpH57.557.5,有有利利于于弱弱碱碱性药物性药物小小肠
21、肠粘粘膜膜表表面面形形成成许许多多环环状状皱皱襞襞，其其表表皮皮细细胞胞的的表表面面布布满满了了绒绒毛毛突突起起，绒绒毛毛外外层层是是一一层层柱柱状状上上皮皮细细胞胞即即吸吸收收细细胞胞，每每个个上上皮皮细细胞胞顶顶端端伸伸出出大大约约17001700个个微微绒绒毛毛（细细胞胞膜膜突突起起），微微绒绒毛毛是是吸吸收收部位。部位。小肠吸收表面积巨大，约为小肠吸收表面积巨大，约为200m200m2 2。第33页，此课件共127页哦第34页，此课件共127页哦第35页，此课件共127页哦第36页，此课件共127页哦2.小肠解剖组成：由小肠解剖组成：由内至外内至外1）肌层肌层：310个细胞组成的薄层平
22、滑肌。个细胞组成的薄层平滑肌。2）固有层：）固有层：肌肌层层与与肠肠上上皮皮之之间间的的一一部部分分，与与上上皮皮表表面面一一起起形形成成绒绒毛毛结构。结构。固固有有层层包包含含：血血管管、淋淋巴巴管管以以及及神神经经纤纤维维。药药物物分分子必须渗入这一区域后才能进入循环系统。子必须渗入这一区域后才能进入循环系统。3）基层浆膜：）基层浆膜：被一层薄的被一层薄的底层膜底层膜与固有层分隔开来。与固有层分隔开来。4）吸收细胞（微绒毛）吸收细胞（微绒毛）第37页，此课件共127页哦第38页，此课件共127页哦3）吸收途径：）吸收途径：药物分子药物分子 微绒毛微绒毛 基层膜基层膜 底层膜底层膜 毛细血管
23、毛细血管固有层固有层 中央乳糜淋巴管中央乳糜淋巴管 淋巴管淋巴管(淋巴系统淋巴系统)血血流流比比淋淋巴巴液液流流动动速速度度快快5001000倍倍，故故淋淋巴巴系统吸收占一小部分。系统吸收占一小部分。对对大大分分子子、分分子子结结合合物物或或大大乳乳糜糜滴滴(直直径径0.5mm)，淋巴管通路的吸收十分重要。，淋巴管通路的吸收十分重要。淋淋巴巴系系统统新新发发现现：派派伊伊尔尔氏氏结结PPs，是是与与微微粒粒吸吸收有关的淋巴小结集合体收有关的淋巴小结集合体,内有巨噬细胞内有巨噬细胞第39页，此课件共127页哦(三三)大肠大肠 pH7.58.0,新发现：未端新发现：未端pH回升至回升至6.4大肠包
24、括大肠包括盲肠、结肠、直肠盲肠、结肠、直肠三部分。三部分。主要功能：吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便。主要功能：吸收水分和电解质，以及贮存和排出粪便。特特征征：粗粗而而短短，粘粘膜膜上上有有皱皱纹纹而而没没有有环环状状皱皱襞襞和和绒绒毛毛。故故吸吸收面积有限。收面积有限。吸吸收收极极慢慢药药物物，在在胃胃和和小小肠肠未未被被完完全全吸吸收收而而在在大大肠肠中中可可继继续续被被吸收。吸收。结结肠肠部部位位给给药药：对对缓缓控控释释药药物物、蛋蛋白白多多肽肽类类药药（胰胰岛岛素素）与与治疗结肠疾病重要。治疗结肠疾病重要。第40页，此课件共127页哦总结：药物通过细胞膜屏障进入血液的过程：总结：
25、药物通过细胞膜屏障进入血液的过程：药物分子药物分子胃肠道粘液层胃肠道粘液层刷状缘刷状缘上皮细胞膜上皮细胞膜 细胞内液细胞内液基层膜基层膜 底层膜底层膜 固有层组织固有层组织 毛细血管外膜毛细血管外膜毛细血管细胞胞浆毛细血管细胞胞浆毛细血毛细血 管内膜管内膜血液血液第41页，此课件共127页哦第二节第二节 影响药物口服吸收的生理因素影响药物口服吸收的生理因素一、消化系统因素一、消化系统因素(一一)胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质胃胃肠肠液液的的主主要要特特性性：各各区区段段PH有有显显著著的的差差异异。而而PH对对大大部部分分药药物物（弱弱电电解解质质）的的溶溶出出（吸吸收收的前提，限速过程
26、）、吸收有很大影响。的前提，限速过程）、吸收有很大影响。第42页，此课件共127页哦1.胃液：胃液：呈呈高高度度酸酸性性。pH 1至至35，摄摄入入食食物物后后胃胃液液pH上升。胃中药物溶出：上升。胃中药物溶出：对对弱碱弱碱性药物易溶解分散：性药物易溶解分散：但在胃中基本不吸收但在胃中基本不吸收对对弱酸弱酸性药物则为游离分子型：性药物则为游离分子型：可部分被吸收可部分被吸收。第43页，此课件共127页哦2 2、小肠液、小肠液：pHpH为为5757。胃胃液液受受胰胰腺腺（pH7.68.2pH7.68.2）分分泌泌的的碳碳酸酸氢氢根根离离子子中中和和，且且小小肠肠分分泌泌液液自自身身偏偏碱碱性性，
27、十十二二指指肠肠上上部部的的小小肠肠液液pHpH变变为为弱弱酸酸性性，小小肠肠远远端端肠肠液液的的PHPH逐渐升高，近端空肠为逐渐升高，近端空肠为7.77.7。小肠中药物吸收：小肠中药物吸收：是是弱弱碱碱性性药药物物吸吸收收的的最最佳佳部部位位（分分子子型型比比离离子子型型易于吸收）易于吸收）；如四环素如四环素:也有利于也有利于弱酸弱酸性药物吸收（有较大溶出速率），性药物吸收（有较大溶出速率），是吸收的主要部位。是吸收的主要部位。第44页，此课件共127页哦3.大肠液大肠液:PH约约78。大肠腺分泌大肠液（大肠腺分泌大肠液（PH8.38.4）。）。吸收少量药物，是吸收少量药物，是长效制剂的吸收
28、部位。长效制剂的吸收部位。4.胆酸盐胆酸盐，有高度的，有高度的表面活性表面活性 可可增加难溶药物、脂肪的吸收增加难溶药物、脂肪的吸收。但但也也可可能能与与药药物物形形成成难难溶溶性性盐盐而而减减低低其其吸吸收收率（新霉素）。率（新霉素）。第45页，此课件共127页哦5 5、肠中分泌的其它物质：、肠中分泌的其它物质：各种酶类各种酶类蛋白酶蛋白酶分解多肽与蛋白质药物；分解多肽与蛋白质药物；粘膜的粘膜的酪酶酪酶作用于各种青霉素。作用于各种青霉素。胰酶胰酶和和胰阮酶胰阮酶可使可使NN乙酰化药物脱去酰基。乙酰化药物脱去酰基。粘蛋白（多糖粘蛋白（多糖-蛋白）蛋白）保护粘膜，保护粘膜，有利于药物的吸附吸收有
29、利于药物的吸附吸收。但与某些药物但与某些药物(如抗胆碱药、季铁盐如抗胆碱药、季铁盐)结合结合，会，会阻止或减低其吸收。阻止或减低其吸收。表面有表面有不流动水层不流动水层：为药物扩散的：为药物扩散的屏障屏障。溶媒牵引效应溶媒牵引效应：水分的吸收对药物跨膜转运有：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用促进作用 第46页，此课件共127页哦(二二)胃空速率胃空速率1 1胃排空机制胃排空机制1 1）胃排空：胃内容物从幽门排入十二脂肠的过程。）胃排空：胃内容物从幽门排入十二脂肠的过程。2 2）胃胃空空速速率率：单单位位时时间间内内胃胃内内容容物物的的排排出出量量称称胃胃(排排)空空速速率率。重要意义：重要意
30、义：应加速胃排空者：应加速胃排空者：多数药物多数药物主要吸收部位在小肠主要吸收部位在小肠，或易被胃或易被胃酸分觧酸分觧药物，应加速胃排空。药物，应加速胃排空。应延迟胃排空者：应延迟胃排空者：需在需在胃内吸收（弱酸性药）或治疗胃内吸收（弱酸性药）或治疗的药物、的药物、特定部位主动转运特定部位主动转运的药物延迟胃排空有利物吸收。的药物延迟胃排空有利物吸收。如如VBVB2 2，饭饭后后服服用用比比空空腹腹吸吸收收率率高高。因因排排空空慢慢，药药物物缓缓慢慢通过特定吸收部位，主动转运不易饱，利于吸收。通过特定吸收部位，主动转运不易饱，利于吸收。第47页，此课件共127页哦胃空速率按一级过程进行：胃空速
31、率按一级过程进行：V V为为t t时胃内容物体积，时胃内容物体积，V V0 0为初始胃内容物体积，为初始胃内容物体积，K Kemem为胃空速率常数为胃空速率常数2.2.胃空速率的因素：胃空速率的因素：1)1)胃内容物体积胃内容物体积 胃空速率与胃内液体量成胃空速率与胃内液体量成正比正比。因胃扩张因胃扩张，胃所产生的张力，胃所产生的张力，胃的排空，胃的排空。2 2）胃内容物的性质）胃内容物的性质 液体或稀软食物排空快于粘稠或固体食物液体或稀软食物排空快于粘稠或固体食物 。如如肠溶衣片因不崩解滞留时间长肠溶衣片因不崩解滞留时间长第48页，此课件共127页哦（2 2）胃胃内内容容物物的的粘粘度度与与
32、渗渗透透压压：低低，排排空空速速率率快快 如如在在服服药药时时饮饮大大量量水水，有有较较大大体体积积与与较较低低的的粘粘度度与与渗渗透透压压，胃胃空空速速率率加加快快。进进入入肠肠液液后后，稀稀溶溶液液又又能能充充分分与与肠肠壁壁接接触触因因而而有有利利于于药药物物的吸收的吸收 。（3 3）食食物物组组成成：液液体体排排空空速速率率5min5min，糖糖类类：12hr12hr，蛋白质，蛋白质23hr23hr，脂肪，脂肪45hr45hr 酸性液使胃排空酸性液使胃排空高浓度酸更明显；高浓度酸更明显；第49页，此课件共127页哦3 3）药物影响）药物影响 能能延迟延迟胃排空的药物：胃排空的药物：外外
33、源源性性或或内内源源性性鸦鸦片片类类、抗抗胆胆减减能能制制剂剂等等。见表见表P23P23。能能加快加快胃排空的药物：胃排空的药物：-受体阻滞剂受体阻滞剂 4 4）其它：）其它：温度温度，排空速率，排空速率 （天热比天冷不易饿）（天热比天冷不易饿）行走、右侧卧、情绪紧张，排空速率行走、右侧卧、情绪紧张，排空速率 静卧、左侧卧、情绪低落，排空速率静卧、左侧卧、情绪低落，排空速率；第50页，此课件共127页哦(三三)肠内运动肠内运动1.1.小肠固有三种运动类型：小肠固有三种运动类型：节律性分节运动节律性分节运动：舒张与收缩：舒张与收缩-混合作用混合作用 蠕动蠕动：分段推进：分段推进粘膜与绒毛运动粘膜
34、与绒毛运动：粘膜肌层收缩，有利吸收。：粘膜肌层收缩，有利吸收。2.2.分节运动即分节运动即混合作用混合作用的影响：的影响：能增加药物吸收能增加药物吸收，原因：，原因：1 1）可可增增加加水水溶溶性性差差的的药药物物的的崩崩解解、分分散散与与溶溶出出速率速率与吸收程度与吸收程度2 2）增加增加药物与肠粘膜的药物与肠粘膜的接触面接触面，因而促进药物，因而促进药物吸收吸收第51页，此课件共127页哦3.3.蠕动蠕动的影响：如蠕动慢，小肠内的影响：如蠕动慢，小肠内延缓推进延缓推进，则制剂在肠内滞，则制剂在肠内滞留时间越长，留时间越长，吸收越完全吸收越完全。特别对于以下情况有利：特别对于以下情况有利：1
35、 1）缓慢释放的剂型如）缓慢释放的剂型如缓释制剂缓释制剂；2 2）需足够时间才能释放的剂型）需足够时间才能释放的剂型如肠溶衣片如肠溶衣片；3 3）需在）需在小肠特定部位吸收小肠特定部位吸收的药物。的药物。4.4.有的药物影响肠的固有运动，与其它药物产生相互作用有的药物影响肠的固有运动，与其它药物产生相互作用 如阿托品，减慢小肠蠕动，增加吸收如阿托品，减慢小肠蠕动，增加吸收5.5.大肠也有推进与混合运动，在结肠重要大肠也有推进与混合运动，在结肠重要6 6、生理、病理影响、生理、病理影响 第52页，此课件共127页哦（四）食物的影响（两种可能）（四）食物的影响（两种可能）1.1.延缓或减少药物的吸
36、收。延缓或减少药物的吸收。大多数药物空腹服用吸收好。因为食物会：大多数药物空腹服用吸收好。因为食物会：（1 1）减慢减慢胃空速率。胃空速率。（2 2）消耗水分，）消耗水分，延迟延迟制剂制剂崩解崩解与药物与药物溶出溶出。（3 3）使内容物粘度）使内容物粘度，影响影响药物向粘膜壁的药物向粘膜壁的扩散扩散。结果结果：延缓或减小吸收，延缓或减小吸收，使吸收速度（使吸收速度（t tm m、C Cm m）与程度（）与程度（AUCAUC）即生物利用度下降。）即生物利用度下降。第53页，此课件共127页哦例例如如对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚(扑扑热热息息痛痛)空空腹腹服服用用，20min内内即即可可达到达到Cma
37、x；而早饭后服用需；而早饭后服用需2h后才能达到同样水平。后才能达到同样水平。双氯青霉素胶囊空腹与进标准餐服用的双氯青霉素胶囊空腹与进标准餐服用的C-tC-t图图禁食禁食餐前餐前1h服药服药与早餐同服与早餐同服第54页，此课件共127页哦有些药物的吸收不受空腹或饱腹的影响有些药物的吸收不受空腹或饱腹的影响。如强的松片，用放射免疫法测定受试者如强的松片，用放射免疫法测定受试者24小时内的血药浓度发现禁食与非禁食者的小时内的血药浓度发现禁食与非禁食者的血药峰值，达峰时间以及血药峰值，达峰时间以及24小时内的小时内的AUC均均无显著差别。另外空腹时间若太久反而影响无显著差别。另外空腹时间若太久反而影
38、响吸收。吸收。第55页，此课件共127页哦2.促进药物的吸收促进药物的吸收 （食物对药物吸收的有利影响）：食物对药物吸收的有利影响）：1）促胆汁分泌。）促胆汁分泌。如如油油脂脂性性食食物物与与灰灰黄黄霉霉素素同同服服能能明明显显地地增增加加其其血血药药浓浓度度。脂脂肪肪能能但但刺刺激激胆胆汁汁分分泌泌，增增加加难难溶溶性性药药物物吸吸收收，并并促促进进血血液和淋巴液流速。液和淋巴液流速。2）使胃张力加大及）使胃张力加大及血流量增加血流量增加，部分药物，部分药物BA3）宜与食物同服（延迟胃排空）的还有：）宜与食物同服（延迟胃排空）的还有：(1）刺刺激性大的药物激性大的药物(如阿司匹林、铁盐等如阿
39、司匹林、铁盐等)（2）在胃内不稳定的在胃内不稳定的(如青霉素、红霉素如青霉素、红霉素)（3）主动吸收的药物。如）主动吸收的药物。如VitB2 一些食物与饮料对药物吸收产生特殊影响：柚汁一些食物与饮料对药物吸收产生特殊影响：柚汁第56页，此课件共127页哦(五五)药物在肠道内的代谢药物在肠道内的代谢 在胃肠道内的各个部位均有药物代谢发生。在胃肠道内的各个部位均有药物代谢发生。是药物是药物首过效应首过效应之一。之一。1.1.肠壁细胞粘膜（分泌酶）肠壁细胞粘膜（分泌酶）是肠内药物代谢的是肠内药物代谢的主要主要部位。部位。整个胃肠道均存在代谢活性酶。整个胃肠道均存在代谢活性酶。小肠部位小肠部位(十二指
40、肠、空肠十二指肠、空肠)酶代谢活性最大酶代谢活性最大。如阿司匹林、对乙酰氨基酚等易被代谢。如阿司匹林、对乙酰氨基酚等易被代谢。多数代谢有饱和现象。多数代谢有饱和现象。第57页，此课件共127页哦2.2.肠腔微生物（菌群）分泌物细菌酶肠腔微生物（菌群）分泌物细菌酶 细细菌菌酶酶可可使使药药物物活活性性增增强强、或或灭灭活活、或或产产生生有有毒毒物物。如如肝肝肠肠循循环环：药药物物吸吸收收至至体体内内代代谢谢（葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合）胆胆汁汁分分泌泌肠肠内内（部部分分药药物物结结合合物物）细细菌菌性性葡葡糖糖醛醛酸转移酶分解酸转移酶分解原形药物原形药物重吸收（延效）重吸收（延效）第58页，此课件
41、共127页哦二循环系统因素二循环系统因素（一）血流速度：（一）血流速度：（1 1）当药物）当药物透膜速率透膜速率 血血流流速速率率时时，血血流流是是吸吸收收的的限限速速过过程。如高脂溶性药与膜孔转运的药程。如高脂溶性药与膜孔转运的药（3 3）血流量可能影响）血流量可能影响胃胃中药物吸收。如酒的作用中药物吸收。如酒的作用 第59页，此课件共127页哦（二）肝首过效应：（二）肝首过效应：胃胃肠肠道道吸吸收收后后的的药药物物经经肝肝门门静静脉脉到到达达肝肝脏脏，在在肝肝药药酶酶的的作作用用下下可可产产生生生生物物转转化化。药药物物进进入体循环前的降解或失活，称入体循环前的降解或失活，称肝首过效应肝首
42、过效应。首首过过效效应应越越大大，药药物物代代谢谢越越多多，血血药药浓浓度度越小，药效受明显影响越小，药效受明显影响 第60页，此课件共127页哦（三）淋巴循环：（三）淋巴循环：1 1、淋淋巴巴液液流流速速极极慢慢（血血流流的的1/50010001/5001000）。通常对药物转运不重要通常对药物转运不重要2 2、是是转转运运脂脂肪肪、脂脂溶溶性性维维生生素素、胆胆固固醇醇和和一一些些酶酶的主要途径。的主要途径。因因它它们们形形成成乳乳糜糜微微粒粒体体积积大大，不不能能穿穿过过毛毛细血管壁（有基膜），而被乳糜淋巴管摄取。细血管壁（有基膜），而被乳糜淋巴管摄取。3 3、不受肝脏首过效应的影响：不
43、受肝脏首过效应的影响：药物经肠道淋巴药物经肠道淋巴吸收，绕过肝脏，经胸锁骨下静脉入大循环。吸收，绕过肝脏，经胸锁骨下静脉入大循环。第61页，此课件共127页哦5 5、影响药物淋巴吸收的因素、影响药物淋巴吸收的因素 药药物物的的脂脂溶溶性性：亲亲脂脂性性，趋趋于于淋淋巴巴吸吸收收；且且 能加速淋巴液流动能加速淋巴液流动 吸收部位吸收部位：小肠前部小肠前部赋形剂赋形剂作用：油溶性赋形剂易于淋巴转运作用：油溶性赋形剂易于淋巴转运指导新药设计：指导新药设计：如如 抗癌药物如环孢菌素、干扰素药物的抗癌药物如环孢菌素、干扰素药物的淋巴系统淋巴系统靶向靶向设计。可提高治疗效果，减少毒副作用。设计。可提高治疗
44、效果，减少毒副作用。第62页，此课件共127页哦三疾病因素三疾病因素1.1.疾疾病病引引起起的的胃胃肠肠道道pHpH改改变变：胃胃酸酸缺缺乏乏pHpH与与 胃胃癌癌pHpH（3-73-7），使一些药物吸收缓慢。），使一些药物吸收缓慢。2.2.腹腹泻泻：使使肠肠内内容容物物快快速速通通过过小小肠肠并并干干扰扰绒绒毛毛功能，使药物吸收功能，使药物吸收。3.3.甲甲状状腺腺功功能能，肠肠转转运运速速率率，药药物物吸吸收收。反之，药物吸收。反之，药物吸收。4.4.胃切除，排空胃切除，排空，部分药物吸收，部分药物吸收；幽门狭窄反之。幽门狭窄反之。5.5.肝脏疾病肝脏疾病第63页，此课件共127页哦第三节
45、第三节 影响药物吸收的理化因素影响药物吸收的理化因素一药物的解离度与脂溶性一药物的解离度与脂溶性（一）解离度与（一）解离度与pHpH弱弱酸酸性性药药物物(如如水水杨杨酸酸、阿阿司司匹匹林林)能能从从胃胃部部吸收吸收。弱弱碱碱性性药药物物(如如阿阿托托品品)在在胃胃内内脂脂溶溶性性小小，没没有明显的吸收有明显的吸收。第64页，此课件共127页哦 弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物的的脂脂溶溶性性大大小小取取决决于于其其pKpKa a与与所所处的介质处的介质pHpH。pHpH分配假说即分配假说即 HendersonHendersonHasseIbachHasseIbach方程方程设设 C Cu u为
46、未解离型（分子型）药物浓度；为未解离型（分子型）药物浓度；C Ci i为解离型药物浓度，则：为解离型药物浓度，则：对对酸性药物酸性药物：pkpka a-pH=log(C-pH=log(Cu u/C/Ci i)当当pkpka apH pH 时时,C,Cu uCCi i(分子型多分子型多)即即pHpH小或偏酸有利于酸性药物吸收小或偏酸有利于酸性药物吸收。当当pkpka a=pH=pH时时 ,C,Cu u=C=Ci i(分子型与离子型相等分子型与离子型相等)对对碱性药物碱性药物：pkpka a-pH=log(C-pH=log(Ci i/C/Cu u)当当pkpka apH,CCCi i(分子型多分子
47、型多)，即即pHpH大或偏碱有利于碱性药物吸收。大或偏碱有利于碱性药物吸收。第65页，此课件共127页哦例例1.阿司匹林阿司匹林(pKa3.5)（1）在在PH2.5的胃液中的离子化比率：的胃液中的离子化比率：由由pka-pH=log(Cu/Ci)得得3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101即即在在pH 2.5的的胃胃液液中中非非离离子子化化或或分分子子型型的的阿阿司司匹匹林林是是离离子子化化的的10倍。倍。（2）在）在pH 6.5的小肠内的离子化比率：的小肠内的离子化比率：3.5-6.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci =10-3=1/1000 或或Ci=1000Cu 即离子化阿
48、司匹林是非离子化的即离子化阿司匹林是非离子化的1000倍倍第66页，此课件共127页哦例例2.可待因可待因pKa=8,在在pH2的胃液中：的胃液中：pka-pH=log(Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，得得 Ci/Cu=106 绝大部分解离，吸收差。绝大部分解离，吸收差。对两性药物，则在胃肠道中对两性药物，则在胃肠道中PH为其等电点时，有利吸收。为其等电点时，有利吸收。注意：注意：P281.肠内吸收药物不完全服从肠内吸收药物不完全服从PH分配假说。因：分配假说。因：1)小肠表面小肠表面微循环微循环PH 无水物无水物 水合物水合物例例：无无水水氨氨苄苄青青霉霉素素比比含含3 3个个结结
49、晶晶水水的的有有较较大大的的溶出速率和较大的溶解度。溶出速率和较大的溶解度。第84页，此课件共127页哦三药物在胃肠道中的稳定性三药物在胃肠道中的稳定性1.受受PH影响：如青霉素、硝酸甘油口服水解失效影响：如青霉素、硝酸甘油口服水解失效2.受受消化道酶（消化道酶（内皮细胞或菌丛产生）影响：内皮细胞或菌丛产生）影响：如阿司匹林的如阿司匹林的脱乙酰化脱乙酰化 水杨酰胺与水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合葡萄糖醛酸的结合 左旋多巴的左旋多巴的脱羧脱羧反应反应 蛋白多肽类药物等蛋白多肽类药物等酶解酶解破坏破坏 防止药物在胃肠道不稳定的方法：防止药物在胃肠道不稳定的方法：制成药物的衍生物和前体药物制成药物的衍生
50、物和前体药物 青霉素青霉素-氨苄青霉素氨苄青霉素 红霉素红霉素-红霉素丙酸酯红霉素丙酸酯 竹桃霉素竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素包衣包衣 第85页，此课件共127页哦 第四节第四节 影响药物吸收的剂型因素影响药物吸收的剂型因素一固体药物的崩解与溶出一固体药物的崩解与溶出（一）崩解（一）崩解（二）（二）溶出溶出1.溶出度测定：溶出度测定：溶溶出出度度：指指在在规规定定出出介介质质中中，药药物物从从片片剂剂或或胶胶囊囊剂剂等等固固体体制制剂中溶出的速度与程度。剂中溶出的速度与程度。应作溶出度测定的药物应作溶出度测定的药物：1 1）难溶性药物（提高溶出度）；难溶性药物（提高溶出度）；2 2）