受体理论与药物效应动力学优秀.ppt

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1、受体理论与药物效应动受体理论与药物效应动力学力学现在学习的是第1页，共67页 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式 （）药物作用的性质（）药物作用的性质药药物物作作用用（drug action）是指药物与机体组织间的原发作用.药药物物效效应应（drug effect）是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。实际上，二者相互通用。现在学习的是第2页，共67页名词解释名词解释 1.兴奋（兴奋（stimulation orexcitation）：）：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴

2、奋。2.兴奋药（兴奋药（stimuators or excitants）：）：引引起起兴兴奋奋的的药药物物称称兴兴奋奋药药，如如咖咖啡啡因因能能提提高高中中枢枢神神经经系系统的功能活动。统的功能活动。3.抑制（抑制（depression or inhibihon）：）：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。此类药物称抑制药。现在学习的是第3页，共67页（二）药物作用的方式（二）药物作用的方式1.局部作用（局部作用（loc

3、al action）：）：2.全身作用（全身作用（general action）：）：是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用（用，又称吸收作用（absorptive action）或系统作用）或系统作用（systemic action）。）。现在学习的是第4页，共67页二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性（）药物作用的选择性（）药物作用的选择性1.机机体体的的各各组组织织器器官官对对药药物物的的敏敏感感性性是是不不一一样样的的。药物作用的选择性是药物分类的依据。药物作用的选择性是药物分类的依据

4、。2.选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是细胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是绝对的。绝对的。现在学习的是第5页，共67页3.临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低的药物，反而显得有利。的药物，反而显得有利。（）药物作用的选择性（）药物作用的选择性现在学习的是第6页，共67页（二）药物作用的两重性（二）药物作用的两重性1治疗作用（治疗作用（therapeutic action

5、）：凡能）：凡能达到防治效果的作用称治疗作用。达到防治效果的作用称治疗作用。（1）对因治疗（）对因治疗（etiological treatment）：）：针对病因治疗，称对因治疗也称治本。针对病因治疗，称对因治疗也称治本。（2）对症治疗（）对症治疗（symptomatic treatment）：）：用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对用药物改善疾病症状，但不能消除病因，称对症治疗也称治标。症治疗也称治标。现在学习的是第7页，共67页对因治疗和对症治疗的相互关系对因治疗和对症治疗的相互关系 急急则则治治其其标标，缓缓则则治治其其本本(如如休休克病人克病人)。在在一一定定情情况况下下，应应采采

6、用用标标本本兼兼治的措施。治的措施。现在学习的是第8页，共67页2.不良反应（不良反应（untoward reaction or adverse reaction）：）：一一些些与与治治疗疗无无关关的的作作用用有有时时会会引引起起对对病病人人不不利利的的反反应应，称不良反应。称不良反应。（1）副作用（）副作用（side effect or side reaction）：）：药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副药物在治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。功能变化。现在学习的是第9页，共67页

7、（2）毒性反应（）毒性反应（toxic reaction）：）：用用药药剂剂量量过过大大或或用用药药时时间间过过长长而而引引起起的的不不良良反反应应，称称毒毒性性反反应应。毒毒性性反反应应一一般般在在超超过过极极量量时时才才会会发发生生。但有时也会因病人的遗传缺陷。但有时也会因病人的遗传缺陷。（3）变态反应（）变态反应（allergy reaction）：）：机机体体受受药药物物刺刺激激，发发生生异异常常的的免免疫疫反反应应，而而引引起起生生理理功功能能的的障障碍碍或或组组织织损损伤伤，称称变变态态反反应应。如如青青霉霉素素引引起的过敏性休克等。起的过敏性休克等。现在学习的是第10页，共67页

8、（4 4）继发性反应（）继发性反应（secondary reactionsecondary reaction）：）：由由于于药药物物治治疗疗作作用用引引起起的的不不良良后后果果，称称继继发发性性反反应应又又称称治治疗疗矛矛盾盾。如如长长期期服服用用四四环环素素类类广广谱谱抗抗生生素素，由由于于许许多多敏敏感感菌菌株株被被抑抑制制，而而使使肠肠道道内内菌菌群群间间的的相相对对平平衡衡状状态态遭遭到到破破坏坏，以以至至于于一一些些不不敏敏感感的的细细菌菌，如如耐耐药药性性（或或称称抗抗药药性性）的的葡葡萄萄球球菌菌大大量量繁繁殖殖，则则可可引引起起葡葡萄萄球球菌菌伪伪膜膜性性肠肠炎，此称二重感染。

9、炎，此称二重感染。现在学习的是第11页，共67页（5）后遗效应）后遗效应(residual effect)：指停药后血药浓度虽已降至最低有指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。等后遗作用。现在学习的是第12页，共67页（6）致畸作用）致畸作用(teratogenesis)：有有些些药药物物能能影影响响胚胚胎胎的的正正常常发发育育而而引引起起畸畸胎胎，称称致致畸畸作作用用。如如沙沙利利度度胺

10、胺（thalidomide,反应停）。反应停）。致致畸畸胎胎与与致致癌癌（carcinogenesis）、致致突突变变（mutagenesis）合合称称三三致致反反应应，均均属属于于慢慢性毒性范畴。性毒性范畴。现在学习的是第13页，共67页7.停药反应停药反应n n长期服用某些药物，突然停药后使原有长期服用某些药物，突然停药后使原有疾病加重或出现与原疾病无关的不良反疾病加重或出现与原疾病无关的不良反应，称为应，称为停药反应（停药反应（withdrawal withdrawal reactionreaction）。）。n n如突然停用抗高血药，可出现血压急剧如突然停用抗高血药，可出现血压急剧升高

11、。升高。现在学习的是第14页，共67页第二节第二节 受体理论受体理论n n一、受体的基本概念一、受体的基本概念 受受体体理理论论是是药药效效学学的的基基本本理理论论之之一一。它它从从分分子子水水平平阐阐明明生生命命现现象象的的生生理理和和病病理理过过程程，是是解解释释药药物物的的药药理理作作用用、作作用用机机制制、药药物物分分子子结结构构和和效效应应之之间间关关系系的的一一种种基基本本理论。理论。现在学习的是第15页，共67页 二、受体的特性二、受体的特性受体：受体：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，质，能识别周围环境中的某

12、些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，如细胞内第二信使的放大、分化及整合功能，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合物质称为配体（受体特异性结合物质称为配体（ligandligand），也），也称第一信使。称第一信使。现在学习的是第16页，共67页受受 体体与与 配配 体体（ligandligand）结结 合合 的的 位位 点点，称称 为为 受受 点点（receptor sitereceptor site）。）。主主要要是是细细胞胞膜膜或或细细胞

13、胞内内的的大大分分子子化化合合物物，如如蛋蛋白白质质、核核酸酸、脂脂质质等等。其其某某个个部部分分的的立立体体构构象象具具有有高高度度选选择择性性，能能准准确确地地识识别别并并特特异异地地结结合合某某些些立立体体特特异异性性配配体体。这这种种特定结合部位即称为受点（特定结合部位即称为受点（receptor sitereceptor site）。）。现在学习的是第17页，共67页目前认为一个真正的受体，具有下列特征：目前认为一个真正的受体，具有下列特征：1特特异异性性(specificity）一一种种特特定定受受体体只只与与它它的的特特定定配配体体结结合合，产产生生特特定定的的生生理理效效应应，

14、而而不不被被其其他他生生理理信信号号干干扰扰 2.高高亲亲和和力力（high affinity）受受体体对对其其配配体体的的高高亲亲和和力力应应相相当当于于内内源源性性配配体体的的生生理理浓浓度度，其其表表观观解解离离常常数数Kd值值一般在一般在 nmol/L水平。水平。3.饱饱和和性性（saturality）每每一一细细胞胞或或每每一一定定量量组组织织内内，受受体体的的数数量量是是有有限限的的。当当配配体体达达到到某某一一浓浓度度时时，最最大大结合值不再随配体浓度增加而加大结合值不再随配体浓度增加而加大 现在学习的是第18页，共67页4可可逆逆性性(reversibility)配配体体与与受

15、受体体的的结结合合是是可可逆逆的的。从从配配体体一一受受体体结结合合物物中中解解离离出出的的配配体体仍仍为为原原来来形形式式，且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换。且配体与受体的结合可被其他特异性配体置换。5.立立体体选选择择性性（stereo selectivity）受受体体与与配配体体的的结结合合，对对双双方方均均有有严严格格的的构构象象要要求求。同同一一化化合合物物的的不不同同光光学学异异构构体与受体的亲和力相差很大体与受体的亲和力相差很大 6区区域域分分布布性性（regional distribution）不不同同组组织织或或同一组织的不同区域。受体密度不同同一组织的不同区域。受体

16、密度不同 现在学习的是第19页，共67页7.亚亚细细胞胞或或分分子子特特征征（subcellula or molecular charcterization）同同类类受受体体不不同同亚亚型型的的分分子子量量，亚亚细胞或分子各有特性细胞或分子各有特性 8配配体体结结合合试试验验资资料料与与药药理理活活性性的的相相关关性性（binding data vs pharmacologic activity relationship）受受体体与与药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关药物结合的强度与产生生物效应的药效强度相关 9生生物物体体存存在在内内源源性性配配体体(endogenous ligan

17、d)如如内内源源性性递递质质、激激素素、自自身身活活性性物物质质或或化化学学结结构构特特异异性物质性物质现在学习的是第20页，共67页三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节n n（）受体类型（）受体类型n n受体大致可分为三类：受体大致可分为三类：受体大致可分为三类：受体大致可分为三类：n n 第第一一类类是是细细胞胞膜膜受受体体，位位位位于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上，如如如如胆胆胆胆碱碱碱碱受受受受体体体体、肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素受受受受体体体体、多多多多巴巴巴巴胺胺胺胺受受受受体体体体。阿阿阿阿片片片片（内内内内阿阿阿阿片片片片肽）受体、组胺受体及胰岛素

18、受体等。肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。n n 第第第第二二二二类类类类是是是是胞胞胞胞浆浆浆浆受受受受体体体体，位位位位于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的的的的胞胞胞胞浆浆浆浆内内内内，如如如如肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺皮质激素受体、性激素受体等。皮质激素受体、性激素受体等。皮质激素受体、性激素受体等。皮质激素受体、性激素受体等。n n 第第第第三三三三类类类类是是是是胞胞胞胞核核核核受受受受体体体体，位位位位于于于于靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的的的的细细细细胞胞胞胞核核核核内内内内，如如如如甲甲甲甲状状状状腺素受体存在于胞浆

19、内或细胞核内。腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。腺素受体存在于胞浆内或细胞核内。现在学习的是第21页，共67页 受体的类型受体的类型n n1.1.离子通道偶联型受体离子通道偶联型受体n n2 2G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体n n3 3具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体 n n4 4调节基因表达的受体（核受体）调节基因表达的受体（核受体）现在学习的是第22页，共67页（二）受体调节（二）受体调节 细细胞胞和和受受体体蛋蛋白白都都在在不不断断地地更更新新，其其合合成成和和降降解解速速率率影影响响着着受受体体的的数数目目和和构构象象，生生理理和和病病理

20、理情情况况的的改改变变，也也可可对对其其发发生生影影响响。受受体体与与配配体体作作用用，其其有有关关的的受受体体数数目目和和亲亲和和力力的的变变化化称称受受体体调调节节（receptor regulation）。）。现在学习的是第23页，共67页1向下调节和向上调节向下调节和向上调节n n根根据据受受体体调调节节的的效效果果，可可分分为为向向下下调调节节（衰衰减减性性调调节节，down regulation）和和向向上调节（上增性调节，上调节（上增性调节，up regulation）。）。n n长长期期使使用用激激动动剂剂，如如用用异异丙丙肾肾上上腺腺素素治治疗疗哮哮喘喘，可可使使受受体体向向

21、下下调调节节，其其疗疗效效逐逐渐下降。渐下降。n n长长期期使使用用拮拮抗抗剂剂，如如用用普普萘萘洛洛尔尔突突然然停停药药，可可出出现现肾肾上上腺腺素素能能受受体体向向上上调调节节，而引起反跳现象，表现敏感性增高。而引起反跳现象，表现敏感性增高。现在学习的是第24页，共67页2.同种调节和异种调节同种调节和异种调节n n受受 体体 的的 调调 节节 又又 可可 分分 为为 同同 种种 调调 节节（homospecific regulation）和和 异异 种种 调调 节节（beterospecific regulation）n n（1）同同种种调调节节：配配体体作作用用于于特特异异性性受受体体

22、，使使自自身身的的受受体体发发生生变变化化称称同同种种调调节节。如如肾肾上上腺腺素素受受体体、乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体、胰胰岛岛素素受受体体、生生长长激激素素受受体体、促促甲甲状状腺腺素素释释放放激激素素受受体体，黄黄体体生生成成素素受受体体，血血管管紧紧张张素素受受体体等等肽肽类类配体的受体都存在同种调节。配体的受体都存在同种调节。现在学习的是第25页，共67页（2）异种调节：）异种调节：n n配配体体作作用用于于其其特特异异性性受受体体，对对另另一一种种配配体体的的受体产生调节作用称异种调节。受体产生调节作用称异种调节。如如肾肾上上腺腺素素受受体体可可被被甲甲状状腺腺素素、糖糖皮皮质质激激

23、素素和和性性激激素素所所调调节节；肾肾上上腺腺素素受受体体可可被氨甲酰胆碱调节；被氨甲酰胆碱调节；现在学习的是第26页，共67页受体激动与细胞内信号转导n n1.G-1.G-1.G-1.G-蛋白偶联受体信号转导蛋白偶联受体信号转导n n2.2.2.2.细胞内受体信号转导细胞内受体信号转导细胞内受体信号转导细胞内受体信号转导n n3.3.3.3.配体调节的跨膜酶的信号转导配体调节的跨膜酶的信号转导n n4.4.4.4.配体和电压门控性离子通道信号转导配体和电压门控性离子通道信号转导配体和电压门控性离子通道信号转导配体和电压门控性离子通道信号转导n n5.5.第二信使第二信使第二信使第二信使环磷酸

24、腺苷（环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMPcAMPcAMPcAMP）钙和磷酸肌醇钙和磷酸肌醇钙和磷酸肌醇钙和磷酸肌醇环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（cGMPcGMPcGMPcGMP）磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化现在学习的是第27页，共67页第三节第三节 药物作用的非受体机制药物作用的非受体机制 有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而有一些药物不是通过与功能性细胞成分或受体结合而发挥作用，包括以下几方面：发挥作用，包括以下几方面：发挥作用，包括以下几方面：发挥作用，包括以下几方

25、面：1.1.1.1.渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。渗透压作用。如静注甘露醇脱水作用。2.2.2.2.脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉脂溶性作用。如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。作用。作用。作用。3.3.3.3.影响影响影响影响pH.pH.pH.pH.如抗酸药中和胃酸。如抗酸药中和胃酸。如抗酸药中和胃酸。如抗酸药中和胃酸。4.4.结合作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解结合作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解结合

26、作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解结合作用。如二巯丙醇络合汞、砷等金属离子而解毒。毒。毒。毒。5.5.5.5.其他作用。补充机体所缺乏的物质。其他作用。补充机体所缺乏的物质。其他作用。补充机体所缺乏的物质。其他作用。补充机体所缺乏的物质。现在学习的是第28页，共67页第四节第四节 药物的构效关系与量效关系药物的构效关系与量效关系一、药物的构效关系一、药物的构效关系 药物作用的特异性取决于药物分药物作用的特异性取决于药物分子与受体结合的专一性，后者又取决子与受体结合的专一性，后者又取决于药物的化学结构，这就是药物的构于药物的化学结构，这就是药物的构效关系。效关系。现在学习的是第29页，共6

27、7页1.1.1.1.化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生化学结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结激动或抑制作用，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律性可循。构改变范围内有规律性可循。构改变范围内有规律性可循。构改变范围内有规律性可循。2.2.2.2.药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构

28、药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：体，它们的药理作用不完全相同。也可发生质的变化：如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律如奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右

29、旋体无失常作用。左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。抗菌作用。抗菌作用。抗菌作用。3.3.侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）侧链可影响药物作用（强弱、快慢、久暂等）现在学习的是第30页，共67页二二 药物的量效关系药物的量效关系 在在一一定定的的剂剂量量范范围围内内，药药物物剂剂量量的的大大小小与与血血药药浓浓度度高高低低成成正正比比，亦亦与与药药效效的的强强弱弱有有关关。这这种种剂剂量量与与效效应应的的关关系系 称称 量量-效效 关关 系系（dose-response dose-response

30、relationship).relationship).现在学习的是第31页，共67页（一）激动剂与拮抗剂（一）激动剂与拮抗剂 1.1.激动剂激动剂 激激动动剂剂（agonistagonist）也也成成完完全全激激动动剂剂（full full agonistagonist），有有很很大大的的亲亲和和力力和和内内在在活性，能与受体结合产生最大效应活性，能与受体结合产生最大效应EmaxEmax。现在学习的是第32页，共67页2.部分激动剂部分激动剂 部分激动剂（部分激动剂（partial agonistpartial agonist）具有一定的）具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能亲和

31、力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。体而能拮抗激动剂的部分生理效应。现在学习的是第33页，共67页3.3.反向激动剂反向激动剂 与激动剂一样结合到相同受体，逆与激动剂一样结合到相同受体，逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理作用（生理效应）。这类配相反的药理作用（生理效应）。这类配体称做反向激动剂（体称做反向激动剂（inverse agonistinverse agonis

32、t）。）。现在学习的是第34页，共67页现在学习的是第35页，共67页4.拮抗剂拮抗剂（antagonist）1.1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 （competitive antangonist）药药物物与与受受体体都都有有亲亲和和力力但但不不产产生生受受体体激激动动效效应应，可可以以阻阻止止激激动动剂剂与与该该受受体体的的结结合合。拮拮抗抗剂剂与与激激动动剂剂相相互互竞竞争争相相同同的的受受体体，称称竞竞争争性性拮拮抗抗（competitive competitive antangonistantangonist）。）。现在学习的是第36页，共67页 拮抗剂（拮抗剂（antagonistant

33、agonist）竞争性竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的。拮抗剂其拮抗作用是可逆的。与激动剂合用时的效应取决于两者的浓与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度，在测定激动剂度，在测定激动剂A A的累积浓度效应曲的累积浓度效应曲线，见图线，见图2-32-3。当。当BB增加时，可使增加时，可使A A的的量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变。量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变。现在学习的是第37页，共67页1.00.80.60.40.2010-1110102B=0=1=0EAB最最大大效效应应的的百百分分率率图图2-3 有竟争性拮抗剂有竟争性拮抗剂B时，激动剂时，激动剂A的量效曲线的量效曲线Amol/L1

34、41664现在学习的是第38页，共67页2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 拮拮抗抗剂剂B B与与激激动动剂剂A A虽虽不不争争夺夺相相同同的的受受体体，但但它它与与受受体体结结合合后后可可妨妨碍碍激激动动剂剂与与特特异异性性受受体体结结合合，既既使使不不断断提提高高A A药药的的浓浓度度，也也不不能能达达到到单单独独使使用用A A药药时时的的最最大大效效应应，这这种种拮拮抗抗剂剂称称非非竞竞争争性性拮拮抗抗剂剂（non-competitive non-competitive antagonistantagonist）。与与受受体体发发生生不不可可逆逆结结合合的的药药物物也也有有类类似似情情况况

35、。见见图图2-42-4，非非竞竞争争拮拮抗抗剂剂B B可可使使激激动动剂剂A A的的量量效效曲曲线线右右移移，斜斜率率降降低，最大反应压低，见图低，最大反应压低，见图2-42-4。现在学习的是第39页，共67页1.00.80.60.40.20B=0EAB最最大大效效应应的的百百分分率率图2-4 有非竟争性拮抗剂有非竟争性拮抗剂B时，激动剂时，激动剂A的量效曲线的量效曲线lgAmol/LB=2B=4现在学习的是第40页，共67页（二）（二）浓度浓度-效应曲线效应曲线（concentration-effect curves）在在一一定定的的剂剂量量范范围围内内，药药物物剂剂量量的的大大小小与与血血

36、药药浓浓度度高高低低成成正正比比，亦亦与与药药效效的的强强弱弱有有关关。这这种种剂剂量量（浓浓度度）与与效效应应的的关关 系系 称称 量量-效效 关关 系系（dose-response dose-response relationship).relationship).现在学习的是第41页，共67页1.1.最小有效量和最小中毒量最小有效量和最小中毒量n n能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）称称最小有效量（最小有效量（minimum toxic dose)minimum toxic dose)或阈或阈剂量剂量（threshold dose).threshol

37、d dose).n n随着剂量的增加，效应强度也相应加大，随着剂量的增加，效应强度也相应加大，直到出现直到出现最大效应最大效应（maximum effect,maximum effect,Emax)Emax)。以后，若再增加剂量并不能使药物。以后，若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加，反而会出现效应进一步增加，反而会出现毒性反应毒性反应，出现疗效的最大剂量称出现疗效的最大剂量称极量极量。现在学习的是第42页，共67页n n出现中毒症状的最小剂量称出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量最小中毒量（minimum toxic doseminimum toxic dose）。）。n n常用常用治疗量治

38、疗量应比应比最小有效量大最小有效量大，而比，而比最最小中毒量小小中毒量小得多，并规定得多，并规定不得超过极量不得超过极量，以保证药物作用的可靠性和安全性。以保证药物作用的可靠性和安全性。现在学习的是第43页，共67页量效曲线现在学习的是第44页，共67页2.2.量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线n n量量-效效关关系系可可用用量量-效效曲曲线线表表示示，由由于于所所观观察察的的药药理理效效应应指指标标不不同同，可可分分为为量量反反应应和质反应的量和质反应的量-效关系。效关系。n n（1 1）量量反反应应：(graded(graded respons)respons)药药理理效效应应强强度度的

39、的高高低低或或多多少少，可可用用数数字字或或量量的的分分级级表表示示：如如心心率率、血血压压、血血糖糖浓浓度度、尿尿量量、平平滑滑肌肌收收缩缩或或松松弛弛的的程程度度等等，这这种种反应类型称量反应。反应类型称量反应。现在学习的是第45页，共67页 药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线 现在学习的是第46页，共67页 1/2EAmax 1/2EBmaxA效效应应剂量（或浓度）剂量（或浓度）最最大大效效应应的的百百分分率率1.00.6B对数剂量（或浓度）对数剂量（或浓度）图图3-14 量反应的量效关系量反应的量效关系AB0.40.200.8 EAmax EBmax效能效能强度强度现在学习的

40、是第47页，共67页效能与效价n n效能效能最大效能最大效能(maximall efficacy)：当：当药量和浓药量和浓度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，度继续增加而药效达到极限不再上升时的效应，反映药物的内在活性。反映药物的内在活性。n n效价效价 效应强度效应强度(potency)：能引起等效反应的相能引起等效反应的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力1/剂剂量量现在学习的是第48页，共67页 各种利尿药的作用强度及最大效能比较各种利尿药的作用强度及最大效能比较 现在学习的是第49页，共67页n n（2 2）质反应：）质反应：(quantal

41、 response)(quantal response)n n 观观观观察察察察的的的的药药药药理理理理效效效效应应应应是是是是用用用用阳阳阳阳性性性性或或或或阴阴阴阴性性性性表表表表示示示示：如如如如死死死死亡亡亡亡、睡睡睡睡眠眠眠眠、麻麻麻麻醉醉醉醉、惊惊惊惊厥厥厥厥等等等等出出出出现现现现，结结结结果果果果以以以以反反反反应应应应的的的的阳阳阳阳性性性性率率率率或或或或阴阴阴阴性率作为统计量这种反应类型称质反应。性率作为统计量这种反应类型称质反应。性率作为统计量这种反应类型称质反应。性率作为统计量这种反应类型称质反应。n n质质反反应应的的量量-效效曲曲线线是是以以对对数数剂剂量量为为横

42、横坐坐标标，反反应应率率为为纵纵坐坐标标，得得到到一一条条对对称称的的S S型型曲曲线线。通通过过该该曲曲线线可可求求得得50%50%反反应应的的剂剂量量（median median dosedose）根根据据所所采采用用的的指指标标不不同同，可可分分别别称称半半半半数数数数有有有有效效效效量量量量。EDED5050或或半半数数致致死死量量LDLDLDLD50505050（median lethal dosemedian lethal dose）。）。现在学习的是第50页，共67页 治疗指数（治疗指数（TITI）用用LDLD50 50/ED/ED5050表示。此数值越大表示。此数值越大越安全。

43、越安全。安全指数安全指数 用用LDLD5 5/ED/ED9595表示。表示。安全界限安全界限 用（用（LDLD1 1-ED-ED9999）/ED/ED9999表示。表示。用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。在临床上，有时也用药物的最小有效量和价更好。在临床上，有时也用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全范围。其距离愈大愈安全，但为了保证临床用药的范围。其距离愈大愈安全，但为了保证临床用药的安全，选用药物时必须一并考虑其治疗指数或安全安全，选用药物时必须一并考虑其治疗指数或安

44、全范围值的大小。范围值的大小。现在学习的是第51页，共67页现在学习的是第52页，共67页Therapeutic and Toxic EffectsDoseDose%Responding%RespondingTherapeuticTherapeuticToxicToxicEDED9999TDTD1 1EDED5050TDTD5050Indices现在学习的是第53页，共67页第五节第五节 影响药物效应的因素影响药物效应的因素现在学习的是第54页，共67页一、机体方面的因素一、机体方面的因素（一）心理因素（一）心理因素（一）心理因素（一）心理因素 患者的精神状态会影响药物疗效。患者的精神状态会影

45、响药物疗效。患者的精神状态会影响药物疗效。患者的精神状态会影响药物疗效。（安慰剂有效（安慰剂有效（安慰剂有效（安慰剂有效 35%35%35%35%左右）左右）左右）左右）（二）年龄和性别的影响（二）年龄和性别的影响1.1.1.1.年龄年龄年龄年龄（1 1 1 1）婴幼儿）婴幼儿）婴幼儿）婴幼儿 对婴幼儿、儿童用药对婴幼儿、儿童用药对婴幼儿、儿童用药对婴幼儿、儿童用药,必须考虑他们的生理特点必须考虑他们的生理特点必须考虑他们的生理特点必须考虑他们的生理特点.现在学习的是第55页，共67页（2）老年人）老年人 老年人的用药剂量，一般为成人剂量的老年人的用药剂量，一般为成人剂量的3/43/4。对老年

46、人患动脉硬化，慎用升压药和。对老年人患动脉硬化，慎用升压药和剧泻药。剧泻药。2、性别、性别 注意妇女的生理特点。注意妇女的生理特点。现在学习的是第56页，共67页（三）生理与病理状态的影响（三）生理与病理状态的影响n n生理情况下，机体存在昼夜节律生理情况下，机体存在昼夜节律生理情况下，机体存在昼夜节律生理情况下，机体存在昼夜节律 从从从从单单单单细细细细胞胞胞胞生生生生物物物物到到到到人人人人类类类类的的的的各各各各种种种种机机机机能能能能活活活活动动动动、生生生生长长长长繁繁繁繁殖殖殖殖、乃乃乃乃至至至至某某某某些些些些微微微微细细细细的的的的形形形形态态态态结结结结构构构构，随随随随时时

47、时时间间间间的的的的推推推推移移移移，都都都都可可可可能能能能呈呈呈呈现现现现某某某某种种种种规律性的反复改变，这就是生物周期性（规律性的反复改变，这就是生物周期性（规律性的反复改变，这就是生物周期性（规律性的反复改变，这就是生物周期性（bioperiodicitybioperiodicity）。）。）。）。外外外外界界界界环环环环境境境境的的的的周周周周期期期期节节节节律律律律性性性性：昼昼昼昼、夜夜夜夜，春春春春、夏夏夏夏、秋秋秋秋、冬冬冬冬。生生生生物物物物体体体体在在在在亿亿亿亿万万万万年年年年的的的的进进进进化化化化过过过过程程程程中中中中，对对对对此此此此产产产产生生生生了了了了某

48、某某某种种种种适适适适应应应应性性性性的的的的功功功功能能能能，生生生生物物物物物物物物体体体体也也也也呈呈呈呈现现现现周周周周期期期期性性性性节节节节律律律律改改改改变变变变，如如如如睡睡睡睡眠眠眠眠、觉觉觉觉醒醒醒醒、正正正正常常常常体体体体温温温温、血血血血压压压压、心心心心率率率率及及及及血血血血浆浆浆浆中中中中的的的的激激激激素素素素水水水水平平平平，在在在在小小小小时时时时中中中中在在在在一一一一定定定定范范范范围围围围内内内内也也也也呈呈呈呈现现现现有规律的波动。有规律的波动。有规律的波动。有规律的波动。现在学习的是第57页，共67页 时时辰辰药药理理学学-它它是是研研究究药药物

49、物与与生生物物周周期期相相互作用的一门科学。研究两方面问题：互作用的一门科学。研究两方面问题：用用时时间间生生物物学学的的知知识识与与方方法法，研研究究有有机机体体的的昼昼夜夜节节律律对对药药物物作作用用或或体体内内过过程程的的影影响。响。研究药物对有机体的昼夜节律的影响。研究药物对有机体的昼夜节律的影响。现在学习的是第58页，共67页 1.1.1.1.肝脏疾病肝脏疾病肝脏疾病肝脏疾病 2.2.2.2.肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病肾脏疾病 3.3.3.3.营养不良营养不良 4.4.心脏疾病心脏疾病心脏疾病心脏疾病 5.5.呼吸道疾病呼吸道疾病呼吸道疾病呼吸道疾病 6.6.不同机体状态时药物作用差异

50、不同机体状态时药物作用差异不同机体状态时药物作用差异不同机体状态时药物作用差异 7.7.长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。长期用药对药物作用的影响（依赖性耐受性等）。病理因素对药物作用的影响病理因素对药物作用的影响现在学习的是第59页，共67页（四）遗传因素 1.1.遗传性药动学异常遗传性药动学异常 2.2.遗传性药效学异常遗传性药效学异常 3.3.遗传性不良反应异常遗传性不良反应异常（五）种属差异 1.1.动物种属差异动物种属差异 2.2.人种和民族差异人种和民族差异现在学习的是第60页，共67