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1、药物化学消化系统药物第1页，此课件共63页哦消化系统药物分类消化系统药物分类l抗溃疡药、抗溃疡药、助消化药、止吐药助消化药、止吐药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和止泻药、肝病辅助治疗药、和止泻药、肝病辅助治疗药、胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药第2页，此课件共63页哦第一节第一节 抗溃疡物抗溃疡物Anti-ulcer Agents第3页，此课件共63页哦胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图防御因子防御因子粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤第
2、4页，此课件共63页哦胃酸分泌示意图胃酸分泌示意图第5页，此课件共63页哦抗胃溃疡药的分类抗胃溃疡药的分类l抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物 抗酸药抗酸药 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 抗微生物药物抗微生物药物 l加强保护因子的药物加强保护因子的药物 粘膜保护药粘膜保护药第6页，此课件共63页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l一、抗酸药一、抗酸药第7页，此课件共63页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂第8页，此课件共63页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护
3、药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝第9页，此课件共63页哦各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物l四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡第10页，此课件共63页哦电镜下电镜下幽门螺杆菌幽门螺杆菌 第11页，此课件共63页哦抗微生物药物抗微生物药物第12页，此课件共63页哦一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist第13
4、页，此课件共63页哦西咪替丁西咪替丁l甲氰咪呱甲氰咪呱l泰胃美泰胃美第14页，此课件共63页哦发现发现l组胺的作用组胺的作用 在在20世纪世纪40年代，发现年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节生理调节第15页，此课件共63页哦抗组胺药物抗组胺药物l有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮受体拮抗剂抗剂)l但不能拮抗胃部组胺对但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌胃酸分泌的促进作用的促进作用第16页，此课件共63页哦H1受体和受体和H2受体受体l人们猜想：人们猜想：存在组胺受体的
5、两个亚型存在组胺受体的两个亚型lH2受体受体 可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关第17页，此课件共63页哦开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂l1964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究小博士为首的研究小组组,开始开始H2受体拮抗剂受体拮抗剂的研究工作的研究工作l要得到抑制胃酸分泌的要得到抑制胃酸分泌的药物药物 抗胃溃疡抗胃溃疡第18页，此课件共63页哦组胺的结构改造组胺的结构改造l从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用的作用不变部分不变部分可变部分可变部分第19页，此课件共
6、63页哦发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂l四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物l发现发现N胍基胍基组胺有抗组胺有抗H2受体作用受体作用l证实了设想证实了设想第20页，此课件共63页哦第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂l侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子l链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍，倍，且选择性好且选择性好口服无效口服无效第21页，此课件共63页哦动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型第22页，此课件共63页哦咪丁硫脲的结构分
7、析咪丁硫脲的结构分析l组胺组胺1，4互变异构体（近互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%）第23页，此课件共63页哦咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲的结构分析l咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1，4互变异构体最少互变异构体最少l两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同第24页，此课件共63页哦研究方向研究方向l假设：假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点l明确研究方向明确研究方向通过基的变化，增加通过基的变化，增加
8、1，4互变异构互变异构体的量体的量第25页，此课件共63页哦甲硫咪脲甲硫咪脲l侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链l环的环的5 位接上的甲基位接上的甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加第26页，此课件共63页哦甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想l生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构体占异构体占优势优势 体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强胃酸分泌作用，强5倍倍l活性和安全性都达到临床试验的要求
9、活性和安全性都达到临床试验的要求第27页，此课件共63页哦甲硫咪脲甲硫咪脲l在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症l试验被迫终止试验被迫终止第28页，此课件共63页哦西咪替丁西咪替丁l用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换硫替换硫脲基脲基l在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基 减少碱性减少碱性l西咪替丁的活性，临床作用和副作西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求用都符合临床要求第29页，此课件共63页哦甲硫咪脲甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁第30页，此课件共63页哦西咪替丁西咪替丁l第一个第一个H2受体拮抗剂药物受
10、体拮抗剂药物l1976年在英国率先上市年在英国率先上市第31页，此课件共63页哦与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较l传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术l这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意第32页，此课件共63页哦西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功l上市时上市时20美元美元100粒粒l药学史上第一个每年的销售额超过药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物十亿美元的药物第33页，此课件共63页哦第34页，此课件共63页哦诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However,the research work carried out by Black,E
11、lion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.第35页，此课件共63页哦理化性质理化性质l1，碱性
12、，碱性l2，水解性，水解性l3，鉴别，鉴别第36页，此课件共63页哦碱性碱性lpKa(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量用高氯酸的非水滴定来测含量第37页，此课件共63页哦鉴别反应鉴别反应l胍基的鉴别胍基的鉴别:(:(硫酸铜氨水硫酸铜氨水)l含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸第38页，此课件共63页哦体内代谢体内代谢l口服吸收良好口服吸收良好l生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出
13、12小时排除小时排除40-50%第39页，此课件共63页哦临床应用临床应用l治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发疡复发l对胃溃疡、反流性食管炎、预防与对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效治疗应激性溃疡等均有效l中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗l可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能第40页，此课件共63页哦副作用副作用l与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失停药后可消失第41页，此课件共63页哦与其它药
14、物联用与其它药物联用l可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性l延缓某些药物的消除延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等第42页，此课件共63页哦雷尼替丁雷尼替丁l第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂第43页，此课件共63页哦结构与命名结构与命名lN-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨基（二甲氨基)甲甲基基-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐第44页，此课件共63页哦发现发现lGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替公司亦
15、步亦趋的追踪西咪替丁的研究丁的研究l开发公司的开发公司的me-too H2受体拮抗剂受体拮抗剂药物药物l开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功第45页，此课件共63页哦发现发现l选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性以使其有类似咪唑环的碱性l终于得到了成功终于得到了成功第46页，此课件共63页哦作用作用l用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等疡，术后溃疡，返流性食管炎等l较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高指肠溃疡疗效高l速效和长效速效和长效
16、第47页，此课件共63页哦副作用副作用l较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用l与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小第48页，此课件共63页哦法莫替丁法莫替丁l含噻唑基的第三代含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂受体拮抗剂第49页，此课件共63页哦作用作用l比西咪替丁强比西咪替丁强30100倍，比雷尼替倍，比雷尼替丁强丁强610倍。倍。l与其它药物的相互作用也较小。与其它药物的相互作用也较小。不良反应小，不良反应小，无抗雄性激素的副作用，无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。不影响肝药酶代谢。第50页，此课件共63页哦H2受体拮抗剂的关系受体拮抗剂的关系
17、西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁第51页，此课件共63页哦二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂lProton Pump Inhibitor 第52页，此课件共63页哦胃酸分泌示意图胃酸分泌示意图第53页，此课件共63页哦质子泵抑制剂的特点质子泵抑制剂的特点lH+/K+-ATP酶抑制剂酶抑制剂l1、作用面广、作用面广 l2、作用最强、作用最强 l3、作用专一，选择性高，副作用、作用专一，选择性高，副作用较小较小第54页，此课件共63页哦奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现l早期质子泵抑制剂的研究集中在早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中苯并咪唑类的衍生物中第55页
18、，此课件共63页哦结构与命名结构与命名l(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑第56页，此课件共63页哦结构特点结构特点苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑）为埃索美拉唑第57页，此课件共63页哦理化性质理化性质l弱酸弱碱性弱酸弱碱性l水溶液中不稳定水溶液中不稳定l对强酸不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存应低温避光保存第58页，此课件共63页哦制剂制剂l一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定奥美拉唑遇酸不稳定第59页，此课件共63页哦体
19、内代谢体内代谢l前药，体外无活性。前药，体外无活性。l活性形式为次磺酸及次磺酰胺，活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与与H+/K+-ATP酶上酶上Cys813和和Cys892形成二硫键。形成二硫键。l体内经体内经P450P450同工酶代谢。同工酶代谢。第60页，此课件共63页哦临床应用临床应用l治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效l对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效第61页，此课件共63页哦特点特点l比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。速度快、不良反应少。l自自1997年，销售额在世界抗溃疡年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位药物市场中跃居首位第62页，此课件共63页哦雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠omeprazole第63页，此课件共63页哦