他汀类药物的安全性讲稿.ppt

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1、他汀他汀类药物的安全性物的安全性第一页，讲稿共二十九页哦内容提要内容提要h关注的他汀安全性 他汀类药物的肝毒性 他汀类药物的肌毒性 肝毒性，肌毒性的机制及影响因素h识别高危险患者，正确选择用药第二页，讲稿共二十九页哦他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高h发生率1%到2%h多发生于开始用药3个月之内h剂量依赖性h降低剂量或停药后可恢复h肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍h无肝衰竭的报道第三页，讲稿共二十九页哦肝酶升高呈剂量依赖性：肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据阿托伐他汀的试验数据Newman et al.Am J Cardiol.2003;92:670.Wa

2、ters.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F.0.280.130.120.40.89患者比例患者比例%0.00.20.40.60.81.01.280 mg(N=3131)40 mg(N=1983)20 mg(N=2542)10 mg(N=6093)安慰剂安慰剂(N=1789)第四页，讲稿共二十九页哦 p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%8080mgmg阿托伐他汀阿托伐他汀1010mgmg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p0.00

3、1肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药阿托伐他汀（阿托伐他汀（8080mgmg）组的组的肝酶异常增加了肝酶异常增加了6 6 倍倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。TNTTNT研究的安全性结果研究的安全性结果John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release 第五页，讲稿共二十九页哦IDEAL:IDEAL:不良反应不良反应-肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况肌痛和肝酶升高情况(%)(%)(%)(%)和肌痛情况类似，和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也

4、更升高的发生率也更频繁。频繁。%p0.001p3x ALT 3x 正常值上限正常值上限p0.001p5 倍或倍或 ALT 3 倍倍.#STATT 中中3个退出研究中的个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1(1)+1(1)#因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0(0)0(0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常实验室

5、检查异常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAll Asian(N=133)第七页，讲稿共二十九页哦他汀类药物的肌毒性-定义:h 肌痛肌痛 （MyalgiaMyalgia）:肌肉疼痛，压痛和或无力。CK 正常或轻度 升高h 肌炎（肌炎（MyositisMyositis）:肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高h 肌病（肌病（MyopathyMyopathy）:肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(10 xULN)h 横纹肌溶解（横纹肌溶解（RhabdomyolysisRhabdomyolysis）:急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出

6、现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少10 x ULN以上。并发症包括:高钾血症，高尿酸血症DIC代谢性酸中毒心肌病和呼吸衰竭和/或肾衰竭第八页，讲稿共二十九页哦他汀类药物的肌毒性他汀类药物的肌毒性v 他汀类药物最严重的不良反应是肌病，v 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；v 发生率大约是0.1%，且与剂量相关；v 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭v横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例第九页，讲稿共二十九页哦他汀肌毒性的剂量依赖性他汀肌毒性的剂量依赖

7、性Davidson et al.Am J Cardiol 1997;79:38-42.第十页，讲稿共二十九页哦FDA:他汀类药物横纹肌溶解的报告他汀类药物横纹肌溶解的报告报告率3(每百万处方/年）处方数量2(百万)横纹肌溶解批准日期 洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀西立伐他汀08/871999.20.1910/91381.40.0412/9112/9312/9606/97140631116.137.4140.49.80.1200.043.16Source:Staffa JA,et al.N Engl J Med.2002;346:5

8、39-5401 Cases reported to the FDA Adverse Event Reporting System through June 2001.2 Data are through May 2001 and are from the National Prescription Audit Plus,excluding the Long Term Care Channel.3 The number of cases divided by the number of prescriptions.Note that the reporting rate is not the i

9、ncidence rate.第十一页，讲稿共二十九页哦FDA数据：数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.00.60.51.2 88.77.55.82.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎1.61.20.64.26.5肌病3.61.40.61.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（不良事件报告数据（1997.112000.3）第十二页，讲稿共二十九页哦第十三页，讲稿共二十九页哦第十四页，讲稿共二十九页哦第十五页，讲稿共二十九页哦他汀肝毒性，肌毒性的影响因素他汀肝毒性，肌毒性的影响因素通过CYP3

10、A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄 岁大剂量服用他汀类药物 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin.2004 Feb；23（1）第十六页，讲稿共二十九页哦他汀类药物的代谢途径CYP3ACYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀体内体内

11、体内体内60%60%以上的药物以上的药物以上的药物以上的药物氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀活性或活性或非活性代谢产物通过胆非活性代谢产物通过胆汁汁或尿液排出或尿液排出瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用糖蛋白水平相互作用CYP 450 CYP 450 酶水平相互作用酶水平相互作用第十七页，讲稿共二十九页哦他汀类药物间相互作用的危险性：他汀类药物间相互作用的危险性：氟发他汀最少发生药物间相互作用氟发他汀最少发生药物间相互作用 没有相互作用报告;有相互作用报告Corsini.Int J Clin Pract 2004;58:494503第十八页，讲稿共二十九页哦

12、FDA：发生药物间相互作用的数据发生药物间相互作用的数据半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物的相互作用有关药物间相互作用药物间相互作用无药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素环孢素烟酸烟酸大环内大环内酯类抗生素酯类抗生素 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 药物种类来适可来适可阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米维拉帕米Thompson PD et al.JAMA 2003;289:16811690第十九页，讲稿共二十九页哦他汀他汀-药物相互作用的发生率比较药物相互作用的发生率比较对对2742例他汀治疗的血脂异常患者的数据分析结果

13、：例他汀治疗的血脂异常患者的数据分析结果：氟伐他汀与其它药物间的相互作用发生率最低。氟伐他汀与其它药物间的相互作用发生率最低。02468101214氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀药物相互作用发生率（）Drug Saf.2005;28(3):26375第二十页，讲稿共二十九页哦来适可来适可与贝特类药物合用与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似Farnier M et al.Am J Cardiol 2003;91:238240*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).各治疗组间的差异不具有统

14、计学意义(P=0.5603).所有研究治疗事件48 周48 周所有研究安慰剂安慰剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5 正常上限*贝特类单药贝特类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可来适可单药单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)来适可来适可 加贝特类加贝特类(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%

15、)10 正常上限 第二十一页，讲稿共二十九页哦Holdaas H et al.Lancet 2003;361:202420311(0.1)3(0.3)10 x ULN4(0.4)3(0.3)5 to 3 x ULN(1 次，连续性)3(0.3)1(0.1)3 x ULN(1 次，非连续性)12(1.1)11(1.1)3 x ULN(x 1)丙氨酸转氨酶(ALT)升高316(30.1)296(28.3)恶性肿瘤1034(98.6)1029(98.5)所有不良事件安慰剂安慰剂(N=1052)来适可来适可(N=1051)事件事件 数数(%)ULN,正常上限ALERT(来适可来适可 对肾移植患者作用的

16、评估对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中，证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中，来适可来适可 治疗治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可来适可 显示出与安慰剂相似的良好的安全性显示出与安慰剂相似的良好的安全性第二十二页，讲稿共二十九页哦hPrdiction du Risque Musculaire en Observationnel（Prediction of Muscular Risk in Observational c

17、onditions,PRIMO)。h背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率o.1%，但有肌肉疼痛者高达7%他汀药物的对照试验中的发生率为15%1h本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。PRIMO研究：肌病危险因素的观察1.Thompson PD et al.JAMA 2003;289:1681902.Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-

18、414第二十三页，讲稿共二十九页哦PRIMO研究结果研究结果h肌肉症状的发生率为10.5%h平均出现于使用药物1个月h肌肉症状使38%的患者日常活动受限，4%的患者卧床或不能工作Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-414第二十四页，讲稿共二十九页哦hThe rate of occurrence of muscular symptoms with high dosage statin therapy varied depending on the statinhLescol XL treatment was

19、associated with a significantly lower risk of muscular symptoms compared with pravastatin,atorvastatin and simvastatin他汀类他汀类药物药物剂量剂量肌肉症状肌肉症状*有有(%)无无(%)出现肌肉症状的比出现肌肉症状的比例例危险比危险比 95%CIP 值值 普伐他汀40 mg/天25.12%23.96%10.9%阿托伐他汀4080 mg/天33.09%22.22%14.9%1.28 1.021.600.035辛伐他汀4080 mg/天22.58%11.89%18.2%1.78 1.

20、392.290.0001氟伐他汀氟伐他汀80 mg/天天19.20%41.92%5.1%0.33 0.260.420.0001PRIMO:他汀类药物的剂量和肌肉症状的风险他汀类药物的剂量和肌肉症状的风险Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006；19：403-414第二十五页，讲稿共二十九页哦PRIMO研究结果研究结果:多变量危险因素分析多变量危险因素分析危险因素危险因素危险比危险比95%CIP 值值使用其他降脂药物出现肌痛病史10.128.2312.45 0.0001不能解释的肌肉痉挛4.143.464.95 0.0001CK

21、升高病史2.041.552.68 0.0001肌肉症状家族史1.931.103.340.022家族中使用其他降脂药物肌肉症状史1.891.123.170.017甲状腺功能减退1.711.102.650.017他汀治疗时间超过3个月0.280.210.37 0.0001使用抗抑郁药物0.510.350.740.0004阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.29 0.0001氟伐他汀0.330.26-0.42 0.0001使用抗抑郁药物0.510.350.740.0004Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and The

22、rapy 2006；19：403-414第二十六页，讲稿共二十九页哦他汀类临床应用安全性的他汀类临床应用安全性的“高危险高危险”患者患者第二十七页，讲稿共二十九页哦他汀类临床应用安全性的他汀类临床应用安全性的“高危险高危险”患者患者h老年患者h体型瘦小h酗酒h多系统疾病肝功能不全肾功能不全糖尿病肾病h合并多种药物的人群移植后患者HIV患者神经肌肉疾病心律失常高血压PCI术后h严重感染，休克或围手术期第二十八页，讲稿共二十九页哦临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准排除标准排除标准PROVE ITTNTIDEAL生命预期少于2年合并抑制CYP3A4药物,影响

23、他汀代谢的药物近期接受PCI或CABG有QT间期延长因素或心功能衰竭梗阻性肝病或严重肝病不能解释的CK升高3-6 X ULN血肌酐2.0 mg/dl活动性肝病或AST/ALT 1.5-2 ULN肾病综合症未控制的糖尿病长期使用免疫抑制剂甲状腺功能减退酗酒Cannon CP,et al:N Eng J Med 2004;350,Waters DD et al.Am J Cardiol 2004;93:154-158Cannon CP,et al:N Eng J Med 2004;350,Waters DD et al.Am J Cardiol 2004;93:154-158Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445第二十九页，讲稿共二十九页哦