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1、医学试验设计第1页，共35页，编辑于2022年，星期五新疆医科大学随机化分组与试验设计1常用的两种随机化分组方法(1)(1)完全随机化：是对全体实验对象进行随机化分组的方法，可把全体实验对象分为方法，可把全体实验对象分为2 2，3 3，4 4，组。，组。常用抽签法或随机数法实现，这种方法保证了每一常用抽签法或随机数法实现，这种方法保证了每一个实验对象都有同等概率分配到对照组或实验组中个实验对象都有同等概率分配到对照组或实验组中去。去。(2)区组随机化：又称配伍组。按影响实验效应的主要区组随机化：又称配伍组。按影响实验效应的主要干扰因素设置若干区组，随机化是在每一个区组内干扰因素设置若干区组，随
2、机化是在每一个区组内进行，同一区组内的实验对象用抽签法或随机数法进行，同一区组内的实验对象用抽签法或随机数法进行分配，同一区组内的每一实验对象都有同等概进行分配，同一区组内的每一实验对象都有同等概率分配到各处理组中去。率分配到各处理组中去。第2页，共35页，编辑于2022年，星期五随机化分组与试验设计2.2.单因素试验和多因素试验单因素试验和多因素试验(1)(1)常用的单因素试验有成组设计和配伍组设计。常用的单因素试验有成组设计和配伍组设计。单因素试验时，若用完全随机化方法分配实单因素试验时，若用完全随机化方法分配实验对象，称之为成组设计或完全随机化设计。验对象，称之为成组设计或完全随机化设计
3、。研究目的：比较该因素不同水平的差异是否研究目的：比较该因素不同水平的差异是否有统计学意义，推断该因素是否有效。有统计学意义，推断该因素是否有效。单因素试验时，若用区组随机化分配实验对象，称之为配伍组设计或随机区组设计。研究的目的：比较该因素不同水平的差异是否究的目的：比较该因素不同水平的差异是否有统计学意义，推断该因素是否有效。有统计学意义，推断该因素是否有效。第3页，共35页，编辑于2022年，星期五随机化分组与试验设计(2)(2)常用的多因素试验。常用的多因素试验。析因试验是多因素试验。实验对象可按完全随机化分析因试验是多因素试验。实验对象可按完全随机化分 配，配，也也可可按按区区组组随
4、随机机化化分分配配。析析因因试试验验既既研研究究各各因因素素独独立立作作用，用，还研究因素间的交互作用。还研究因素间的交互作用。正交试验也是多因素试验，析因试验是全面试验，正交试验正交试验也是多因素试验，析因试验是全面试验，正交试验 是是部部分分试试验验。正正交交试试验验是是析析因因试试验验的的部部分分实实施施。其其研研究究目目的的与析因试验相同。与析因试验相同。交叉试验的处理因素是单因素，影响实验效应的因素除处理交叉试验的处理因素是单因素，影响实验效应的因素除处理因素外，还有两个干扰因素，即处理顺序因素和阶段因素。因素外，还有两个干扰因素，即处理顺序因素和阶段因素。由由于于阶阶段段因因素素的
5、的作作用用包包含含在在受受试试者者个个体体差差别别之之中中，交交叉叉试验试验 重重点点只只分分析析处处理理因因素素各各水水平平和和顺顺序序因因素素各各阶阶段段的的差差别别，并并假假定三个因素之间不存在交互作用。第4页，共35页，编辑于2022年，星期五方差分析l.方差分析的用途方差分析也称F检验。F检验的用途很多（1）比较多个总体均数的差别；（2）直线回归在内的多因素分析中的假设检验；试验设计，如交叉试验、拉丁方试验、析因试验和正交试验的假设检验。第5页，共35页，编辑于2022年，星期五方差分析2 2方差分析的基本思想方差分析的基本思想 把把反反映映所所有有观观察察值值总总变变异异的的离离均
6、均差差平平方方和和分分解解为为几几部部分分(总自由度也进行相应分解)，每每个个部部份份解解释释为为某某因因素素的的作作用用，通通过过F检检验验，可可以以推推断断这这些些因因素素是是否有效。否有效。3 3方差分析的过程和结果由方差分析表体现方差分析的过程和结果由方差分析表体现 成组设计方差分析和配伍组设计方差分析的成组设计方差分析和配伍组设计方差分析的计算过程和结果由方差分析表计算过程和结果由方差分析表7 71和表和表7 72来体现。来体现。第6页，共35页，编辑于2022年，星期五方差分析表表7.17.1成组设计方差分析表成组设计方差分析表 变异来源变异来源 SSSS MSFMSF(1)(2)
7、(3)(4)(1)(2)(3)(4)(2)(2)(3)(5)(3)(5)(4)(4)MSeMSe组间组间 SSSS处理处理k-1M5k-1M5处理处理MSMS处理处理MSeMSe组内组内SSen-kMSeSSen-kMSe总总 x x2 2Cn-1Cn-1注：校正数注：校正数C C(x)x)2 2n n 第7页，共35页，编辑于2022年，星期五方差分析表表7 722配伍组设计方差分析表配伍组设计方差分析表变异来源变异来源 SSSS MSFMSF(1)(2)(3)(4)(1)(2)(3)(4)(2)(2)(3)(5)(3)(5)(4)(4)MSeMSe 处理间处理间SSSS处理处理k-1MSk
8、-1MS处理处理MSMS处理处理MSeMSe 配伍间配伍间SSSS配伍配伍b-1MSb-1MS配伍配伍 误差误差SSen-k-b+1MseSSen-k-b+1Mse 总总 x x2 2CnCnl l 注：校正数注：校正数C C(x)x)2 2n n第8页，共35页，编辑于2022年，星期五方差分析4.4.方差分析有时需要两两比较方差分析有时需要两两比较 两两比较不宜用前述的前述的t检验而选择检验而选择q q检验或其他检验进行两两比较，否则将会增大犯第一类错误的概率。比较，否则将会增大犯第一类错误的概率。5.5.进行方差分析是有条件的进行方差分析是有条件的 首先是方差齐性。首先是方差齐性。多个样
9、本方差齐性检验和两个样本方差齐性检多个样本方差齐性检验和两个样本方差齐性检验的概念是一样的，只是检验统计量不同，前验的概念是一样的，只是检验统计量不同，前者用者用 2 2检验，而后者用检验，而后者用F检验。检验。第9页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素成组设计及其方差分折1实验设计方法例71欲比较单克隆抗体、胸腺肽和利巴韦林(病毒唑)三种药物治疗乙脑患者的疗效，观察指标为治疗后的退热时间(详见表7.3)。按成组设计原则，将18名乙脑患者随机分成三组，分别接受不同药物的治疗，并用F检验比较三组退热时间的差别。第10页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素成组设计及其方差分折表表7.3
10、三种药物治疗乙脑患者的退热时间（天）三种药物治疗乙脑患者的退热时间（天）治疗分组治疗分组 例数例数n nii退热时间退热时间Xij ij合计合计Xij单单 抗抗6060，2 2，0 0，0 0，5 5，916916胸腺肽胸腺肽632，1313，6，7，1010，270270利巴韦林利巴韦林6060，1111，1515，11，3 3，141合合 计计18-12718-127 第11页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素成组设计及其方差分折第12页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素成组设计及其方差分折3 3成组设计的优缺点（1 1）优点：）优点：n nl l该设计简单易行，统计计算简
11、单，研究结论真实可靠，该设计简单易行，统计计算简单，研究结论真实可靠，即使各组例数不相等，也不影响设计和计算。即使各组例数不相等，也不影响设计和计算。l l在在完完全全随随机机化化设设计计的的基基础础上上，采采用用双双盲盲法法，可可进进一一步步避避免免 医医患患双双方方心心理理因因素素和和精精神神情情绪绪方方面面的的影影响响，减减小小非非处处理理因因 素对试验效应的影响，反映处理因素真实的作用。l l目前国内外提倡在新药的、期期临临床床试试验验使使用用这这种种随随机机 对照的临床试验设计方案。l l样样本本例例数数多多，完完全全随随机机化化分分组组后后，组组间间可可比比性性好好。若若样样本本
12、例数少，虽经完全随机化分组，也不一定能保证组间有较例数少，虽经完全随机化分组，也不一定能保证组间有较 好的可比性。好的可比性。（2 2）缺点：）缺点：要求各实验对象有较好的同质性，如果同质性不要求各实验对象有较好的同质性，如果同质性不好，则需要观察较多的样本量。好，则需要观察较多的样本量。第13页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素配伍组设计与方差分析1实验设计方法例72为了比较三种不同剂量雌激素对大白鼠子宫重量的影响。研究者认识到大白鼠种系的不同是影响子宫重量的重要干扰因素，决定按“种系”设置4个配伍组，配伍组设计原则是在同一区组内进行随机化，即每个配伍组内三只小白鼠各接受什么剂量的雌
13、激素是随机分配的，详见表7.5。第14页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素配伍组设计与方差分析第15页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素配伍组设计与方差分析第16页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素配伍组设计与方差分析3 3配伍组设计是灵敏度较高的单因素设计(1)(1)表表7 75 5资资料料的的研研究究因因素素是是雌雌激激素素，种种系系因因素素是是 研研究究者者认认识识到到的的干干扰扰因因素素，以以影影响响实实验验效效应应的的重重要要干干扰扰因因素素设设置置配配伍伍组组是是配配伍伍组组设设计计的的一一大大技技术术。只须对研究因素进行只须对研究因素进行F F检验即可。检
14、验即可。(2)影响实验效应影响实验效应(子宫重量)的干扰因素很多，这些干扰因素的总和所引起大白鼠子宫重量的变异由误差离均差平方和体现，详见表7.77.7中的中的SSeSSe7001700100。由于配伍组的设置，就把种系从干扰。由于配伍组的设置，就把种系从干扰因素的总和中分割出来，误差离均差平方和因素的总和中分割出来，误差离均差平方和SSe543.33(543.33(见表7 76)，显然明显减小。一般来说，配，显然明显减小。一般来说，配伍组设计的检验灵敏度提高了。伍组设计的检验灵敏度提高了。第17页，共35页，编辑于2022年，星期五单因素配伍组设计与方差分析第18页，共35页，编辑于2022
15、年，星期五交叉试验设计及其方差分析1配对设计n n研究交叉设计应当从配对设计开始。n n配对设计有两种基本设计形式：一、异体配对，这是一般意义上的配对;二、自身配对，理论上这是理想的配对。第19页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析(1)(1)自身配对有三种形式：自身配对有三种形式：在在较较短短的的时时间间内内对对每每个个观观察察对对象象进进行行两两次次处处理理，第第一一次次观观察察不不给给处处理理(或或给给予予A A处处理理)，第第二二次次观观察察施施加加某某种种处处理理(或或给给予予B B处处理理)，两两次次结结果果的的差差值值作作为为试试验验效效应应。例例如如，原
16、原发发性性高高血血压压病病人人服服用用鱼鱼油油前前后后观观察察其其血血浆浆纤纤维维蛋蛋白白原原含含量量(g/L)(g/L)变变化化的研究。常称其为治疗前后的配对设计。的研究。常称其为治疗前后的配对设计。在在同同一一时时间间内内对对每每个个观观察察对对象象进进行行两两次次处处理理，第第一一次次进进行行A A处处理理，第第二二次次进进行行B B处处理理，以以两两次次观观察察指指标标的的差差值值作作为为试试验验效效应应。例例如如，某某医医师师用用新新旧旧两两种种试试剂剂同同时时测测定定4242份份血血清清的的总蛋白量总蛋白量(每份标本分为两个小标本每份标本分为两个小标本)。交叉设计。交叉设计。第20
17、页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析(2)(2)自自身身配配对对中中的的第第一一种种形形式式，即即治治疗疗前前后后的的配配对对 设设计计，因因为为可可能能产产生生顺顺序序误误差差而而破破坏坏其其设设计计的的合合理理性性，所所以以增增设设一一组组平平行行的的空空白白对对照照是是研研究究者者常常采采用用的的方方法法之之一一。交交叉叉设设计计则则是是研研究究者者可可以以采采用用的方法之二。的方法之二。(3)(3)顺序误差是一种比较隐蔽的系统误差。它与时间有密切的顺序误差是一种比较隐蔽的系统误差。它与时间有密切的相关关系，时间间隔越长，越有可能产生顺序误差。相关关系，时间间隔
18、越长，越有可能产生顺序误差。所谓顺序误差是指当试验按照一定的时间次序进行所谓顺序误差是指当试验按照一定的时间次序进行时，因时，因“这个时间次序这个时间次序”而发生的一种系统误差。若构而发生的一种系统误差。若构成研究环境的某些重要因素具有周期性变化的特性，则成研究环境的某些重要因素具有周期性变化的特性，则有可能引发顺序误差。这些重要因素包括研究者、受试有可能引发顺序误差。这些重要因素包括研究者、受试者和实验手段等。者和实验手段等。第21页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析n n(1)(1)交叉设计的概念：交叉设计的概念：将A A、B B两两处处理理先先后后施施加加于于同
19、同一一批批受受试试对对象象，随随机机地地使使半半数数受受试试对对象象先先接接受受A处处理理后后接接受受B B处处理理，另另一一半半则则先先接接受受B B处理后接受A A处处理理，由由于于两两种种矗矗立立在在全全部部试试验验过过程程中中交交叉叉进进行行，故故称称交交叉叉设设计计。由由于于A、B B两种处理方式前后试验的机会均等，因而平衡了试验顺序的影响。第一阶段第一阶段间隙间隙第二阶段A A处理 a a1 1,a2 2,a anb b1,b,b2 2,b bn nB处理处理 b b1 1,b,b2 2,b bnna a1,a,a2 2,a an n 第22页，共35页，编辑于2022年，星期五交
20、叉试验设计及其方差分析(2)(2)间隔期的清洗问题：间隔期的清洗问题：甲甲组组接接受受A A因因素素处处理理，乙乙组组接接受受B B因因素素处处理理的的时时间间阶阶段段称称为为为为I I阶阶段段；甲甲组组接接受受B B因因素素处处理理，乙乙组组接接受受A A因因素素处处理理的时间阶段称为的时间阶段称为阶段。阶段。治疗在治疗在I I阶段的效应是否会延续到阶段的效应是否会延续到阶段呢阶段呢?如果不能有效地控制，交叉试验就会失败。如果不能有效地控制，交叉试验就会失败。因此，在两阶段之间应有间隔期。间隔期时间的长短取决因此，在两阶段之间应有间隔期。间隔期时间的长短取决药物从体内的排除时间。研究者可依据
21、药代动力学的知识决定药物从体内的排除时间。研究者可依据药代动力学的知识决定间隔期的长短。在间隔期要停止任何治疗和安慰剂。间隔期的长短。在间隔期要停止任何治疗和安慰剂。第23页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析3.3.交叉试验设计资料的方差分析 例例7.37.3 为研究A A、B B两两种种方方案案治治疗疗高高血血压压病病的的疗疗效效，将将1212名名高高血血压压病病人人随随机机分分为为两两组组，甲甲组组6 6例病人先以A A法法治治疗疗，后后用用B B法法治治疗疗；乙乙组组6 6例病人先用B B法法治治疗疗，后后用用A A法法治治疗疗。记记录录治治疗疗后后血血压压的的
22、下下降降值值(kpa)(kpa)，结果见表，结果见表7.9；方差分析结果见表；方差分析结果见表7 710。第24页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析第25页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析第26页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析第27页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析4 4注意事项：注意事项：(1)(1)该设计适用于治疗只缓解某种症状而不治愈的情形。该设计适用于治疗只缓解某种症状而不治愈的情形。l l如如哮哮喘喘、头头痛痛、高高血血压压、关关节节炎炎、风风湿湿等等慢慢性性疾疾病病。这这
23、些些疾疾病病往往往往经经过过治治疗疗，病病情情有有所所缓缓解解，而而一一旦旦停停止止治治疗疗病病情情又逐渐恢复。又逐渐恢复。l l若若经经过过治治疗疗病病人人转转向向另另一一种种状状态态(治治愈愈或或死死亡亡)的的治治疗疗方方法法，不能采用交叉设计进行研究。不能采用交叉设计进行研究。(2)(2)交交叉叉设设计计若若操操作作不不当当，往往往往会会受受到到病病人人和和试试验验研研究究人人员员的的主主观心理影响，在试验时应采用双盲法。观心理影响，在试验时应采用双盲法。(3)(3)交交叉叉设设计计在在临临床床药药学学研研究究中中应应用用很很广广。研研究究抗抗焦焦虑虑药药的的效效果果时时，一一半半以以上
24、上的的研研究究采采用用交交叉叉设设计计。该该设设计计方方法法用用在在药药物物试试验验的的早早期期试验中是很适用的。试验中是很适用的。第28页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析5 5实例分析实例分析(1)“精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛l12例疗效分析”。作者采用精制冠心片和安慰剂，对112例冠心病心绞痛患者，随机分成两组，甲组6l例，乙组5l例。进行双盲法治疗，采用自身前后交叉试验，各服一个疗程，选用心绞痛及心电图改变作为两项观察指标，见表7.11。第29页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试验设计及其方差分析第30页，共35页，编辑于2022年，星期五交叉试
25、验设计及其方差分析(2)(2)评述：评述：经经交交叉叉试试验验的的资资料料，既既有有定定量量资资料料，又又有有定定性性资资料料。本本研研究究是是定定性性资资料料，并并用用卡卡方方检检验验进进行行统统计计分分析析。以以心心绞绞痛痛指指标标为为例例，为为比比较较精精制制冠冠心心片片有有效效率率8080与与安安慰慰剂剂有有效效率率1616的的统统计计学学差差别别，利利用用了了两两组组的合计数的合计数112112、9090和和112112、1818进行卡方检验。进行卡方检验。从从表表7 71111中中看看到到甲甲乙乙两两组组均均使使用用安安慰慰剂剂时时缓缓解解心心绞绞痛痛的的有有效效率率甲甲组组为为8
26、 8，乙乙组组为为2525。经经卡卡方方检检验验 2 26.166.16，P P0.050.05，这这个个结结论论从从理理论论上上说说不不通通。推推测测作作者者的的间间隔隔期期没没有有处处理理好好，可可能能甲甲、乙乙两两组组使使用用安安慰慰剂剂的的起起始始条条件件不不同同，乙乙组组在在用用安安慰慰剂剂前前没没有有接接受受过过任任何何治治疗疗，因因此此有有效效率率较较高高；甲甲组组是是在在服服用用精精制制冠冠心心片片取取得得较较高高有有效效率率的的基基础础上上再再服服用用安安慰慰剂剂的的，因因此此疗疗效效较较差差。进进行行交交叉叉试试验验时时，把把间间隔隔期期前前一一个个阶阶段段药药物物的的效效
27、应应“清清洗洗”掉掉是是很很重重要要的的，否否则则只只能能用用第第一一阶阶段段的的观观察察资资料料进进行行统计分析。统计分析。第31页，共35页，编辑于2022年，星期五析因试验设计及其方差分析1 1概念：概念：析析因因设设计计是是一一种种多多因因素素的的交交叉叉试试验验设设计计，它它是是将将每每个个处处理理的的所所有有水水平平相相互互搭搭配配进进行行全全面面试试验验的的方方法法。它它不不仅仅可可以以用用于于每每个因素各水平间的比较，而且还可进行交互作用的分析。个因素各水平间的比较，而且还可进行交互作用的分析。例如：研究某中药的有效成分，用例如：研究某中药的有效成分，用2 2 4 4 2 2析
28、因设计。析因设计。采摘的季节（采摘的季节（A A）：）：A A1 1春夏春夏A A2 2秋冬秋冬采摘的部位（采摘的部位（B B）：）：B B1 1根根 B B2 2胫胫 B B3 3叶叶 B B4 4果果泡制的方法泡制的方法(C)(C)：C C1 1熏烘熏烘C C2 2日晒日晒 研研究究因因素素是是两两个个因因素素、每每个个因因素素有有两两个个水水平平的的析析因因试试验验称称2 2 2 2析析因因试验，试验，2 2 2 2析因试验是应用最广泛的析因试验。析因试验是应用最广泛的析因试验。第32页，共35页，编辑于2022年，星期五析因试验设计及其方差分析2 2类型：析因设计中用类型：析因设计中用
29、K K表示水平数，以表示水平数，以mm表示处表示处理数，故用理数，故用K Kmm表示析因设计的类型。表示析因设计的类型。如：如：2 23 3析因设计：表示有析因设计：表示有3 3个处理因素，每个因个处理因素，每个因素各有素各有2 2个水平。共有个水平。共有8 8个处理组合。个处理组合。2 2 4 4 2 2析因设计：表示有析因设计：表示有3 3个处理因素，个处理因素，三个因素各为三个因素各为2 2，4 4，2 2个。共有个。共有1616个处理个处理组合。组合。第33页，共35页，编辑于2022年，星期五析因试验设计及其方差分析3 3设计方法：设计方法：（1 1）确定所研究的因素和水平，计算处理
30、组合数。）确定所研究的因素和水平，计算处理组合数。因素ABCABC水水 1A1A1BB1 1CC12A2A2BB2 2CC2 2平平 3A3A3 3BB3 3C3第34页，共35页，编辑于2022年，星期五析因试验设计及其方差分析（2）排出各种处理组合：一般采用分层排列法。）排出各种处理组合：一般采用分层排列法。以以2 2 2析因试验为例。A A因素：因素：甲药甲药A A1 不用药不用药 A A2 2 用药用药B B因素：因素：乙药乙药B1 不用药不用药B2 2 用药4 4种处理组合为：A A1 1B1 1空白对照；空白对照；A A2 2B1 1用甲药；A A1 1B B2 2用用 乙乙 药；药；A A2 2B B2 2联合作用。联合作用。第35页，共35页，编辑于2022年，星期五