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1、同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性研究现状:药物代谢酶的基因多态性 摘 要 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物，体内不能合成。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合成酶、胱硫醚合成酶是Hcy代谢过程中的关键酶，对其血浆水平有重要影响。Hcy是脑卒中的独立危急因素，且与遗传异质性相关。 关键词 同型半胱氨酸 基因多态性 同型半胱氨酸及其代谢酶的组成与代谢 Hcy是一种含硫的氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。同型半胱氨酸主要通过再甲基化和转硫基途径代谢。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合成酶（MS）、
2、胱硫醚合成酶（CBS）是Hcy代谢过程中的关键酶1。 血浆Hcy水平主要与遗传和环境、养分因素有关，并与年龄正相关2。在遗传因素中，Hcy代谢酶的基因发生突变，影响酶的活性，从而影响血浆Hcy水平3。人类MTHFR基因定位于染色体1p36.3，全长1980bp，该酶基因的C677T不耐热突变是产生轻、中度高同型半胱氨酸血症最常见的一个遗传确定因素1。人类CBS基因定位于染色体21q22.3，长2530kb，编码551个氨基酸。该基因有多个突变位点，不同位点的突变对Hcy表达产生不同影响，最常见的是I278T和G307S点突变。MS是一种维生素B12依靠酶，它催化Hcy再甲基化成蛋氨酸，该酶基因
3、的D919G突变导致血浆Hcy降低。 Hcy的水平与饮食紧密相关。血浆中维生素B6、B12和叶酸的浓度与Hcy浓度呈反比。其他因素包括性别、年龄、肾功能损害都可影响Hcy的水平。 同型半胱氨酸的检测 Hcy测定曾用同位素法、高效液相色谱法，但操作困难且仪器昂贵；后用免疫学法检测，该方法稳定、操作简洁，但较耗时、且须要特别设备。目前多采纳循环酶法。我国汉族人群空腹血浆总Hcy水平为515mol/L。 同型半胱氨酸与脑血管疾病 Hcy被认为是动脉闭塞性疾病和静脉栓塞的独立危急因素4。王秀玲等5通过测定脑梗死组和比照组血浆Hcy水平，发觉前者明显高于后者，说明Hcy是脑梗死的一个危急因素。探讨表明，
4、血浆Hcy水平增高可明显增加缺血性脑卒中的发病率及复发率，且增高的程度与其梗死面积、严峻程度呈正相关6，但与出血性脑卒中的探讨较少。Hcy水平上升与多种类型脑梗死相关，包括动脉粥样硬化性脑梗死、腔隙性脑梗死和无症状性脑梗死。有探讨表明Hcy是青年高血压合并脑梗死的重要发病缘由之一7。Hcy诱发血管损伤的机制是多方面的，目前有以下观点：对氧化应激的影响：Hcy含自由巯基，会生成O2-和H2O2，从而引起脂质过氧化，破坏生物膜。同时Hcy可抑制细胞内抗氧化物酶的表达，使机体抗氧化机制受损8；对血管内皮的影响：Hcy产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞，破坏血管壁弹力层和胶原纤维，合并高血压时更易
5、受损；对平滑肌细胞的影响：Hcy可干脆诱导血管平滑肌细胞增殖和胶原合成，促发早期动脉粥样硬化的形成；对凝血功能的影响：Hcy促进血栓调整因子的表达，激活蛋白C和凝血因子、，血小板内前列腺素合成增加，变更凝血因子功能，从而增加血栓形成倾向，使小动脉易于栓塞；对脂质的影响：Hcy可促进脂质沉积于细胞壁及泡沫细胞形成，变更动脉壁糖蛋白分子纤维化结构和促进斑块钙化，导致动脉粥样硬化。Hcy氧化所产生的O2-和H2O2可对低密度脂蛋白进行氧化修饰，进而损伤血管内皮细胞；对谷胱甘肽的影响：Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成损害；对机体转甲基化的影响：Hcy浓度上升会降低机体甲基化实力，进而影响细胞发
6、育和分化；其他：Schroecksnadel等9发觉Hcy主要聚集在血液中单核细胞四周，提出Hcy可能与免疫系统的激活有关；也有学者推想Hcy影响脑血管的重构10。 展 望 目前同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性的探讨主要针对汉族人群，而Hcy存在着人种、民族和地域的差异。我国是一个多民族的国家，少数民族人群所占比例高，这就使得尽快开展有关少数民族人群血浆同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性的探讨燃眉之急。 参考文献 1 林小慧,李娜,董玉娟.同型半胱氨酸及其代谢酶基因多态性与动脉粥样硬化和脑梗死.国外医学脑血管疾病分册,2004,12（5）:367-370. 2 李永杰,付伟,刘颖,等.老年脑梗死
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8、析J.中华医学实践杂志,2008,7（2）:107-109. 6 武婕，周俊山，瞿卫，等.Hcy和hs-CRP在急性脑血管疾病中的诊断意义.放射免疫学杂志，2009,22（6）：603-605. 7 尤克,陈哲萌,杨柳,等.青年高血压合并脑梗死与高同型半胱氨酸血症关系的探讨J.中国好用神经疾病杂志,2008,11（1）:67-68. 8 李丹,宁显忠.高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性探讨进展.医学综述,2009,15（7）:1003-1005. 9 Schroecksnadel K,Frick B,Winkler C,et al.Hyperhomecysteinemia and immune activationJ.Clin Chem Lab Med,2003,41（11）:1438-1443. 10 Mujumdar VS,Tummalapalli CM,Aru GM,et al.Mechanism of constrictive vascular remodeling by homocysteine:role of PPARJ.Cell physiology,2002,282（5）:C1009-C1015.