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1、关于自身免疫病第1页，讲稿共35张，创作于星期三第一节 概述自身耐受自身耐受（self-tolerance）:1900年年Ehrlich提出提出“自我自我”和和“非我非我”的识别的识别自身免疫自身免疫（autoimmunity）:一些因素（如感染等）打破一些因素（如感染等）打破自身耐受，免疫系统对自身抗原产生应答，诱生自身自身耐受，免疫系统对自身抗原产生应答，诱生自身抗体、自身致敏淋巴细胞。抗体、自身致敏淋巴细胞。机体可出现生理性自身免疫。参与清除衰老、死亡的细机体可出现生理性自身免疫。参与清除衰老、死亡的细胞或受损组织等。胞或受损组织等。Too much immunity:allergy a
2、nd autoimmunity第2页，讲稿共35张，创作于星期三自身免疫病自身免疫病（autoimmune disease,AID）:自身免疫应答过自身免疫应答过强或持续时间长，对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击，强或持续时间长，对表达自身靶抗原的细胞和组织发动攻击，导致损伤或功能障碍。导致损伤或功能障碍。自身免疫病的分类：自身免疫病的分类：（1）病程：急性（特发性血小板减少性紫癜）、慢性（）病程：急性（特发性血小板减少性紫癜）、慢性（SLE）（2）病因：原发性（干燥综合症）和继发性（交感性眼炎）病因：原发性（干燥综合症）和继发性（交感性眼炎）（3）累及的系统：）累及的系统：（4）自身抗原分
3、布的范围：器官特异性、非器官特异性）自身抗原分布的范围：器官特异性、非器官特异性第3页，讲稿共35张，创作于星期三自身免疫病的基本特征：自身免疫病的基本特征：（1）血液中含高滴度自身抗体或自身反应性淋巴细胞）血液中含高滴度自身抗体或自身反应性淋巴细胞（2）自身抗体）自身抗体/自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织细胞等，造成损伤、自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织细胞等，造成损伤、功能障碍。功能障碍。（3）在动物实验可复制出相似的病理模型，可通过患者血清或淋巴）在动物实验可复制出相似的病理模型，可通过患者血清或淋巴细胞被动转移细胞被动转移（4）免疫抑制剂治疗有效）免疫抑制剂治疗有效（5）病因明
4、确的继发性）病因明确的继发性AID有可能治愈，多数呈慢性迁延发病有可能治愈，多数呈慢性迁延发病（6）疾病发生有一定遗传倾向，并与性别和年龄有关。）疾病发生有一定遗传倾向，并与性别和年龄有关。第4页，讲稿共35张，创作于星期三第2节 诱发自身免疫病的因素及机制（一）自身抗原的因素（一）自身抗原的因素1.隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放：见于某些器官特异性自身免疫病。：见于某些器官特异性自身免疫病。第5页，讲稿共35张，创作于星期三2.自身抗原性质改变：自身抗原性质改变：物理、化学及生物因素致使改变；自身抗物理、化学及生物因素致使改变；自身抗原与组织细胞结合而改变其结构原与组织细胞结合而改变其结构3.分子
5、模拟作用：分子模拟作用：存在的交叉抗原存在的交叉抗原 A型溶血型链球菌感染型溶血型链球菌感染-心肌炎、肾小球肾炎心肌炎、肾小球肾炎 大肠杆菌大肠杆菌O14感染感染-溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 内源性危险信号内源性危险信号HSP第6页，讲稿共35张，创作于星期三4、表位扩展：、表位扩展：（1）一些隐蔽抗原表位低表达、不暴露）一些隐蔽抗原表位低表达、不暴露（2）识别隐蔽抗原的特异淋巴细胞逃避了阴性选择，）识别隐蔽抗原的特异淋巴细胞逃避了阴性选择，（3）病理情况下，）病理情况下，APC将隐蔽性抗原递呈给自身反应性将隐蔽性抗原递呈给自身反应性T淋淋巴细胞。巴细胞。在自身免疫病（如在自身免疫病（如SLE，
6、RA等）病程进展中，表位扩展可使更多等）病程进展中，表位扩展可使更多自身抗原遭受攻击，导致病程迁延不愈并不断加重。自身抗原遭受攻击，导致病程迁延不愈并不断加重。第7页，讲稿共35张，创作于星期三（二）免疫系统的因素（二）免疫系统的因素1.免疫细胞异常免疫细胞异常（1）淋巴细胞突变：淋巴细胞突变：理化因素导致淋巴细胞识别抗原能力理化因素导致淋巴细胞识别抗原能力异常；异常；（2）T、B淋巴细胞异常活化：淋巴细胞异常活化：正常时，自身反应性正常时，自身反应性T、B淋巴淋巴细胞处于失能状态细胞处于失能状态 1）Th细胞旁路激活途径：细胞旁路激活途径：自身反应性自身反应性B细胞通过旁路途径细胞通过旁路途
7、径获得获得T细胞辅助信号细胞辅助信号多克隆多克隆B细胞激活剂；细胞激活剂；外来的外来的交叉性抗原表位通过交叉性抗原表位通过T细胞旁路激活自身反应性细胞旁路激活自身反应性B细细胞。胞。第8页，讲稿共35张，创作于星期三2 2）独特型旁路激活途径：针对外源性抗原所产生的抗体，具有与自身正常细胞膜抗原相）独特型旁路激活途径：针对外源性抗原所产生的抗体，具有与自身正常细胞膜抗原相似似/相同表位；抗微生物抗体本身是自身抗体的独特型抗体，激活自身反应性相同表位；抗微生物抗体本身是自身抗体的独特型抗体，激活自身反应性B B细胞。细胞。每个每个Ig分子所分子所特有的表面标特有的表面标志志第9页，讲稿共35张，
8、创作于星期三3）Toll样受体（样受体（TLR）激活途径：）激活途径：PAMP可通过可通过TLR激活自身反应性激活自身反应性B细胞。细胞。第10页，讲稿共35张，创作于星期三TLR activation represents double-edged sword.第11页，讲稿共35张，创作于星期三TLR 与与SLE、I型糖尿病、型糖尿病、RA、多发性硬化等自身免疫病发、多发性硬化等自身免疫病发生、发展有关生、发展有关SLE中自身来源的核酸成分可激活中自身来源的核酸成分可激活B细胞细胞TLR9信号信号（Leadbetter et al.）微生物成分的佐剂效应微生物成分的佐剂效应在在RA中，病变
9、的关节组织中中，病变的关节组织中TLR表达明显增加，表达明显增加，TLR2激活激活整合素、整合素、IL-6、IL-8分泌增多。分泌增多。坏死细胞释放的坏死细胞释放的ds-RNA和和HSP激活激活TLR3及及TLR4。第12页，讲稿共35张，创作于星期三Microbial and host-derived PAMPs bind to TLRs on self-antigen loaded DCs and induce signals through MyD88dependent or-independent pathway,resulting in the production of infla
10、mmatory cytokines,which promote the differentiation of naive T cells into effectors.T effector cells then migrate into target organs such as eyes in response to locally produced chemoattractants,including chemokines,and mediate autoimmune diseases such as uveitis(葡萄膜炎).第13页，讲稿共35张，创作于星期三第14页，讲稿共35张，
11、创作于星期三第15页，讲稿共35张，创作于星期三在在RA和和SLE患者中，患者中，B淋巴细胞发育过程中，淋巴细胞发育过程中，B淋巴细胞阴性选淋巴细胞阴性选择出现障碍择出现障碍外周免疫耐受失调：外周免疫耐受失调：FcR IIB表达表达TLR2和和TLR4识别许多内源性危险分子（如识别许多内源性危险分子（如HSP，S100，纤，纤维连接蛋白、纤维蛋白、维连接蛋白、纤维蛋白、HMGB1、修饰的低密度脂蛋白等）、修饰的低密度脂蛋白等）第16页，讲稿共35张，创作于星期三第18页，讲稿共35张，创作于星期三2.2.免疫调节功能紊乱：免疫调节功能紊乱：（1 1）MHC IIMHC II类分子异常表达：类分
12、子异常表达：IFNIFN可诱导组织细胞表面可诱导组织细胞表面MHCMHC II II异常表达异常表达（如（如GravesGraves病）病）（2 2）细胞因子产生失调：促炎性细胞因子如）细胞因子产生失调：促炎性细胞因子如TNFTNF、IL-6IL-6、IL-1IL-1等激活等激活MM，介导慢性炎症和持续性自身免疫应答。，介导慢性炎症和持续性自身免疫应答。（3 3）抑制性免疫调节减弱：）抑制性免疫调节减弱：TregTreg细胞可抑制自身免疫病。细胞可抑制自身免疫病。第19页，讲稿共35张，创作于星期三第20页，讲稿共35张，创作于星期三第21页，讲稿共35张，创作于星期三第22页，讲稿共35张，
13、创作于星期三（三）遗传因素（三）遗传因素MHC 与自身免疫病关联：与自身免疫病关联：免疫相关蛋白基因突变：免疫相关蛋白基因突变：第23页，讲稿共35张，创作于星期三（四）机体方面的其他因素（四）机体方面的其他因素年龄因素：自身免疫病发病率随年龄增长而升高年龄因素：自身免疫病发病率随年龄增长而升高性别因素：女性的自身免疫病发病率高。性别因素：女性的自身免疫病发病率高。第24页，讲稿共35张，创作于星期三第第3 3节节 自身免疫病组织损伤的机制自身免疫病组织损伤的机制自身免疫病的病理损伤主要由自身抗体、自身致敏淋巴细自身免疫病的病理损伤主要由自身抗体、自身致敏淋巴细胞所致，涉及胞所致，涉及II，I
14、II，IV型超敏反应机制。型超敏反应机制。不同的自身免疫病，其机制不同，可能多种机制同时或不同的自身免疫病，其机制不同，可能多种机制同时或先后作用。先后作用。第25页，讲稿共35张，创作于星期三（一）自身抗体介导组织损伤（一）自身抗体介导组织损伤（II型超敏反应）型超敏反应）抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织抗细胞表面抗原或细胞外基质抗原的自身抗体介导组织损伤损伤:调理作用、补体依赖的细胞毒作用、调理作用、补体依赖的细胞毒作用、ADCC效应。效应。抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍。抗细胞表面受体的自身抗体介导细胞和组织功能障碍。如重症肌无力。如重症肌无力。第26页，
15、讲稿共35张，创作于星期三第27页，讲稿共35张，创作于星期三（三）自身抗原（三）自身抗原-抗体复合物介导组织损伤（抗体复合物介导组织损伤（III型型超敏反应）超敏反应）SLE：抗核抗体：抗核抗体-DNA形成复合物形成复合物RA：抗变性：抗变性IgG自身抗体自身抗体-变性变性IgG形成免疫复合物形成免疫复合物第28页，讲稿共35张，创作于星期三(A)Synovial macrophages,T cells,synoviocytes and also chondrocytes produce various chemokines stimulated mainly by inflammatory
16、 cytokines.(B)Chemokines recruit leukocytes into the joints；Chemokines stimulate FLS and chondrocytes to release inflammatory mediators,including cytokines and MMPs,leading to cartilage degradation and pannus formation；Chemokines enhance cell proliferation and angiogenesis,leading to synovial hyperp
17、lasia.Chemokines released by leukocytes and FLS,or by the chondrocytes themselves,can induce autocrine paracrine stimulation of these cells,leading to joint destruction.FEBS Journal 275(2008)：44484455第29页，讲稿共35张，创作于星期三（四）自身反应性（四）自身反应性T细胞介导组织炎症性损伤（细胞介导组织炎症性损伤（IV型超敏反应）型超敏反应）CD4+Th细胞：分泌多种细胞因子，形成以单核细胞和淋
18、巴细胞：分泌多种细胞因子，形成以单核细胞和淋巴细胞浸润为主的免疫损伤性炎症。如小鼠自身反应性脑脊髓细胞浸润为主的免疫损伤性炎症。如小鼠自身反应性脑脊髓炎（炎（EAE）模型。）模型。CD8+CTL细胞：直接识别靶细胞表面抗原。细胞：直接识别靶细胞表面抗原。第30页，讲稿共35张，创作于星期三髓鞘碱性蛋白第31页，讲稿共35张，创作于星期三第32页，讲稿共35张，创作于星期三脉络膜丛蛛网膜下腔第33页，讲稿共35张，创作于星期三第第4 4节节 自身免疫病治疗原则自身免疫病治疗原则（一）自身免疫病的常规治疗：（一）自身免疫病的常规治疗：1、抗感染：消除交叉抗原等各种因素；、抗感染：消除交叉抗原等各种因素；2、抗炎：炎症反应所致损伤是自身免疫病的重要环节；、抗炎：炎症反应所致损伤是自身免疫病的重要环节；3、免疫替代疗法：甲状腺功能亢进、免疫替代疗法：甲状腺功能亢进、I型糖尿病型糖尿病4、免疫净化疗法：用血浆置换等去除自身抗体、免疫复合物等、免疫净化疗法：用血浆置换等去除自身抗体、免疫复合物等5、非特异性免疫抑制剂：如环孢霉素、非特异性免疫抑制剂：如环孢霉素A等等第34页，讲稿共35张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第35页，讲稿共35张，创作于星期三