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1、 . 固体制剂车间多品种共线风险评估报告编号：1.概述固体制剂车间G1生产线和G2生产线于2013年10月建成，分别用于中药和西药的生产，其中G1生产线用于丸剂和中药片剂的生产，G2生产线用于胶囊剂和西药片剂的生产，目前只对三个剂型的6个品种进行共线风险评估（增加品种后再进行多品种共线生产的风险评估评估）。厂房、设施、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程与相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。通过对拟认证的三黄片、氯芬黄敏片、通便灵胶囊、大山楂丸、舒肝健胃丸、麦味地黄丸6个品种的公用设施、设备生产产品
2、的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目进行评估，以此确定多品种公用设备的可行性。1.1 共线产品特性信息1.1.1 G1生产线共线生产品种信息品名产品类别药理、毒理致敏性主要活性成份三黄片中药清热解毒,泻火通便无大黄酚、大黄素、黄芩苷、盐酸小檗碱大山楂丸中药开胃消食无熊果酸舒肝健胃丸中药疏肝开郁，导滞和中。无厚朴酚麦味地黄丸中药滋肾养肺无毛蕊花糖苷1.1.2 G2生产线共线生产品种品名产品类别药理、毒理、（毒性）致敏性主要活性成份水中溶解度氯芬黄敏片化学药双氯芬酸钠是一种衍生于苯乙
3、酸类的非甾体消炎镇痛药；马来酸氯苯那敏通过拮杭H1受体而对抗组胺的过敏反应，不影响组胺代，不阻止体组胺释放，尚有M胆碱受体阻断和中枢抑制作用。人工牛黄具有解热、镇痛、镇静、抗炎等作用。无双氯芬酸钠人工牛黄马来酸氯苯那敏易于溶解或不易溶解通便灵胶囊中药泻热导滞，润肠通便无番泻苷易于溶解或不易溶解1.2 共线产品的预定用途信息1.2.1 G1生产线共线产品的预定用途信息品名 功能与主治用药剂量三黄片用于热结便秘，长期卧床便秘，一时性腹胀便秘，老年习惯性便秘一次4片一日2次小儿酌减。通便灵胶囊泻热导滞，润肠通便一次56粒，一日1次大山楂丸用于食积停所致的食欲不振，消化不良，脘腹胀闷一次12丸，一日1
4、3次;小儿酌减麦味地黄丸滋肾养肺。用于肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干，眩晕耳鸣，腰膝软一次6克(约五分之四瓶盖)，一日2次。舒肝健胃丸疏肝开郁，导滞和中。用于肝胃不和引起的胃脘胀痛，胸胁满闷，呕吐吞酸，腹胀便秘一次36克，一日3次。1.2.2G2生产线共线产品的预定用途信息品名适应症/功能与主治用药剂量氯芬黄敏片用于治疗感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等症。一次12片,一日3次或遵医嘱。通便灵胶囊泻热导滞，润肠通便一次56粒，一日1次1.3共线产品工艺步骤信息1.3.1 G1生产线共线产品共用设备信息：表示产品生产使用设备25 / 25设备编号设备名称设备型号三黄片通便灵胶囊舒肝健胃丸麦
5、味地黄丸大山楂丸GT-G1-001万能粉碎机SF-300GT-G1-002旋振筛ZS-515GT-G1-003摇摆式颗粒机YK160GT-G1-005快速整粒机KZL-180GT-G1-006高效湿法混合制粒机GHL-250GT-G1-007高效沸腾干燥机GFG-120GT-G1-009二维运动混合机EYH-6000GT-G1-010三维运动混合机SYH-1200GT-G1-012旋转式压片机ZP41AGT-G1-014高速压片机（新）GZPL-680GT-G1-016自动中药水丸机ZWSGT-G1-018槽型混合机CHW-200GT-G1-019混炼机LY-100GT-G1-020自动中药制
6、丸机ZW-100GT-G1-021中药制丸机DZ-2DGT-G1-028封闭式包衣机GT-G1-039高效智能包衣机（新）BG-400EGT-G1-040高效智能包衣机（新）BG-400EGT-G1-041颗粒包装机GT-G1-042理瓶包装线: 理瓶机120GT-G1-043理瓶包装线: 数片机120GT-G1-044理瓶包装线: 旋盖机120GT-G1-045理瓶包装线: 封口机120GT-G1-046理瓶包装线: 贴标机120GT-G1-047铝塑包装机组：铝塑机DPP-260HGT-G1-048铝塑包装机组：盒装机DPP-260HGT-G1-049铝塑包装机组：透明膜DPP-260HG
7、T-G1-050铝塑包装机组：铝塑机DPP-260HGT-G1-051铝塑包装机组：盒装机DPP-260HGT-G1-052铝塑包装机组：透明膜DPP-260HGT-G1-053自动热收缩包装机（新）BS-500B-GT-G1-054全自动高速枕式包装机（新）DZP-400DGT-G1-055包装关联系统（新）V3.01.3.2 G2 生产线共线产品工艺步骤信息设备编号设备名称设备型号氯酚黄敏片通便灵胶囊GT-G2-001旋转式压片机ZP35DGT-G2-002旋转式压片机ZP37AGT-G2-003旋转式压片机ZP45GT-G2-004旋转式压片机ZP37GT-G2-005全自动胶囊充填机N
8、JP-1200CGT-G2-006胶囊抛光机HPT-GT-G2-007热风循环烘箱CT-HW-C-0GT-G2-008热风循环烘箱CT-C-GT-G2-009热风循环烘箱CT-C-GT-G2-010三维运动混合机SYH-800GT-G2-011真空上料机ZSL-AGT-G2-012二维运动混合机EYH-3000AGT-G2-013摇摆式颗粒机YK-160GT-G2-014高效沸腾干燥机GFG-120GT-G2-015高效沸腾干燥机GFG-120GT-G2-016高效湿法制粒机GHL-250GT-G2-017真空上料机ZKS-5.5GT-G2-018夹层锅100LGT-G2-019万能粉碎机30
9、BGT-G2-020三元旋振筛S49A(B)-1000-SGT-G2-021可倾式夹层锅QJ-SHGT-G2-022封闭式包衣机GT-G2-023封闭式包衣机GT-G2-024封闭式包衣机GT-G2-025封闭式包衣机GT-G2-026封闭式包衣机GT-G2-027封闭式包衣机GT-G2-028封闭式包衣机GT-G2-029封闭式包衣机GT-G2-030封闭式包衣机GT-G2-031封闭式包衣机GT-G2-032高效智能包衣机BG-400EGT-G2-033高效智能包衣机BG-80EGT-G2-034理瓶包装线: 理瓶机120GT-G2-035理瓶包装线: 数片机120GT-G2-036理瓶包
10、装线: 旋盖机120GT-G2-037理瓶包装线: 封口机120GT-G2-038理瓶包装线: 贴标机120GT-G2-039自动袖口式热收缩包装机BS-500BGT-G2-040包装关联系统V3.0GT-G2-041铝塑包装机组：铝塑机DPP-260HGT-G2-042铝塑包装机组：盒装机DPP-260HGT-G2-043铝塑包装机组：透明膜DPP-260HGT-G2-044泡罩包装机DPP-250GT-G2-045整粒机KZL-1802.风险评估小组与职责 2.1风险评估小组小组职务所在部门工作职务组长固体制剂车间主任组员生产技术部部长组员设备动力部部长组员质量保证部部长组员质量控制部部长
11、组员质量控制部QC组员固体制剂车间QA2.2职责部门职责组长风险管理提供适当的资源，对风险管理工作负领导责任。负责组建风险评估小组，风险评估报告的批准。保证风险管理实施和评定，组织风险评估小组成员对风险评估记录和风险评估报告的审核，监督风险事件采取预防和纠正措施的执行。组员负责从产品工艺的角度分析所有已知的和可预见的危害信息的收集，并用失败模式影响分析（FMEA）对固体多品种共线风险评估和风险控制，必要时各组员应进行风险沟通，并对其正确性和有效性负责。负责制定降低风险预防和纠正措施，风险发生部门负责人负责预防和纠正措施的实施。风险评估报告的整理，风险评估相应记录的归档。3.风险评估标准本次质量
12、风险评估使用失败模式影响分析（FMEA）工具，识别潜在的失败模式，对风险的严重程度、发生几率和发现的可能性评分，采用5分制原则进行评估。 3.1失败发生的严重程度（S）结果结果的严重性评分严重危害在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的与其严重的失败模式。5高造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且顾客（包括下工序和最终用户）不满意。4中等对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。顾客感觉到不方便或有些不满。3低对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分
13、产品进行返工。有一半到大部分的顾客可以发现这些缺陷。2微小对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，客户很难发现到缺陷。13.2失败发生的几率（O）失败发生的可能性失败的几率举例评分非常高：几乎不可避免失败1/3极频繁的发生5高：反复发生的失败1/20每日发生4中等：偶尔发生的失败1/2000每月发生3低：相对非常少发生的失败1/10000每几个月发生一次2微小：几乎不可能发生的失败1/150000仅发生过一次13.3损害发现的可能性（D）发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分绝度不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方
14、法几乎不可能检测出失败模式5可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式4中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式3可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式2可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。13.4风险评价准则：风险优先级（ RPNSOD ） RPN风险级别评估25低可接受26，59中考虑改进措施59高不可接爱，或需要整改4.风险评估：识别、分析和评价潜在的风险本项工作计划开始时间 *年*月*日 计划完成时间 *年*月*日 确定可能的失败模式围，列出每一个失败模式的潜在结果，对每一个失败模式给
15、出严重性（S）分数。识别每一个失败模式的原因，给出每一个原因的发生几率（O）分数。识别用于发现失败模式的当前控制手段，对每一个原因和控制手段给出发现的可能性（D）分数。计算FMEA中每一条风险优先数（RPN）， RPN =SOD，根据风险评定标准确定风险级别以与采取的相应验证活动。分析列表如下：序号风险项目影响的严重程度（S）原因的发生几率（O）发现的可能性（D）风险等级RPN可能的失败模式严重程度导致失败的可能的原因发生几率现在的控制手段发现的可能性备注01厂房从设计上是否易于保养厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好4设计本身存在缺陷3工程部不定期对公司厂房构建
16、物进行检查33602设备辅助设施等从设计上是否易于清洁洁净区有不易清洁的卫生死角、难清洁位置，或清洁不彻底。4设计本身存在缺陷2清洁验证时重点关注卫生死角、难清洁位置的清洁效果评价；324未严格执行清洁程序3QA检查，检查确认合格。33603设备清洁方法的有效性和可重现性人员操作的多变性、规性。2人员变更、人员培训不到位或未严格执行清洁程序。2人员必须经培训合格后方能上岗操作14设定参数的可控性、易操作性。4参数的设置不利于操作。31、详细的厂房清洁程序2、生产设备规定了具体而完整的清洁方法，对于需拆装设备规定了拆装的顺序和方法336每次清洁效果的等效性4每次执行清洁的效果不一致31、按照厂房
17、、设备等清洁规程进行日常清洁维护2、QA检查，检查确认合格33604多个产品共用生产设备设施设施除尘设施缺失4除尘设施设置不合理或是未配备足够的除尘设备1在每个产尘大的房间、设备都配备了相应的除尘设备或相应的除尘措施除尘器均为全排风，不得进入空调的回风系统。14除尘设施运行时失效4除尘设施在生产过程中出现运行故障1生产前试运行12min，观察除尘机是否正常，若不能正常工作，则通知设备维修人员进行修理。28清洁不彻底导致污染与交叉污染4未严格执行清洁程序2QA检查，检查确认合格216清洁验证方案中对产品的清洁评估错误3在设备清洁验证中做好产品公用清洁验证的评估336新增产品或产品批量改变2对新增
18、产品、批量改变等情况在上次清洁验证的基础上进行评估216多个产品生产时，未做适当的隔离措施，导致混淆或交叉污染4多个产品生产时，未做适当的隔离措施导致混淆或交叉污染11、设立单独、专用的操作间2、阶段性生产或保护措施3、在包装区域设置过程控制台14使用前未确认设备状况3没有合适的清洁检查方法2规定使用前检查设备清洁状况的方法163设备清洁后保存时间过长导致清场失效2规定已清洁设备最长的保存期限162规定使用前检查设备清洁状况的方法162规定已清洁设备最长的保存期限1605清洁剂的选择清洁剂失效3浓度配制错误；1明确规定各清洗剂的配制133使用不同种类的清洁剂1配制清洁剂时必须二人复核操作。13
19、清洁剂残留超标3未严格执行清洁程序2人员经培训合格后方能上岗操作1606清场效果的维护清洁后到使用前的维护错误导致清场失效4人员培训不到位1人员经培训合格后方能上岗操作144已清洁设备存放、处置不合适1已清洁设备在清洁、干燥的条件下存放144未遵守清场后的管理制度1凡清场合格的工作室，门应关闭，人员不得随意进入。1407模具管理生产中使用了错误的模具3使用了不同品种或规格的模具2需使用模具、冲模时，由岗位操作人员凭生产指令向模具管理员领用相应的模具16使用时对模具处置不当导致污染3使用模具前未进行清洁消毒导致污染2使用模具、冲模前应对模具、冲模进行清洁消毒16管理不当导致模具不符合生产使用要求
20、3管理不当导致模具生锈、过度磨损等影响使用2冲模应放入专用的冲模箱用食品级润滑油保存；模具按各机器型号存放、领用08筛网管理使用了不配套的筛网或筛网的目数与工艺要求不一致4没按规定选用符合工艺要求的筛网1车间操作人员会根据生产工艺选择正确的筛网，并有人复核以确保选择正确性，同时在筛网上面均有明显的标记表明筛网目数。1409清洗工具与容器具的管理清洗工具或容器具导致污染发生3清洁工具或容器具本身未清洁彻底。2设备表面使用白色洁净抹布按品种专用。有每种清洁工具和容器具规定了详细的清洁方法；2123存放不当导致污染1清洁用工具经清洁后，存放在各自区域的洁具存放间。2610物料管理领用或使用了不符合生
21、产要求的物料4领用了错误的物料1从仓库核对并确认物料无误后领用。11物料存放距离过近导致交叉污染或是拿错使用1不同物料与不同批次的物料存放有适宜的间距，并有相应的状态标识。每件物料外应有物料卡。11使用过程中缺少物料的核对检查1使用过程中在每一步生产期间要有两个人检查、核对与签字。11中间站发生混淆或污染事件1中间站的物料按区域品种、规格隔离存放，物料进出均需核对。115.风险控制 本项工作计划开始时间 *年*月*日 计划完成时间 *年*月*日5.1根据以上评估结果发现多品种共线的风险主要发生在厂房设计、清洁方法等方面，对该风险项目进行风险控制，首先采取适当的措施降低风险的严重性或风险发生的可
22、能性，对采取措施后的风险项目按标准进行重新评估，评估结果在可接受的水平。序号风险来源风险失败模式严重程度发生频率 可识别性整改前RPN改进措施严重程度发生频率可识别性整改后RPN责任人与指定日期结论1厂房从设计上是否易于保养厂房墙壁有裂缝，屋顶、楼面漏水等；灯具、管道口、风口出现密封性不好。43336按厂房管理、维护保养程序进行巡查42216风险可控2设备辅助设施等从设计上是否易于清洁洁净区有不易清洁的卫生死角、难清洁位置，或清洁不彻底。43336按现有文件规定进行清洁验证，清场时重点关注卫生死角的清洁效果，对清场效果进行评价32212风险可控3设施设备清洁方法的有效性和可重现性设定参数的可控
23、性、易操作性。43336按现有文件执行，加强人员操作培训与培训效果的考核32212风险可控每次执行清洁的等效性43336按现有文件规定进行清洁验证，清场时重点关注卫生死角的清洁效果，对清场效果进行评价，同时加强人员清场培训与培训效果的考核32212风险可控4多个产品共用生产设备清洁不彻底导致污染与交叉污染43336按现有文件执行，加强人员清场培训与培训效果的考核。32212风险可控进一步完善清洁验证文件，主要从毒性与非毒性、小剂量与高剂量产品等方面考虑。5.2注意事项5.2.1在日常工作中要加强对员工的培训与管理，树立严格按照操作规程操作的意识与行为，做到有效的清洁与清洁状态维护。5.2.2在
24、清洁验证工作中，应做好清洁验证中清洁效果的有效性与可行性确认工作，尤其对于新增产品、批量改变产品、设备变更等重要情况要做好质量风险评估以确定验证容的围与深度。5.2.3此后应每年进行质量风险再评估，以确定在新的情况下厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，重点染和交叉污染、防止混淆与差错的措施并评估其适用性和有效性上。6.结论6.1共线生产的全部6个品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应或配伍禁忌；6.2厂房与设施、设备具备了防止污染和交叉污染的条件；6.3有完善的防止差错、防止污染和交叉污染的软件体系；6.4生产操作人员和管理人员都具备相应的技术经验和技能，经过培训合格上岗。综上所述，口服固体制剂多品种共线风险在可接受限度。 评审小组： 日期：