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1、关于消化系统药物(5)第1页，讲稿共48张，创作于星期二抗溃疡药抗溃疡药止吐药止吐药促胃动力药促胃动力药 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物本章主要内容本章主要内容第2页，讲稿共48张，创作于星期二第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agents第3页，讲稿共48张，创作于星期二第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图胃的解剖图临床对抗溃疡药物临床对抗溃疡药物临床对抗溃疡药物临床对抗溃疡药物的要求的要求的要求的要求1.1.缓解症状缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心
2、、呕吐、嗳气、胃灼热）（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2.2.2.2.治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达治愈率高（现已达90%90%90%90%）3.3.3.3.防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症防止复发和并发症4.4.免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应免除药物的副反应5.5.5.5.价廉易得价廉易得第4页，讲稿共48张，创作于星期二第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡溃疡非溃疡非溃疡攻击因子攻击因子攻击因子攻击因子胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图黏膜、黏液黏膜、
3、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤黏膜的损伤幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌幽门螺杆菌第5页，讲稿共48张，创作于星期二 发病原因：发病原因：1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。2、发生溃
4、疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。抵抗力下降，或两者兼而有之。3、1982年发现幽门寄生的螺杆菌是大多数慢性十年发现幽门寄生的螺杆菌是大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因。二指肠及胃溃疡的病因。第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第6页，讲稿共48张，创作于星期二三联疗法三联疗法抗生素抗生素制酸剂和（或）铋剂制酸剂和（或）铋剂 合成抗菌药合成抗菌药第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第7页，讲稿共48张，创作于星期二胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程：ss第一节
5、第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第8页，讲稿共48张，创作于星期二根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制：1、抗胆碱能药、抗胆碱能药2、H2-受体拮抗剂受体拮抗剂3、抗胃泌素药、抗胃泌素药4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂5、中和过量胃酸的抗酸药、中和过量胃酸的抗酸药第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Antiulcer Drugs）第9页，讲稿共48张，创作于星期二 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂一、药物发展一、药物发展*第10页，讲稿共48张，创作于星期二法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类第11页，讲稿共
6、48张，创作于星期二H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）呋喃类（第二代）：噻唑类（第三代）噻唑类（第三代）：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁哌啶甲苯醚类：罗沙替丁哌啶甲苯醚类：罗沙替丁第12页，讲稿共48张，创作于星期二二、构效关系：二、构效关系：1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2碱性芳杂环或碱碱性芳杂环或碱性基团取代的芳性基团取代的芳杂环杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基团脒脲基团”第13页，讲稿共48张，创作于星期二三、代表药物：三、代表药物：西咪替丁西咪替丁 Ci
7、metidine 第一个上市的第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的快就成为治疗溃疡病的首选药物首选药物。第14页，讲稿共48张，创作于星期二 1、与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发、与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。育，阳痿；女性溢乳。2、可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除。、可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除。如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等。钠等。副作用：副作用：第15页，讲稿共48张，创作于星期二雷尼替丁雷尼替丁 R
8、anitidine结构特点：结构特点：呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环二甲基氨基亚甲基二甲基氨基亚甲基硝基甲叉基（硝基甲叉基（=C-NO2）第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂第16页，讲稿共48张，创作于星期二优点：优点：1.高效，速效，长效。高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。与其它药物副作用小，无抗雄性激素作用。与其它药物的相互作用也较小的相互作用也较小 理化性质：理化性质：本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。酸铅试纸显黑色。第17页，讲稿共48张，创作于星期二临床应用：临床应用：n用于治疗十二指
9、肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等返流性食管炎等 n较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高高 第18页，讲稿共48张，创作于星期二法莫替丁（法莫替丁（Famotidine）第三代的第三代的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂结构特点：结构特点：胍基噻唑基胍基噻唑基氨磺酰脒基氨磺酰脒基第19页，讲稿共48张，创作于星期二优点：优点：1.作用时间长，生物利用度较高。作用时间长，生物利用度较高。2.选择性最高和作用最强的首选选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。受体拮抗剂。3.副作用小。无抗雄激素作用，与肝
10、药酶系统的细副作用小。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素胞色素P450无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。的代谢，故配伍禁忌少。4.能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。效果。第20页，讲稿共48张，创作于星期二临床应用：临床应用：用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。艾氏综合征。第21页，讲稿共48张，创作于星期二 质子泵又称为质子泵又称为H+K+-ATP酶，分布胃壁细胞表层，酶，
11、分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行。行。质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPI）第22页，讲稿共48张，创作于星期二 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因
12、引起的消化性溃疡。各种原因引起的消化性溃疡。并且作用最强、选择性高，并且作用最强、选择性高，副作用小。副作用小。据与据与H+K+-ATP酶的结合方式分为不可逆性质子泵抑制剂酶的结合方式分为不可逆性质子泵抑制剂和可逆性质子泵抑制剂。和可逆性质子泵抑制剂。第23页，讲稿共48张，创作于星期二 不可逆性质子泵抑制剂不可逆性质子泵抑制剂一、药物发展一、药物发展第24页，讲稿共48张，创作于星期二二、构效关系二、构效关系第25页，讲稿共48张，创作于星期二三、代表药物三、代表药物奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性
13、5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-2-吡啶基吡啶基)甲基甲基亚磺酰基亚磺酰基-1H-苯并咪唑苯并咪唑第26页，讲稿共48张，创作于星期二理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。第27页，讲稿共48张，创作于星期二作用机制：作用机制：奥美拉唑奥美拉唑H+螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E第28页，讲稿共48张，创作于星期二临床作用：临床作用：n治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等返流性食管炎
14、等 q较西咪替丁强较西咪替丁强 5-8倍倍 q对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高q速效和长效速效和长效 n对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 n抑制和根除幽门螺杆菌抑制和根除幽门螺杆菌第29页，讲稿共48张，创作于星期二结构改造：结构改造：泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长期连长期连续使用。续使用。3.Why1.兰索拉唑兰索拉唑第30页，讲稿共48张，创作于星期二me-too药物：药物：me-too，翻译过来就是我也要的意思，也就是模仿，翻译过来就是我也要的意思，也就是模仿(me-too)药。药。特指具
15、有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。物相当。常见于新药研发中，是非专利的仿制药，主要特征是运用一常见于新药研发中，是非专利的仿制药，主要特征是运用一些公认和成熟的理论和技术以及已有的装备和材料等，去研发些公认和成熟的理论和技术以及已有的装备和材料等，去研发出出“价廉质优价廉质优”的已有产品。在这类创新活动中的已有产品。在这类创新活动中，主要是通过，主要是通过制备工艺的创新制备工艺的创新，包括发明能够绕开现有工艺专利的新工艺，包括发明能够绕开现有工艺专利的新工艺，突破某些制约产业化的关键技术，突破某些制约产业化的关键技术，以及
16、集成现有的技术、以及集成现有的技术、装备装备和材料和材料，最终获得一条具有一定自主知识产权、，最终获得一条具有一定自主知识产权、制备成本低、制备成本低、产品质量优的工艺路线。产品质量优的工艺路线。第31页，讲稿共48张，创作于星期二先导化合物先导化合物n先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得
17、到符合治疗要求的新药。列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。n先导化合物大体是通过先导化合物大体是通过五个途径五个途径发现的，即：发现的，即：q从天然产物中得到；从天然产物中得到；q以现有的药物作为新药研究的基础；以现有的药物作为新药研究的基础；q用活性内源性物质作为先导物；用活性内源性物质作为先导物；q利用组合化学和高通量筛选得到先导物。利用组合化学和高通量筛选得到先导物。q利用计算机进行靶向筛选得到先导物。利用计算机进行靶向筛选得到先导物。第34页，讲稿共48张，创作于星期二1、从天然资源得到先导化合物、从天然资源得到先导化合物n从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟从
18、中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5 5倍，倍，且毒性比青蒿素低。且毒性比青蒿素低。第35页，讲稿共48张，创作于星期二q例如用对例如用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同同-内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制等强力抑制-内酰胺酶活性的药物。内酰胺酶活性的药物。n从微生物资源的开发
19、中，能获得新药和供研究用的先导化合从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。第36页，讲稿共48张，创作于星期二2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物n已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。这可有以下的几种类型。这可有以下的几种类型。q(1)(1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类
20、抗精神失常药氯丙嗪及其可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。第37页，讲稿共48张，创作于星期二q(2)(2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的
21、药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。第38页，讲稿共48张，创作于星期二q(3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（Prototype Drug）。）。随之出现了大量的随之出现了大量的“Me-too”药物。药物。“Me-too”药物特指具有
22、自己知识产药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。美拉唑活性更强。第39页，讲稿共48张，创作于星期二3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物n根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计根据对生理病理的了
23、解来研究新药，被称作合理药物设计（Rational Drug DesignRational Drug Design）。通常是针对与该生理活动有）。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。关的酶或受体来设计药物。于是内源性的神经递质，内源性的受体激于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物。物。第40页，讲稿共48张，创作于星期二n例如氟脲嘧啶的研究以例如氟脲嘧啶的研究以DNADNA或或RNARNA合成的核苷酸尿嘧啶作为先合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将导化合物，将5 5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢位的
24、氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。第41页，讲稿共48张，创作于星期二4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物n组合化学组合化学(Combinational Chemistry)(Combinational Chemistry)即对含有数十万乃至数百万个即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。n组合化学组合化学化合物库化合物库的构建是将一些基本小分子如的构建是将一些基本小分子如氨基酸氨基酸、核苷酸核苷酸、单糖单糖等通过化学或生物合成
25、的手段装配成不同的组合，由此得到等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。大量具有结构多样性的化合物分子。第42页，讲稿共48张，创作于星期二n组合化学也被称为非合理药物设计组合化学也被称为非合理药物设计(Irrational Drug Design)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选行混合物的分离，通过高通量筛选(High-Throughput(High-Throughput Screening)Scre
26、ening)，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。第43页，讲稿共48张，创作于星期二雷贝拉唑钠雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium2-4-（3-甲氧基丙氧基）甲氧基丙氧基）-3-甲基甲基-2-吡啶基吡啶基甲基甲基亚硫酰基亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠苯并咪唑钠 第44页，讲稿共48张，创作于星期二特点：特点：n是一种新型的质子泵抑制剂，不但具有质子泵抑制活性，是一种新型的质子泵抑制剂，不但具有质子泵抑制活性，还具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌作用还具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌作用n前药前药第45页，讲稿共48张，创作于星期二临床应用：临床应用：n用以治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡（胃溃疡、十用以治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃炎）、胃食管反流性疾病、卓二指肠溃疡、糜烂性胃炎）、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。艾氏综合征等。第46页，讲稿共48张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第48页，讲稿共48张，创作于星期二