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1、关于抗精神病药物治疗及副反应关于抗精神病药物治疗及副反应1第1页，讲稿共124张，创作于星期一2精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗3030年代年代胰岛素休克疗法胰岛素休克疗法 （Sakel,1933Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑）药物痉挛疗法（卡地阿唑）（Meduna,1935Meduna,1935）第2页，讲稿共124张，创作于星期一3精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗5050年代年代氯丙嗪治疗氯丙嗪治疗 （Delay Delay 与与Deniker,1952Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗利血平治疗 （Kli
2、ne,1952Kline,1952）第3页，讲稿共124张，创作于星期一4精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗6060年代年代吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物:氯丙嗪氯丙嗪 奋乃静奋乃静 三氟拉嗪三氟拉嗪 （二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物硫杂蒽类药物 泰尔登泰尔登丁酰苯类药物丁酰苯类药物 氟哌啶醇氟哌啶醇苯甲酰胺类药物苯甲酰胺类药物 舒必利舒必利长效制剂长效制剂 哈力多哈力多第4页，讲稿共124张，创作于星期一5精神病前期精神病前期 精神病期精神病期 恢复期恢复期/残留期残留期前驱症状前驱症状 急性精神病急性精神病 残留症状残留症状P.Mogary.1997P.Mo
3、gary.1997全病程的概念全病程的概念第5页，讲稿共124张，创作于星期一6精神分裂症的症状群精神分裂症的症状群阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁焦虑抑郁阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状敌对攻击敌对攻击敌对攻击敌对攻击认知症状认知症状认知症状认知症状第6页，讲稿共124张，创作于星期一理想的抗精神病药物理想的抗精神病药物无副作用无副作用一种剂量一种剂量防止复发防止复发迅速而全面的迅速而全面的改善精神症状改善精神症状第7页，讲稿共124张，创作于星期一8抗精神病药的分类抗精神病药的分类典型抗精神病药（典型抗精神病药（typical antipsychoticstypic
4、al antipsychotics）非典型抗精神病药非典型抗精神病药(atypical antipsychotics)atypical antipsychotics)第8页，讲稿共124张，创作于星期一9典型抗精神病药物实践贡献典型抗精神病药物实践贡献有效地控制急性症状，大约有效地控制急性症状，大约60607070有效。有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理
5、提供方便。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。改变社会对精神分裂症的态度。第9页，讲稿共124张，创作于星期一10典型抗精神病药物理论贡献典型抗精神病药物理论贡献精神分裂症发病机制的生物胺学说精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展精神药理学的创立与发展第10页，讲稿共124张，创作于星期一11典型抗精神病药物局限性典型抗精神病药物局限性对症治疗对症治疗有有30304040病人疗效不佳病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命副反应多、少数严重致命应用不方便应用不方便依
6、从性差依从性差第11页，讲稿共124张，创作于星期一12经典抗精神病药的局限性及其后果经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性迟发性 对阴性症状对阴性症状运动障碍，运动障碍，EPS EPS 无效无效 依从性差依从性差 社会心理职业干预社会心理职业干预 收效不大收效不大急性精神病性发作急性精神病性发作 无法在社交无法在社交 及职业活动中及职业活动中 有效发挥功能有效发挥功能再次入院再次入院第12页，讲稿共124张，创作于星期一13经典抗精神病药经典抗精神病药受体结合特征受体结合特征:主要为主要为D2D2受体受体疗效疗效:阳性症状为主阳性症状为主不良反应不良反应:EPS,TDEPS,TD、心动过速、心
7、动过速、S-TS-T改变改变 、Q-TcQ-Tc延长、猝死、体重增加延长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损、性功能减退、认知损害、继发性阴性症状害、继发性阴性症状依从性：依从性：差差第13页，讲稿共124张，创作于星期一抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用抗胆碱能副作用抗胆碱能副作用体位性低血压体位性低血压癫痫癫痫镇静作用镇静作用转氨酶升高转氨酶升高催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应血液学血液学:粒缺等粒缺等血栓栓塞血栓栓塞2体重增加体重增加TDEPS糖尿病糖尿病1After Casey D.J Clin Psychiatry 1996;57(11):405;2Hgg S et al
8、.Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al.Biol Psychiatry 1998;44(8):77883Q-T间期延长间期延长抗精神病药物抗精神病药物的副作用的副作用第14页，讲稿共124张，创作于星期一15药物不良反应的类型药物不良反应的类型(1)不良反应的发生是药物药理作用的延伸；不良反应的发生是药物药理作用的延伸；与剂量正相关；与剂量正相关；可预测；可预测；可预防；可预防；发生率高，死亡率低发生率高，死亡率低第15页，讲稿共124张，创作于星期一16不良反应的发生与药物药理作用无明显关系；不良反应的发生与药物药理作用无明显关系；与剂量大小无关；与
9、剂量大小无关；难预测；难预测；难难预预防防（注注意意询询问问家家族族史史、过过敏敏史史、用用药药史史有有助助于于预防）；预防）；发生率低，死亡率高。发生率低，死亡率高。药物不良反应的类型药物不良反应的类型(2)第16页，讲稿共124张，创作于星期一17不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应粒缺粒缺猝死猝死心血管不良反应心血管不良反应糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应TDTD肝功能异常肝功能异常诱发癫痫诱发癫痫体重增加体重增加催乳素相关不良反应：催乳素相关不良反应：有生育要
10、求的女性患者有生育要求的女性患者糖尿病糖尿病第17页，讲稿共124张，创作于星期一18不良反应严重程度分类不良反应严重程度分类一般不良反应：影响生活质量及依从性一般不良反应：影响生活质量及依从性镇静作用镇静作用抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应EPSEPS催乳素相关不良反应：其他患者催乳素相关不良反应：其他患者第18页，讲稿共124张，创作于星期一19粒缺粒缺猝死猝死心血管不良反应心血管不良反应可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应第19页，讲稿共124张，创作于星期一20粒缺粒缺猝死猝死心血管不良反应心血管不良反应可危及生命的不良反应可危及生命的不良反应第20页，讲稿共124张，创作于星期一
11、21氯氮平所致白细胞下降氯氮平所致白细胞下降金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的1717项研究项研究(其中其中1111项对照药物为氯氮平项对照药物为氯氮平)发现发现:白细胞下降的例白细胞下降的例:氯氮平氯氮平:6.7%6.7%维思通维思通:0.3%0.3%处理：处理：常规要求前常规要求前6 6个月每周查血一次个月每周查血一次金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14,No.2,78-83第21页，讲稿共124张，创作于星期一22猝死猝死华于静华于静(苏州广济苏州广济)：8 8例，例，25175mg/d25175mg/d，平均，平均15
12、0mg/d150mg/d，25692569岁岁董淑杰董淑杰(黑龙江三院黑龙江三院)：3 3例酒精中毒，例酒精中毒，100mg/d100mg/d，数小时，数小时11天，突昏迷，天，突昏迷，心率快，死亡心率快，死亡傅金国傅金国(万县万县)：男女各：男女各1 1，23/5323/53岁，岁，5 5天后天后2 2月后突倒地死亡月后突倒地死亡叶杰华：男叶杰华：男3838，75mg/d75mg/d，25mg/25mg/晚，鼾声，晨晚，鼾声，晨5 5时突死亡，窒息？时突死亡，窒息？张成华：男张成华：男40/5740/57，125375mg/d125375mg/d，突呼吸困难，死亡，突呼吸困难，死亡于宏伟于宏
13、伟(泰安复退泰安复退)：男：男1 1女女1 1，35/2735/27岁，岁，300350mg/d300350mg/d，心跳骤停，心跳骤停兰胜作兰胜作(袁州袁州)：男：男3636，食管分泌多，窒息突死，食管分泌多，窒息突死孙希昌孙希昌(吉林六院吉林六院)：2 2例，例，400450mg/d400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡昏迷、死亡第22页，讲稿共124张，创作于星期一23研究例数研究例数:维思通组维思通组135135例例;氯氮平氯氮平152152例例方法方法:服药后服药后1,2,4,81,2,4,8周进行周进行EKGEKG监测监测结果结果:维思通
14、对维思通对EKGEKG的影响明显低于氯氮平的影响明显低于氯氮平:窦速窦速:维思通维思通5.88%;5.88%;氯氮平氯氮平43.75%43.75%T T波改变波改变:维思通维思通1.48%;1.48%;氯氮平氯氮平11.84%11.84%总的异常例次总的异常例次:维思通维思通68/540(12.4%);68/540(12.4%);氯氮平氯氮平363/628 363/628(56.3%)(56.3%)-孟庆珍著孟庆珍著对心电图的影响对心电图的影响第23页，讲稿共124张，创作于星期一24TDTD肝功能异常肝功能异常诱发癫痫诱发癫痫体重增加体重增加催乳素相关不良反应催乳素相关不良反应糖尿病糖尿病可
15、导致其它较严重的躯体疾病可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应或后果的不良反应第24页，讲稿共124张，创作于星期一25经典抗精神病药作用机制经典抗精神病药作用机制对中脑对中脑-大脑皮层和中脑大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状对黑质对黑质-纹状体多巴胺通路的纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：运动障碍和受体阻断效应：运动障碍和EPSsD2受体占有与抗精神病作用的相关性受体占有与抗精神病作用的相关性：6570%为有效阈值，为有效阈值，80%时，时，EPSs氯氮平改变了抗精
16、神病药的基本特性氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制受体阻断机制第25页，讲稿共124张，创作于星期一26新一代抗精神病药的疗效新一代抗精神病药的疗效阳性症状阳性症状:新型抗精神病药优于或等同经典新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药抗精神病药 阴性症状阴性症状:新型抗精神病药优于经典抗精神新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效病药对原发性阴性症状可能有效其它症状其它症状:焦虑焦虑/抑郁和认知症状明显优于经抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近相近第26页，讲稿共124张，创作于星期一27新
17、一代抗精神病药的优缺点新一代抗精神病药的优缺点优点优点:EPSsEPSs、TDTD少或无少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌（利培酮和舒必利除外）较少增加催乳素分泌（利培酮和舒必利除外）较少发生性功能障碍较少发生性功能障碍缺点缺点:体重增加体重增加(5-(5-HTHT2C2C、H H1 1受体阻断受体阻断)体位性低血压体位性低血压(1 1受体阻断受体阻断)过度镇静过度镇静(H H1 1受体阻断受体阻断)抗胆碱能不良反应抗胆碱能不良反应(MM1 1受体阻断受体阻断)第27页，讲稿共124张，
18、创作于星期一28根据药理作用分类根据药理作用分类非典型抗精神病药非典型抗精神病药非典型抗精神病药的受体结合特性非典型抗精神病药的受体结合特性5 5HTHT2A2A D D2 2主要分三类：主要分三类：主要为主要为5-5-HTHT2A2A/D/D2 2：维思通、齐哌西酮和寿廷多维思通、齐哌西酮和寿廷多多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平选择性作用于选择性作用于D D2 2：阿米舒必利、阿立哌唑阿米舒必利、阿立哌唑第28页，讲稿共124张，创作于星期一氯氮平受体作用很复杂氯氮平受体作用很复杂临床应用：临床应用：1 1、可能最有效，但也最危险、可能最有
19、效，但也最危险2 2、可减轻冲动和激越、可减轻冲动和激越3 3、可减少、可减少TDTD发生发生4 4、可降低自杀率、可降低自杀率5 5、但非一线用药、但非一线用药6 6、粒缺发生率、粒缺发生率0.5-2%0.5-2%，监测，监测WBCWBC，半半 年内每周一次，以后每二周一次年内每周一次，以后每二周一次7 7、增加癫痫的危险，超过、增加癫痫的危险，超过500500mg/dmg/d，须加服抗痉须加服抗痉挛药，挛药，EEGEEG监测监测8 8、明显增加体重，升高血糖、血脂、明显增加体重，升高血糖、血脂9 9、明显的抗胆碱副作用、明显的抗胆碱副作用1010、镇静、口涎、镇静、口涎1111、合并用药、
20、增加严重合并症发生、合并用药、增加严重合并症发生以上影响生活质量和用药依从性以上影响生活质量和用药依从性第29页，讲稿共124张，创作于星期一30多受体时代多受体时代(第二代、非典型、新型第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents(MARTAs)Multi-Acting Receptor Targeted Agents(MARTAs)多受体作用：多受体作用：奥氮平奥氮平OlanzapineOlanzapine(MARTs)(MARTs)氯氮平氯氮平ClozapineClozapine 奎硫平奎硫平QuetiapineQuetiapine 泽
21、旦平泽旦平ZotepineZotepine5-HT-DA5-HT-DA拮抗：拮抗：利培酮利培酮RisperidoneRisperidone(SDAs)(SDAs)齐哌西酮齐哌西酮ZiprasidoneZiprasidone 舍廷多舍廷多SertindoleSertindole选择性选择性D D2 2/D/D3 3拮抗：阿未舒必利拮抗：阿未舒必利AmisulprideAmisulpride第30页，讲稿共124张，创作于星期一31多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)提高疗效，作用谱广提高疗效，作用谱广安全性高，副反应少安全性高，副反应少有助于病人康复，回归社会有助于病人康复，回归
22、社会有助于提高病人生活质量有助于提高病人生活质量适于长期应用，巩固疗效，预防复发适于长期应用，巩固疗效，预防复发提高病人依从性提高病人依从性符合卫生经济学原则符合卫生经济学原则第31页，讲稿共124张，创作于星期一32多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)用于急性期治疗用于急性期治疗控制阳性与阴性症状控制阳性与阴性症状改善认知功能改善认知功能减少复发减少复发/住院住院减少自杀减少自杀/抑郁症状抑郁症状减少锥体外系副反应减少锥体外系副反应提高生活质量提高生活质量/功能发挥功能发挥第32页，讲稿共124张，创作于星期一33抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）抗精神病药受体阻滞作用与
23、临床效应（一）受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 D1D1 抑制抑制TDTD D2 D2抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐 EPS EPS、泌乳、泌乳 D4 D4 抗阳性症状抗阳性症状 1 1 镇静镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍 2 2 抗抑郁抗抑郁 性功能障碍性功能障碍 第33页，讲稿共124张，创作于星期一34抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 5HT1a 5HT1a 抗抑郁抗焦虑抗抑郁抗焦虑 5HT1b5HT1b 镇静抗躁狂镇静抗躁狂 5HT25HT2 抗阴性症状抗抗阴性症状抗 体重增加（）体重增加（）5H
24、T35HT3 改善认知抑制呕吐改善认知抑制呕吐 H1H1 镇静抗焦虑镇静抗焦虑 过度镇静体重增加过度镇静体重增加 M1M1 抗抗 植物神经系统症状植物神经系统症状第34页，讲稿共124张，创作于星期一EPSEPS剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性剂量依赖性 EPSEPSTDTD催乳素升高催乳素升高催乳素升高催乳素升高抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪+甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪+氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇+氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平0 0 0 00 0+0 0利培酮利培酮利培酮利培酮+低低低低0 0 奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平+低低低低 0 0 思瑞康
25、思瑞康思瑞康思瑞康 低低低低+0 0 0=0=缺乏缺乏缺乏缺乏;=;=最小最小最小最小;+=;+=轻度轻度轻度轻度;+=;+=中度中度中度中度;+=;+=重度重度重度重度 低血压低血压低血压低血压镇静镇静镇静镇静体重增加体重增加体重增加体重增加+典型与非典型抗精神病药典型与非典型抗精神病药不良反应的比较不良反应的比较第35页，讲稿共124张，创作于星期一36多巴胺假说多巴胺假说 原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADADADA功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状继发性皮质下继发性皮质下DADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADA功能亢进功能亢进引起阳性引
26、起阳性症状症状 阻断阻断阻断阻断DADA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断病药主要阻断DADA 典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效第36页，讲稿共124张，创作于星期一37第37页，讲稿共124张，创作于星期一38多巴胺通路多巴胺通路第38页，讲稿共124张，创作于星期一39多巴胺通路与典型抗精神病药多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通
27、路催乳素分泌第39页，讲稿共124张，创作于星期一40多巴胺通路多巴胺通路第40页，讲稿共124张，创作于星期一41药理作用药理作用第41页，讲稿共124张，创作于星期一425-HT5-HT2A2A受体受体5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与阴性症状与5-HT5-HT2A2A功能亢进可能有关阻滞阻滞5-HT2A2A可以减少可以减少EPSEPS致幻剂LSD与与5-HT2A2A有高度选择性结合阻滞阻滞5-HT2A可以增高可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑第42页，讲稿共124张，创作于星期一43DADA和和5-HT5-HT假说之间的联系假说之间的联系5-HT2A拮
28、抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT5-HT2A拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复5-HT5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志 SDAsSDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶阻断纹状体、前额叶5-HT5-HT2A2A来增加DA释放第43页，讲稿共124张，创作于星期一44阳性症状阳性症状临床表现临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制神经生化机制 中脑边缘通路中脑边缘通路D D2 2受体功能亢进受体功能亢进第44页
29、，讲稿共124张，创作于星期一45阳性症状阳性症状典型与非典型药物典型与非典型药物有效率有效率50507070无确切的证据说明：非典型药物的效果优于无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物典型药物氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D D4 4阻带有关阻带有关 刘铁榜，刘铁榜，20002000第45页，讲稿共124张，创作于星期一46阴性症状阴性症状临床表现临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制神经生化机制中脑皮质通路中脑皮质通路D D1 1受体功能低下受体功能低下中枢中枢5 5HTHT功能不足功能
30、不足中枢兴奋性氨基酸功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足神经肽功能低下神经肽功能低下前额叶活性相对低下前额叶活性相对低下第46页，讲稿共124张，创作于星期一47阴性症状典型药物阴性症状典型药物药理作用药理作用对中枢对中枢5 5HTHT影甚微影甚微主要作用抑制中脑皮质通路主要作用抑制中脑皮质通路DADA活动活动临床效应临床效应对阴性症状缺乏疗效对阴性症状缺乏疗效可致继发性阴性证状可致继发性阴性证状第47页，讲稿共124张，创作于星期一48阴性症状非典型药物阴性症状非典型药物药理作用药理作用增加突触间隙增加突触间隙5 5HTHT浓度，改善浓度，改善5 5HTHT功能功能减轻对减轻对DADA系统的抑制
31、，改善中脑皮质系统系统的抑制，改善中脑皮质系统DADA功能功能临床效应临床效应改善阴性症状改善阴性症状不引起继发性阴性症状不引起继发性阴性症状第48页，讲稿共124张，创作于星期一49认知功能障碍认知功能障碍 轻度损害轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。感知功能、延迟性记忆、比较命名。中度损害中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。注意力分散、视觉运动技巧。严重损害严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行影响生活
32、质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。功能损害。Harvey,1997Harvey,1997第49页，讲稿共124张，创作于星期一50认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用典型抗精神病药物典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路拮抗中脑边缘通路D D2 2受体，使注意正常化，受体，使注意正常化，改善认知。改善认知。阻断黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路D D2 2受体，抑制运动功受体，抑制运动功 能，损害认知。能，损害认知。Keefe,1999 Keefe,1999第50页，讲稿共124张，创作于星期一51认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物非典型
33、抗精神病药物非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路阻断中脑边缘通路D D2 2受体，改善注意力。受体，改善注意力。阻断中脑皮质通路阻断中脑皮质通路5 5HTHT2A2A受体，增进前额皮质受体，增进前额皮质 D D1 1受体功能。受体功能。阻断黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路5 5HTHT2A2A受体，增进纹状体受体，增进纹状体 的的D D2 2受体功能。受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,1999Lieberman,1999第51页，讲稿共124张，创作于星期一52情感症状情感症状典型药物典型药物典型药物典型药物 抗抑郁或
34、预防自杀作用有限抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁某些药物甚至诱发抑郁 自杀率自杀率9 91313非典型药物非典型药物 有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,2000Meltzer,2000第52页，讲稿共124张，创作于星期一53安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应EPSEPS 典型药物典型药物EPS EPS 常见较重常见较重3030 非典型药物非典型药物EPS EPS 与安慰相似与安慰相似1010严重程度严重程度严
35、重程度严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐几无氯氮平、再普乐第53页，讲稿共124张，创作于星期一54安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应TDTD典型药行典型药行TDTD 发生率发生率5%5%非典型药物非典型药物TD TD 发生纺发生纺1%1%再普乐再普乐 n=894 20mg/n=894 20mg/日日 247 247天天 TD1TD1氟哌啶醇氟哌啶醇 n=261 20mg/n=261 20mg/日日 203 203天天 TD5TD5两组差
36、异具有显著性 Casey,1997Casey,1997第54页，讲稿共124张，创作于星期一55安全性过度镇静安全性过度镇静重度氯氮平重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐轻度再普乐几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇过度镇静可导致社交退缩过度镇静可导致社交退缩 刘铁榜，刘铁榜，20002000第55页，讲稿共124张，创作于星期一56安全性抗胆碱能作用安全性抗胆碱能作用典型与非典型药物典型与非典型药物重度重度 氯氮平氯氮平中度中度 氯丙嗪、甲硫达嗪氯丙嗪、甲硫达嗪轻度轻度 再普乐、奎硫平再普乐、奎硫平 几无几无 利培酮、舒必利、奋乃静
37、、氟哌啶醇利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇 刘铁榜，刘铁榜，20002000第56页，讲稿共124张，创作于星期一57安全性癫病发作安全性癫病发作典型与非典型药物典型与非典型药物氯氮平氯氮平 300mg/600mg/600mg/日日 4.4%4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似 Casey,1997 Casey,1997第57页，讲稿共124张，创作于星期一58安全性低血压安全性低血压典型与非典型药物典型与非典型药物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登 最易发生最易发生 系系 1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 Casey,19
38、97Casey,1997第58页，讲稿共124张，创作于星期一59安全性高催乳素血症安全性高催乳素血症重度重度舒必利舒必利中度中度利培酮、氯丙嗪利培酮、氯丙嗪轻度轻度氟哌啶醇、奋乃静氟哌啶醇、奋乃静几无几无氯氮平、再普乐氯氮平、再普乐漏斗结节系统漏斗结节系统D D2 2受体阻滞受体阻滞第59页，讲稿共124张，创作于星期一60安全性高催乳素症安全性高催乳素症性功能障碍性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。阳痿。生殖功能障碍生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮减少。雌激素减少、睾酮减少。性腺功能
39、减退性腺功能减退 骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。精神症状。乳腺改变乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发 育不良。育不良。第60页，讲稿共124张，创作于星期一61多巴胺受体部分激动剂的药理学特征多巴胺受体部分激动剂的药理学特征第61页，讲稿共124张，创作于星期一62 多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazolearipiprazole）对）对D D2 2和和5-HT5-HT1A1A受体部分激动效应的
40、证据，受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。来自于离体受体研究和动物模型研究。SemabSemab11等动物模等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑
41、显示出对唑显示出对D D2 2自受体的激动作用。自受体的激动作用。第62页，讲稿共124张，创作于星期一63 阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有于经典和非经典抗精神病药，它具有D D2 2和和5-HT5-HT1A1A受受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，
42、部分激生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。第63页，讲稿共124张，创作于星期一64 在在D D2 2受体，受体，D D2 2受体部分激动剂对中脑边缘通路，受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D D2 2过度活过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因性激动作用，可改善因D D2 2功能低下所引起的阴性症功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不状
43、、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起起EPSEPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。第64页，讲稿共124张，创作于星期一65 在在5-HT5-HT受体，对受体，对5-HT5-HT1A1A受体的激动和拮抗受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引体和阻断突触后受体。激活突触后
44、受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果和抗抑郁效果22。第65页，讲稿共124张，创作于星期一66 药物对锥体外系的影响，药物对锥体外系的影响，NordstromNordstrom44研究证实，经典抗精神病药研究证实，经典抗精神病药在纹状体在纹状体D D2 2受体占有率在受体占有率在60%60%80%80%之间时治疗有效，之间时治疗有效，EPSEPS发生时的占有发生时的占有
45、率在率在80%80%左右。左右。YokoiYokoi55等应用正电子发射断层照相术（等应用正电子发射断层照相术（PETPET）对）对1515名健名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为2mgd2mgd-1-1，纹状体，纹状体D D2 2受体占有受体占有率在率在70%70%80%80%之间，当剂量增加到之间，当剂量增加到30mgd30mgd-1-1时，壳核的受体占有率时，壳核的受体占有率达到达到95%95%。即使高结合率时，也未见受试者有。即使高结合率时，也未见受试者有EPSEPS发生，提示阿立哌唑具发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响，有独特的
46、药理学特征。对催乳素水平的影响，HiroseHirose66等在动物实验结等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。第66页，讲稿共124张，创作于星期一67多巴胺受体部分激动剂临床应用研究多巴胺受体部分激动剂临床应用研究第67页，讲稿共124张，创作于星期一68 阿立哌唑作为第一个阿立哌唑作为第一个D D2 2部分激动剂已在全球进行部分激动剂已在全球进行期临床期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知
47、缺陷均有试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效效88。PotkinPotkin99等对等对404404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑20 mgd20 mgd-1-1组组101101例，例，30 mgd30 mgd-1-1组组101101例，利培酮例，利培酮6 mgd6 mgd-1-1组组9999例，安慰剂例，安慰剂103103例。以例。以PANSSPANSS、CGICGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑评价疗效。结果显示，阿立哌唑20 mg20 mg组、组
48、、30 mg30 mg组、利培酮组、利培酮6mg6mg组治疗组治疗1 1周，周，PANSSPANSS总分和阳性症状评分总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第2 2周，阴性症状评分优于周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组安慰剂。治疗结束时，药物治疗组PANSSPANSS总分和总分和CGICGI均明显优均明显优于安慰剂。于安慰剂。第68页，讲稿共124张，创作于星期一69 PigottPigott1111等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照预防复发作用。采用多中心、随机、双
49、盲对照研究，共收集研究，共收集310310例慢性精神分裂症稳定期病人，例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量分为阿立哌唑维持剂量15 mgd15 mgd-1-1组和安慰剂对组和安慰剂对照组，随访照组，随访2626周结果阿立哌唑组复发率为周结果阿立哌唑组复发率为36%36%，而，而安慰剂组为安慰剂组为56%56%，两组间具有显著性差异。，两组间具有显著性差异。第69页，讲稿共124张，创作于星期一70 安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表
50、，结果阿立哌唑20mgd-1组，30mgd-1组、利培酮6mgd-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mgd-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。第70页，讲稿共124张，创作于星期一71抗精神病药的副反应项 目 典型的抗精神病药 氯氮平