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1、关于恶性肿瘤靶向治疗新进展第1页，讲稿共48张，创作于星期日恶性肿瘤靶向治疗的概念 由于肿瘤免疫学和分子生物学的发展，人们对肿瘤形成过程的基因、受体、传导信号、新生血管等一系列细胞生物特性有了进一步的认识，临床上设计以特征改变为靶点，直指肿瘤细胞的治疗方法，称之谓靶向治疗。第2页，讲稿共48张，创作于星期日靶向治疗的特点n n具有非细胞毒性和靶向性对正常细胞无攻击性。n n对肿瘤细胞具有生理调节和稳定作用.n n针对靶点的用药是个体化治疗的基础。n n其毒副反应机制与化疗药物不同。n n一般单抗类和抗肿瘤新生血管药物与常规化疗联合应用有显著的增效作用。第3页，讲稿共48张，创作于星期日目前主要
2、靶向治疗药物的分类n n小分子表皮生长因子受体（小分子表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼。非替尼、埃罗替尼。n n抗抗EGFREGFR的单抗，如西妥昔单抗（的单抗，如西妥昔单抗（C-225C-225）。）。n n抗抗HER-2HER-2的抗体，如赫赛汀。的抗体，如赫赛汀。n nBer-AbIBer-AbI和和kitkit酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼。n n抗抗CD20CD20的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。的单抗，如利妥昔单抗（美罗华）。n n抗抗CD33CD33的单抗的单抗(GO)(GO)第4页，讲
3、稿共48张，创作于星期日n n抗肿瘤新生血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，如贝伐单抗（Avastin）、血管内皮抑制素-恩度、参一胶囊等.n n具有多靶点的靶向药物，如:索拉非尼、范德他尼等 据报道用于临床的靶向药物已接近80多种,但属于EGFR和VEGF两类药物占60%以上,而且均取得一定疗效.第5页，讲稿共48张，创作于星期日常用的靶向治疗药物及临床研究结果第6页，讲稿共48张，创作于星期日伊马替尼（格列卫、IM）n n2001年上市，首先用于肿瘤临床的靶向药物，它是一个具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包括：点包括：Ber-AbI Ber-AbI异常融合
4、蛋白基因和异常融合蛋白基因和kitkit基因等。临基因等。临床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（床研究表明，它对慢性粒细胞白血病（CMLCML）和胃肠道间质）和胃肠道间质瘤（瘤（GISTGIST）有突出疗效。）有突出疗效。n n用药方法：用药方法：400mg/d1 400mg/d1 口服，最大剂量口服，最大剂量600mg/d1600mg/d1n n毒副反应：恶心，腹泻毒副反应：恶心，腹泻，皮疹，肌痉挛和骨痛等。皮疹，肌痉挛和骨痛等。第7页，讲稿共48张，创作于星期日IM治疗CML的临床研究n nCML的遗传学特征为 t（9：22）染色体易位，从而产生Ber-AbI异常融合基因，该基因成为治疗慢粒
5、的最理想靶点，IM作为酪氨酸激酶抑制剂成为该靶点的攻击目标，起到良好的治疗效果。n n 综合文件报告：RR 88-95%，并可达到细胞遗传学转阴，急变期亦可有60%的疗效。n n近年来国内外学术界已公认近年来国内外学术界已公认格列卫可以作为格列卫可以作为CMLCML治疗的早治疗的早期一线治疗药物。期一线治疗药物。第8页，讲稿共48张，创作于星期日多国家、多中心随机研究表明（期临床1106例）第9页，讲稿共48张，创作于星期日格列卫治疗胃肠道间质瘤（GIST）的临床研究n n分子生物学研究发现，GIST的发生是kitkit基因突变的结果，基因突变的结果，KITKIT是是kitkit基因编码的蛋白
6、产物，通基因编码的蛋白产物，通过免疫组化检测过免疫组化检测CD117CD117和和CD34CD34阳性结果是阳性结果是GIST的诊断依据，是格列卫治疗的又一临床适应症。n nGIST的治疗以手术为主，但对复发、转移的晚期病人放、化疗无效。n n近年来，格列卫的靶向治疗成为治疗GIST的成功范例。第10页，讲稿共48张，创作于星期日ST-1571临床研究结果n n86例GIST晚期患者入组。n n400mg/d1和600mg/d1疗效无显著差异。n n客观有效率 PR 59%受益率89%第11页，讲稿共48张，创作于星期日北京肿瘤医院沈琳等报告（2006年 CSCO会议）第12页，讲稿共48张，
7、创作于星期日吉非替尼（易瑞沙、Irassa）n n吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（吉非替尼是强有力的表皮生长因子受体（EGFREGFR）酪氨酸）酪氨酸激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于激酶抑制剂，是一种糖蛋白跨膜受体，属于EGFREGFR家族中家族中的一员。的一员。n n表皮生长因子（EGF）在肿瘤增殖、细胞分化、细胞生存和新生血管生成过程起着很重要的作用。n nEGFR是激活EGF受体。已知大部分NSCLC表达率增加，小细胞癌表达率很低。n n以EGFR为靶点阻断EGFR信号的传导成为近年来治疗非小细胞肺癌新方法。第13页，讲稿共48张，创作于星期日吉非替尼适应症用法n n2000年
8、日本批准上市，2004年美国批准上市，2005年2月在中国上市.n n主要适应症：非小细胞肺癌n n用法：250mg/d1n n副作用：以皮疹和腹泻为主，部分病人有间质性肺炎（0.2%-0.4%）。第14页，讲稿共48张，创作于星期日吉非替尼治疗治疗NSCLC疗效n n最早一项IDEA12研究报告 PR 11.8%，受益率43%n n日本一项大样本研究结果 PR 29.4%，疾病控制率62.8%n n来自中国的二期临床报告 153例，CR 2例，PR 41例，客观有效率27%，疾病控制率54.1%,1年生存率44%。第15页，讲稿共48张，创作于星期日INTEREST研究 n n第第1个个EG
9、FR-TKI直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、开放、平行组、国际多中心的IIIIII期临床研究n n比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移或复发或转移NSCLCNSCLC的疗效的疗效n n研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计n n总共入组总共入组14661466例，亚裔例，亚裔323323例，中国例，中国5 5家研究中心家研究中心 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 北京协和医院北京协和医院 复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院 交通大学附属上海胸科
10、医院交通大学附属上海胸科医院 广东省人民医院广东省人民医院第16页，讲稿共48张，创作于星期日研究设计*modified Hochberg procedure applied to control for multiple testing;CT,chemotherapy;PS,performance status吉非替尼250 mg/day多西他赛75 mg/m2 每三周方案1:1 1:1 随机分组随机分组入组病例n年龄 18 岁n生存预期8周n既往化疗进展或复发n可继续接受多西他赛治疗n既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)n体力评分PS 0-2主要终点n总生存期协同分析(1)所有人群非劣效(
11、2)EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点n无疾病进展生存期n客观有效率n生活质量改善率(1)疾病相关症状(2)安全性和耐受性(3)探索性终点(4)生物标记物研究终点Doulliard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea第17页，讲稿共48张，创作于星期日结论n n总生存期易瑞沙与多西他赛相似n nEGFR基因复制数高表达的患者中总生存期并未支持易瑞沙显著优于多西他赛的假设n n药物安全性资料易瑞沙优于多西他赛n n生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛Doulliard et al;Data presented
12、at WCLC 2007 in Seoul,Korea第18页，讲稿共48张，创作于星期日INTEREST的研究意义的研究意义n第第1个个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球III期临床研究n第第1次次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高n易瑞沙易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案第19页，讲稿共48张，创作于星期日现在一般认为Irassa对下列人群相对有效n n女性患者n n不吸烟患者n n东方人，特别是亚洲人n n肺腺癌，特别是肺泡癌 关于亚裔患者接受吉非替尼治疗的疗效优于非亚裔患者与种
13、族基因有关。第20页，讲稿共48张，创作于星期日埃罗替尼（Tarceva）n n 埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（埃罗替尼是又一种表皮生长因子受体（Her-/EGFRHer-/EGFR）酪）酪氨酸激酶抑制剂氨酸激酶抑制剂,作用机制与作用机制与IrassaIrassa大致相同大致相同，并有更高，并有更高的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵的血浓度和较强抑制磷酸活性，抑制肿瘤细胞增埴、侵袭和转移袭和转移.n n在在20052005年年ASCOASCO会议报告确认，会议报告确认，Tarceva Tarceva可以延长可以延长NSCLCNSCLC生存期，并使生存质量明显提高。生存期，并使
14、生存质量明显提高。第21页，讲稿共48张，创作于星期日n n主要适应症:非小细胞肺癌.近年来文献报道该药对胰腺癌有一定疗效.联合Avastin治疗肾癌有效.n n用法:150mg/dl 口服n n主要副作用:皮疹和腹泻第22页，讲稿共48张，创作于星期日西妥昔单抗（C-225，Cetuximab）C-225是一种EGFR的IgG，人鼠嵌合的单克隆抗体。它可与多种肿瘤细胞的EGFR特异性结合，竞争阻断EGFR与其他配体的结合，起到酪氨酸激酶抑制剂作用，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞凋亡。第23页，讲稿共48张，创作于星期日n n临床
15、研究表明，-225单药对直结肠癌，头颈部鳞癌等肿瘤治疗有效联合化疗可增效。n n2005年ASCO会议一项期临床研究结果认为：-225FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的直结肠癌，CR9%，PR63，中位PFS 12.3个月。第24页，讲稿共48张，创作于星期日n n2007年ASCO会议报告:C-225联合铂方案与其他含铂方案相比，中位生存时间(MST)是10.1:7.4月，延长了2.7个月，使25年来晚期/转移头颈部鳞癌全身治疗首次得到延长.第25页，讲稿共48张，创作于星期日利妥昔单抗（美罗华，Ritaximab）利妥昔单抗是一组具有鼠抗CD20变异区域的人类IgG1单抗。美
16、罗华进入人体特异性结合CD20的非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞，导致细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。第26页，讲稿共48张，创作于星期日美罗华的治疗适应症n n惰性淋巴瘤：包括小细胞淋巴瘤、淋巴浆细淋巴胞瘤、滤泡型淋巴瘤等和其他CD20阳性的NHL。n n单用有效，联合CHOP方案可以明显增效。n n值得提出的是，近年来在治疗弥漫性大细胞性淋巴瘤取得明显疗效。美罗华(R)CHOP方案治疗CD20阳性的弥漫性大细胞淋巴瘤已成为标准一线方案。第27页，讲稿共48张，创作于星期日美罗华的用法及疗效用法：n n375mg/m2加入1mg/ml浓度的N.S缓慢滴注，每周一次，周为一疗程n n如联合CHOP方
17、案，可在美罗华用药后第二天化疗。n n主要毒副作用是预防过敏，可有皮痒和周身疼痛的症状。第28页，讲稿共48张，创作于星期日R-CHOP方案在成人和老年DLBCL随机对照结果第29页，讲稿共48张，创作于星期日曲妥珠单抗（赫赛汀）n n赫赛汀是一种人源化的受阻DNA IgG 单抗，乳腺癌患者1/4呈现表皮生长因子受体Her-2高表达，检测Cerb-B2阳性，Her-2基因高表达的提示：肿瘤细胞恶性程度高、易转移、复发，对化疗药物抗拒，预后差。第30页，讲稿共48张，创作于星期日n n赫赛汀用药后，与调控的表面蛋白结合进入人体乳腺癌细胞表面蛋白Her-2受体的靶点，使肿瘤细胞受到抑制，干扰癌细胞
18、生长的进程，达到治疗目的。n n1998年赫赛汀被美国 FDA批准上市，主要治疗Her-2阳性的乳腺癌。n n用法：mg/kg，每周一次，以后每周4mg/kg维持。n n主要毒副作用是心肌损害。第31页，讲稿共48张，创作于星期日赫赛汀治疗Her-2()乳腺癌的疗效n n赫赛汀的单药有效率15-30%。n n2005年ASCO会议报告中显示，赫赛汀联合化疗组与单用化疗组比较，乳腺癌的复发风险减低52%，死亡风险降低33%。n n美国曾观察40例，Her-2()的转移性乳腺癌患者赫赛汀联合化疗有效率可达到70-80%。第32页，讲稿共48张，创作于星期日 NSABP B31/NCCTG N983
19、1实验结果认为，在AC方案后，使用赫赛汀给Her-2()乳癌患者可以显著降低复发风险和死亡风险。第33页，讲稿共48张，创作于星期日抗CD33单抗(GO)n nCD33是髓系造血细胞特异性膜抗元，90%以上的AML患者表达，美国FDA批准应用首次复发的老年AML.单药的有效率CR15%、PR15%、RR30%.CWOG随机用OG+DA化疗方案治疗初诊青年AML、CR可达89%.第34页，讲稿共48张，创作于星期日抗肿瘤新生血管生成的靶向治疗1971年美国Judah Folkman 教授提出的肿瘤始终依赖新生血管生成的观点。n n肿瘤细胞的生物特性是不受抑制的疯狂生长。n n肿瘤细胞的增殖是由供
20、应其营养和氧气的新生血管决定的。n n阻断新生血管生成，就能控制肿瘤的生长，遏制肿瘤的侵袭、复发和转移。第35页，讲稿共48张，创作于星期日n n实验证实，肿瘤在mm3以下无需新生血管，但-2 mm3后没有新生血管生成，就不能供给营养和氧气，肿瘤细胞凋亡。n n血管内皮生成因子（VEGF）是新生血管生成的重要因素。第36页，讲稿共48张，创作于星期日贝伐单抗（Avastin，Bevaizumab）Avastin是一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向抗体。用药后竞争性结合VEGF受体，使VEGF活性失效抑制内皮细胞的有丝分裂 减少和阻断新生血管生成 切断肿瘤生长必要的营养不能形成mm3以上的瘤灶
21、，最终达到抗靶向治疗的目的。第37页，讲稿共48张，创作于星期日n nAvastin 2004年月美国FDA批准用于转移性的结肠癌治疗，联合化疗为主的治疗方案成为一线治疗方案。n n适应症主要有直结肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。n n用药方法：5mg/kg 静注，每两周一次。第38页，讲稿共48张，创作于星期日Avastin疗效研究（2005年，ASCO）n nE3200研究证实，Avastin联合FOLFOX4治疗转移性直肠癌，较单用化疗总生存率提高32%。第39页，讲稿共48张，创作于星期日 2005年ASCO会议显示晚期乳腺癌 Avastin治疗疗效以上研究表明，Avastin 5mg/
22、kg，每周一次，每周一次，联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期联合紫杉醇治疗乳腺癌与单用紫杉醇化疗无病进展生存期提高近倍。提高近倍。第40页，讲稿共48张，创作于星期日4599研究治疗结果 b-期NSCLC随机对照，紫杉醇卡铂Avastin与单用紫杉醇卡铂疗效结果。第41页，讲稿共48张，创作于星期日 Bevaizumab由于这种抑制血管生长的抗肿瘤机制可能涉及多种恶性肿瘤，除非小细胞肺癌、乳腺癌、直肠癌外，现在已有胰腺癌、肾癌、胃癌等多种肿瘤的临床报告。第42页，讲稿共48张，创作于星期日血管内皮抑制素恩度（Endostation）在2006年CSCO会议上，另一个抗肿瘤生成靶
23、向药物血管内皮抑制素恩度倍受大家关注。国内24家医院进行了恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机双盲结果。用法用量：7.5mg/加入250-500ml生理盐水静脉点滴，连续给药天。第43页，讲稿共48张，创作于星期日恩度联合化疗对晚期NSCLC的疗效对照 初治疗效对照 复治疗效对照第44页，讲稿共48张，创作于星期日参一胶囊n n该药是我国中药人参提取物Rg3，实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，我国多中心双盲期临床研究结果表明参一胶囊联合NP方案治疗非小细胞肺癌有明显增效作用 NP+参一胶囊NP方案病例数有效率平均生存期中位生存期5133.4%15.3月10月5514.5%9.7月8月第45页
24、，讲稿共48张，创作于星期日多靶点靶向药物n n索拉菲尼 2005年美国批准上市，主要适应症是肾癌和肝癌.2007年美国CSCO会议报告，索拉菲尼对肝癌治疗多中心研究结果表明，索拉菲尼与安慰剂对照，TTP(疾病进展时间)由12.3周延长到24周，总生存期(OS)由34.4周延长到46.3周，被认为是第一个延长肝癌生存期的治疗药物.范德他尼 2005年在美国上市，对晚期甲 状腺癌治疗有效.第46页，讲稿共48张，创作于星期日小结n n恶性肿瘤的靶向治疗开始于恶性肿瘤的靶向治疗开始于2020世纪末，世纪末，2121世纪初逐渐世纪初逐渐成熟。成熟。n n肿瘤内科治疗从经验治疗肿瘤内科治疗从经验治疗规
25、范治疗规范治疗 个体化靶向治个体化靶向治疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治疗方案。疗。发达国家个体化靶向治疗已成为一线治疗方案。n n靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、靶向治疗已在头颈部肿瘤、肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面启动，并取得了泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等各个领域全面启动，并取得了一定疗效。一定疗效。n n2007年CSOC会议认为靶向治疗使一些相对难治性肿瘤，如肾癌如肾癌、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的、肝癌、胃肠间质瘤等取得了突破性的疗效和获益疗效和获益.多靶点治疗已成为今后研究的热点多靶点治疗已成为今后研究的热点.n n联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的必然联合化疗加靶向治疗是我国今后肿瘤内科治疗的必然趋势。趋势。第47页，讲稿共48张，创作于星期日感感谢谢大大家家观观看看第48页，讲稿共48张，创作于星期日