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1、关于恶性肿瘤骨转移治关于恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展疗研究新进展第一页，讲稿共六十三页哦恶性肿瘤骨转移恶性肿瘤骨转移n n乳腺癌n n前列腺癌n n肺癌n n多发性骨髓瘤n n其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）占占80%第二页，讲稿共六十三页哦 骨成为转移常见部位的原因骨成为转移常见部位的原因vv红骨髓的血供丰富红骨髓的血供丰富红骨髓的血供丰富红骨髓的血供丰富vv肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合髓基质细胞相结合vv肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收肿瘤细胞进一步产
2、生血管生成因子和骨吸收因子因子因子因子vv骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”seed-soil hypothesis”。第三页，讲稿共六十三页哦骨转移类型及发生率骨转移类型及发生率 类型类型类型类型 发生率发生率发生率发生率n n多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤
3、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤溶骨性溶骨性溶骨性溶骨性 80-100%80-100%n n乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌混和混和混和混和性性性性 60-80%60-80%n n前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌成骨性成骨性成骨性成骨性 60-80%60-80%n n甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌溶骨溶骨溶骨溶骨性性性性 40-60%40-60%n n肺癌肺癌肺癌肺癌溶骨性溶骨性溶骨性溶骨性 40-50%40-50%n n肾癌肾癌肾癌肾癌 溶骨性溶骨性溶骨性溶骨性 20-30%20-30%第四页，讲稿共六十三页哦肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨性破坏第五页，讲稿共六十三页哦肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏肿瘤
4、导致的溶骨：骨小梁的破坏Figure from L Mosekilde第六页，讲稿共六十三页哦恶性肿瘤骨转移治疗目标恶性肿瘤骨转移治疗目标n n缓解临床症状：骨疼痛n n预防骨相关事件（SRE）n n改善患者行为能力、提高生活质量n n影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间第七页，讲稿共六十三页哦骨相关事件的定义骨相关事件的定义骨相关事件（骨相关事件（骨相关事件（骨相关事件（skeletal related event,SREskeletal related event,SRE）n n由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：n n病理性骨
5、折；病理性骨折；n n椎体骨折或压迫椎体骨折或压迫n n为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；n n由于治疗骨转移而进行的骨手术由于治疗骨转移而进行的骨手术n n高钙血症高钙血症第八页，讲稿共六十三页哦病病 理理 性性 骨骨 折折第九页，讲稿共六十三页哦SREs的发生率的发生率第十页，讲稿共六十三页哦骨转移的主要治疗手段骨转移的主要治疗手段传统治疗传统治疗放疗放疗放疗放疗/放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素治疗(止痛及重要部位控制止痛及重要部位控制止痛及重要部位控制止痛及重要部位控制 )内分泌治疗内分泌治疗内分泌治
6、疗内分泌治疗(乳癌乳癌乳癌乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一前列腺癌主要治疗方法之一前列腺癌主要治疗方法之一前列腺癌主要治疗方法之一 )化疗化疗化疗化疗(主要方法之一主要方法之一主要方法之一主要方法之一 )矫形手术矫形手术矫形手术矫形手术(治疗重要病灶治疗重要病灶治疗重要病灶治疗重要病灶 )镇痛药物镇痛药物镇痛药物镇痛药物(三阶梯止痛，对症三阶梯止痛，对症三阶梯止痛，对症三阶梯止痛，对症 )单抗、生物治疗单抗、生物治疗单抗、生物治疗单抗、生物治疗 双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐抗骨破坏抗骨破坏治疗治疗治疗治疗第十一页，讲稿共六十三页哦 双膦酸盐（双膦酸盐（Bisphosphonates,BPsB
7、isphosphonates,BPs）是人工是人工合成的焦磷酸盐类似物合成的焦磷酸盐类似物,是近是近3030余年发展余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的转移的SREsSREs、骨质疏松症、骨更新代谢异、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如常加快如PagetsPagets病及异位钙化等。病及异位钙化等。双膦酸盐双膦酸盐第十二页，讲稿共六十三页哦双膦酸盐的发展史双膦酸盐的发展史vv18751875年工业用途为去污剂年工业用途为去污剂年工业用途为去污剂年工业用途为去污剂vv19681968年第一次在医学上报导年第一次在医学上报导年第一次在医学上报导年第一次在
8、医学上报导vv19771977年第一个问世的产品依替膦酸钠（年第一个问世的产品依替膦酸钠（年第一个问世的产品依替膦酸钠（年第一个问世的产品依替膦酸钠（EtidronateEtidronate）vv抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸（药物是唑来膦酸（药物是唑来膦酸（药物是唑来膦酸（ZoledronateZoledronate）双膦酸盐双膦酸盐双膦酸
9、盐双膦酸盐国内上市时间国内上市时间国内上市时间国内上市时间目前代表目前代表目前代表目前代表 抗骨吸收能力抗骨吸收能力抗骨吸收能力抗骨吸收能力1 1 1 1第一代第一代第一代第一代氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐1988198819881988年年年年固令固令固令固令1 1 1 1第二代第二代第二代第二代帕米膦酸钠帕米膦酸钠帕米膦酸钠帕米膦酸钠1996199619961996年年年年阿可达阿可达阿可达阿可达博宁博宁博宁博宁10101010第三代第三代第三代第三代伊班膦酸盐伊班膦酸盐伊班膦酸盐伊班膦酸盐2001200120012001年年年年艾本艾本艾本艾本1000100010001000
10、唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸2004200420042004年年年年2005200520052005年年年年天晴依泰天晴依泰天晴依泰天晴依泰择泰择泰择泰择泰2000200020002000第十三页，讲稿共六十三页哦-双膦酸盐化学结构双膦酸盐化学结构EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP-(CH)2OHN2)43OOP-COP-(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP-COP-SClHOOOOOOOP-COOP-ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP-COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandron
11、at-O-O(CH)-Basic chemical structureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性第十四页，讲稿共六十三页哦双膦酸盐作用机制双膦酸盐作用机制抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡进凋亡骨骨质表面释放质表面释放成成骨骨细胞和破骨细胞活动细胞和破骨细胞活动时浓度增加时浓度增加调节成骨细胞和破骨细胞调节成骨细胞和
12、破骨细胞之间的信号之间的信号第十五页，讲稿共六十三页哦BPsBPs的体外和体内作用强度的相关性的体外和体内作用强度的相关性体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100 101 102 103 104 105 106唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.第十六页，讲稿共六十三页哦 不同不同BPs的用法的用法药物药物 剂量剂量/m 注射时间注射时间 Zoledronic 4mg IV 15min
13、 Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36hClodronate 300mg IV 2h第十七页，讲稿共六十三页哦不同不同BPs在在FDA/EMEA批准的适应症批准的适应症FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适适适适应应应应症症症症唑唑唑唑来来来来膦膦膦膦酸酸酸酸帕米帕米帕米帕米膦膦膦膦酸酸酸酸氯氯氯氯屈屈屈屈膦膦膦膦酸酸酸酸伊班伊班伊班伊班膦膦膦膦酸酸酸酸乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌肺癌和其他肺癌和其他肺癌和其他肺癌和其他实实实实体瘤体瘤体瘤
14、体瘤多多多多发发发发性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤唑来膦酸唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐应症最多的双膦酸盐第十八页，讲稿共六十三页哦 手术手术 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗化疗、放疗化疗、放疗 放疗放疗 双双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物膦酸盐是骨转移治疗的基本药物死亡死亡确诊为恶性肿瘤确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨转移出现骨痛出现骨痛化疗化疗 骨痛缓解骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗 内分泌内分泌治疗治疗 骨痛再次出现骨痛再次出现双膦酸盐双膦酸盐-长期持续使用长期持续使用骨痛缓解骨痛缓解早期治疗早期治疗止痛治疗止痛治疗 放疗放疗维持治疗维持治疗第十九
15、页，讲稿共六十三页哦唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临的临床研究结果回顾床研究结果回顾第二十页，讲稿共六十三页哦乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）（多发性骨髓瘤）第二十一页，讲稿共六十三页哦第二十二页，讲稿共六十三页哦第二十三页，讲稿共六十三页哦第二十四页，讲稿共六十三页哦第二十五页，讲稿共六十三页哦 Guideline on Bisphosphonates in Breast Cancer对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐 没有骨转移不推荐
16、使用双膦酸盐没有骨转移不推荐使用双膦酸盐没有骨转移不推荐使用双膦酸盐没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究预防骨转移辅助
17、治疗目前推荐临床研究预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗第二十六页，讲稿共六十三页哦肺癌和其它实体瘤骨转移肺癌和其它实体瘤骨转移第二十七
18、页，讲稿共六十三页哦第二十八页，讲稿共六十三页哦Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移对肺癌及其它实体瘤骨转移011随随机临床研究机临床研究 (n=773)Zoledronate Zoledronate 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 4 4mg 8mg/4mgmg 8mg/4mg1 1个个个个SRESRE发生率发生率发生率发生率 38%35%44%38%35%44%P P值值值值 0.127 0.023 0.127 0.023出现第出现第出现第出现第1 1次次次次SRESRE中位时间中位时间中位时间中位时间 230230天天天天 163 163天天天天 P P值值值值 0.023 0.02
19、3出现出现出现出现SRESRE危险率危险率危险率危险率 0.732 0.732 P P值值值值 0.017 0.017Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003Am J Clin Oncol 21:3150-3157,2003第二十九页，讲稿共六十三页哦 Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效 产生产生产生产生SRESRE的的的的 产生产生产生产生SRESRE的的的的 平均平均平均平均SRE SRE 多事件分析多事件分析多事件分析多事件分析 患者比例患者比例患者比例患者比例(%)(%)中位时间中位时间中位时间中位时间(天天天天)年发生率年发生率年发生率年发生率(%)(%)危险
20、比危险比危险比危险比Zole4mg 39 236 1.74 0.693Zole4mg 39 236 1.74 0.693(n=257)(n=257)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 46 155 2.71 -46 155 2.71 -(n=250)(n=250)P P值值值值 .127 0.009 .012 .003.127 0.009 .012 .003*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.第三十页，讲稿共六十三页哦前列腺癌骨转移前列腺癌骨转移第三十一页，讲稿共六十三页哦第三十二页，讲稿共六十三页哦中位时间：唑来膦酸4mg488天安慰剂321
21、天第三十三页，讲稿共六十三页哦第三十四页，讲稿共六十三页哦小结：骨转移的双膦酸盐治疗小结：骨转移的双膦酸盐治疗n n双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本用药，可以缓解症状并提高患者生存质量用药，可以缓解症状并提高患者生存质量n n双膦酸盐使患者获益主要体现在预防、延缓和双膦酸盐使患者获益主要体现在预防、延缓和减少减少SRE的发生的发生n n唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐有效的双膦酸盐第三十五页，讲稿共六十三页哦唑来膦酸唑来膦酸最新研究进展最新研究进展 最新公布：
22、延长骨转移患者的生存期最新公布：延长骨转移患者的生存期 研究研究研究研究1 1：骨生化标记物：骨生化标记物：骨生化标记物：骨生化标记物NTXNTX的临床意义的临床意义的临床意义的临床意义 -Coleman et al.-Coleman et al.J Clin Oncol.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935 2005;23:4925-4935.研究研究研究研究2 2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期：唑来膦酸延长骨转移患者生存期：唑来膦酸延长骨转移患者生存期：唑来膦酸延长骨转移患者生存期-Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)-L
23、ipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)前瞻性的研究简介前瞻性的研究简介 研究研究研究研究3 3：预防肿瘤骨转移：预防肿瘤骨转移：预防肿瘤骨转移：预防肿瘤骨转移 研究研究研究研究4 4：抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：抗肿瘤作用：抗肿瘤作用 正在进行中的临床前研究简介正在进行中的临床前研究简介第三十六页，讲稿共六十三页哦研究研究1：骨生化标记物：骨生化标记物NTX的临床意义的临床意义第三十七页，讲稿共六十三页哦来自尿样的标记物来自尿样的标记物来自尿样的标记物来自尿样的标记物（用肌苷校正）（用肌苷校正）（用肌苷校正）（用肌苷校正）来自血清的标记物来自血清的标记物来自
24、血清的标记物来自血清的标记物骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨重吸收骨形成骨形成骨形成骨形成钙钙钙钙 (Ca/Cr)(Ca/Cr)羟脯氨酸羟脯氨酸羟脯氨酸羟脯氨酸氨基末端肽氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽羧基末端肽羧基末端肽羧基末端肽(Ctx/Cr)(Ctx/Cr)吡啶啉吡啶啉吡啶啉吡啶啉(PYD/Cr)(PYD/Cr)脱氧吡啶啉脱氧吡啶啉脱氧吡啶啉脱氧吡啶啉(DPD/Cr)(DPD/Cr)氨基末端肽氨基末端肽氨基末端肽氨基末端肽(S-NTX)(S-NTX)羧基末端肽羧基末端肽羧基末端肽羧基末端肽(S-Ctx)(S-Ctx)RANKL/OPGRANKL/OPG骨碱性
25、磷酸酶骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶(BALP)(BALP)骨钙素骨钙素骨钙素骨钙素C-C-端端端端1 1型前胶原型前胶原型前胶原型前胶原(PICP)(PICP)N-N-端端端端1 1型前胶原型前胶原型前胶原型前胶原(PINP)(PINP)其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,组织蛋白L等。生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程第三十八页，讲稿共六十三页哦用骨标记物水平判断骨转移患者的预后用骨标记物水平判断骨转移患者的预后n n对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患对来自三个随机临床试验，接受唑
26、来膦酸治疗的患者（者（N=1462)N=1462)测定骨标记物水平测定骨标记物水平n n根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组NTXNTX：n n低水平组：低水平组：50 nmol/mmol creatinine 50 nmol/mmol creatininen n中等水平组：中等水平组：中等水平组：中等水平组：50-99 nmol/mmol creatinine50-99 nmol/mmol creatinine50-99 nmol/mmol creatinine50-99 nmol/mmol creatininen n高水平组：高水平组：100 n
27、mol/mmol creatinine100 nmol/mmol creatinine100 nmol/mmol creatinine100 nmol/mmol creatinineColeman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.第三十九页，讲稿共六十三页哦多数肿瘤骨转移病人基线多数肿瘤骨转移病人基线NTX 升高升高NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.NSCLC=Non-small cell lung cancer.Coleman et al.J Clin On
28、col.2005;23:4925-4935.第四十页，讲稿共六十三页哦NTX水平升高意味着患者死亡风险升高水平升高意味着患者死亡风险升高Horizontal lines represent 95%confidence interval.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.P .001 for all analyses sh
29、own1.01.52.02.53.03.54.04.55.02.032.35All SREs2.072.32Time to 1st SRE1.572.21Progression in bone3.114.80Death5.91Relative risk ratio中中高水平高水平NTX（50-100）vs 低水平低水平NTX（100）vs 低水平低水平NTX（3000 3000 例例例例n n前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 (安慰剂对照安慰剂对照)n n肺癌肺癌肺癌肺癌/其它实体瘤其它实体瘤其它实体瘤其它实体瘤 (安慰剂对照安慰剂对照安慰剂对照安慰剂对照)n n乳腺癌乳腺癌 (帕米膦酸对照帕
30、米膦酸对照)n n常规检测骨生化标记物常规检测骨生化标记物NTXNTXn n0,1,3,6,9,12 0,1,3,6,9,12 0,1,3,6,9,12 0,1,3,6,9,12 月月月月n nNTXNTX和临床预后关系的独立分析和临床预后关系的独立分析Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)第四十三页，讲稿共六十三页哦试验设计试验设计n n观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-43-43-43-4周周周周1 1 1 1次，共次，共次，共次，共24242424个
31、月后个月后个月后个月后NTXNTXNTXNTX水平和临床终点的相关性水平和临床终点的相关性n n乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌n n激素抗拒性前列腺癌激素抗拒性前列腺癌激素抗拒性前列腺癌激素抗拒性前列腺癌 (HRPC)(HRPC)(HRPC)(HRPC)n n非小细胞肺癌和其它实体肿瘤非小细胞肺癌和其它实体肿瘤非小细胞肺癌和其它实体肿瘤非小细胞肺癌和其它实体肿瘤 (NSCLC/OST)(NSCLC/OST)(NSCLC/OST)(NSCLC/OST)n n只有在基线和只有在基线和只有在基线和只有在基线和3 3 3 3个月均进行了个月均进行了个月均进行了个月均进行了NTX NTX 的病人被纳入了分析的
32、病人被纳入了分析的病人被纳入了分析的病人被纳入了分析n n病人根据基线病人根据基线病人根据基线病人根据基线 NTX NTX 水平进行了分层水平进行了分层水平进行了分层水平进行了分层n n正常正常正常正常 (64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mmol creatinine)n n升高升高升高升高 (64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mmol creatinine)(64 nmol/mm
33、ol creatinine)Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)第四十四页，讲稿共六十三页哦试验设计试验设计3-monthNTXEEEN升高升高正常正常组组基线基线 NTX分层分层ZOL 4 mg/3-4 weeksE Group(64 nmol/mmol creatinine)N Group(64 nmol/mmol creatinine)升高升高升高升高正常正常Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)第四十五页，讲稿共六十三页哦唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3 3个月内可将大多数病人的个月内可将大多数病人的NTX
34、 NTX 水平降至正常水平降至正常BCNSCLC and OSTsHRPC8090706050403020100Normalized 3-month NTX(EN Group)Elevated 3-month NTX(EE Group)Patients,%HRPC=Hormone-refractory prostate cancer;NSCLC=Non-small cell lung cancer;OST=Other solid tumors.Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)第四十六页，讲稿共六十三页哦0.517唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风
35、险唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险First SREBreast cancerHRPCDeathDeathFirst SRENSCLC/OSTDeathFirst SRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159 10 BC 10 个月个月个月个月 HRPC 10 HRPC 10 个月个月个月个月 NSCLC 5 NSCLC 5 个月个月个月个月讨论：讨论：n n前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果第五十一页，讲稿共六十三页哦几个前瞻性的研究简介几个前
36、瞻性的研究简介研究研究3：预防肿瘤骨转移的作用：预防肿瘤骨转移的作用Cancer typeCancer typeStudyStudyTreatmentTreatmentEnrollmentEnrollmentenrolled/plannedenrolled/planned乳腺癌乳腺癌AZUREAZURE标准治疗标准治疗 唑来膦酸唑来膦酸3,3603,360Intergroup Intergroup S0307S0307唑来膦酸唑来膦酸 vs.vs.氯膦酸盐氯膦酸盐 vs.vs.伊班膦酸盐伊班膦酸盐6,000 planned6,000 planned前列腺癌前列腺癌ZEUSZEUS唑来膦酸唑来膦
37、酸 vs.vs.阴性对照阴性对照1,239/1,3001,239/1,300肺癌肺癌24192419唑来膦酸唑来膦酸 vs.vs.阴性对照阴性对照190/446190/446第五十二页，讲稿共六十三页哦几个前瞻性的研究简介几个前瞻性的研究简介研究研究4：抗肿瘤作用：抗肿瘤作用唑来膦酸可能的抗肿瘤机理唑来膦酸可能的抗肿瘤机理唑来膦酸可能的抗肿瘤机理唑来膦酸可能的抗肿瘤机理n n抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附n n诱导肿瘤细胞系凋亡诱导肿瘤细胞系凋亡诱导肿瘤细胞系凋亡诱导肿瘤细胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓
38、瘤、前列腺癌乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)n n抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子n n抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用第五十三页，讲稿共六十三页哦zoledronic acidZoledronic acidvehicle Zoledronic acid inhibits tumour-induced
39、 osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cellsD0D18 D30Peyruchaud et al,JBMR,2001第五十四页，讲稿共六十三页哦ZolZoledronic acidedronic acid inhibits osteolysis in SCID mice bearing inhibits osteolysis in SCID mice bearing lyticlytic and blastic prostate cancer cells and blastic prostate cancer cellsPC-3
40、(lytic)LuCaP 23.1(blastic)Zoledronic acid dose:200 g/kg twice a weekvehicletreatmentvehicletreatmentCorey et al,Clin Cancer Res,2003第五十五页，讲稿共六十三页哦ZolZoledronic acidedronic acid decreases skeletal tumor burden in mice decreases skeletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.1 prostate cancer cellsbea
41、ring LuCaP 23.1 prostate cancer cellsSerum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w Serum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w Days after tumor cell inoculationDays after tumor cell inoculationCorey et al,Clin Cancer Res,2003第五十六页，讲稿共六十三页哦Anti-invasive effect of Anti-invasive effect of zolzoledronic acidedronic acid on
42、 human on human cancer cells in vitro(breast,prostate)cancer cells in vitro(breast,prostate)MDA-MB-231Denoyelle et al.,Br.J.Cancer,2003第五十七页，讲稿共六十三页哦Anti-adhesive effect of Anti-adhesive effect of zolzoledronic acidedronic acid on human cancer on human cancer cells in vitro(breast,prostate)cells in
43、vitro(breast,prostate)DU145DU145+Zoled.(10-6 M)Coxon et al.,BJU Int.,2004第五十八页，讲稿共六十三页哦Z Zoledronic Acidoledronic Acid enhances the cytostatic effect of enhances the cytostatic effect of docetaxel on PC-3 prostate cancer cells in vitrodocetaxel on PC-3 prostate cancer cells in vitro010080604020Docet
44、axel concentration(ng/ml)00.010.11.010100Ulln et al,EWOC,2003DOC+ZOL,12.5 MDOC aloneDOC+ZOL,25 M Viable cellsat 72 hours(%control)第五十九页，讲稿共六十三页哦 Sequential treatment of MCF-7 breast cancer cells Sequential treatment of MCF-7 breast cancer cells with doxorubicin and with doxorubicin and zolzoledronic
45、 acidedronic acid enhances apoptosisenhances apoptosis510150Apoptosis(%)Cont.DOX alone50 nM,24hZOL alone25 M,1hDOX+ZOL1.5%DOX thenZOL*13.6%ZOL then DOX1.7%Neville-Webbe et al,Int.J.Cancer,2005第六十页，讲稿共六十三页哦正在进行的临床前研究正在进行的临床前研究n n与细胞毒抗肿瘤药的协同作用，优化体内剂量与细胞毒抗肿瘤药的协同作用，优化体内剂量方案；方案；n n对于软组织肿瘤的抗血管生成作用；对于软组织肿瘤
46、的抗血管生成作用；n n免疫调节和抗肿瘤活性；免疫调节和抗肿瘤活性；n n放疗增敏作用放疗增敏作用第六十一页，讲稿共六十三页哦总结：唑来膦酸治疗恶肿瘤骨转移及骨相关疾病总结：唑来膦酸治疗恶肿瘤骨转移及骨相关疾病n n双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物，有效控制双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物，有效控制双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物，有效控制双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物，有效控制SRESRE，缓解症状，提高患者生存质量缓解症状，提高患者生存质量缓解症状，提高患者生存质量缓解症状，提高患者生存质量n n唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转唑来
47、膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移移移移SRESRE有效的双膦酸盐有效的双膦酸盐n n唑来膦酸延长骨转移患者生存期的回顾性研究结果临床唑来膦酸延长骨转移患者生存期的回顾性研究结果临床唑来膦酸延长骨转移患者生存期的回顾性研究结果临床唑来膦酸延长骨转移患者生存期的回顾性研究结果临床意义重大，但有待前瞻性研究进一步证实意义重大，但有待前瞻性研究进一步证实意义重大，但有待前瞻性研究进一步证实意义重大，但有待前瞻性研究进一步证实n n唑来膦酸的系列临床研究及临床前研究将拓展双膦酸盐在唑来膦酸的系列临床研究及临床前研究将拓展双膦酸盐在唑来膦酸的系列临床研究及临床前研究将拓展双膦酸盐在唑来膦酸的系列临床研究及临床前研究将拓展双膦酸盐在骨转移及肿瘤治疗领域的的应用前景骨转移及肿瘤治疗领域的的应用前景骨转移及肿瘤治疗领域的的应用前景骨转移及肿瘤治疗领域的的应用前景第六十二页，讲稿共六十三页哦感谢大家观看第六十三页，讲稿共六十三页哦