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1、关于妊娠期合理用药(2)第1页，讲稿共37张，创作于星期日一、概一、概 况况 随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。势必造成对胎儿的不良影响。例如，例如，60年代初，因服用沙立度胺（年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治，反应停）治疗妊娠呕吐而造成疗妊娠呕吐而造成800010000名短肢畸形名短肢畸形“海豹儿海豹儿”降生，震惊降生，震惊世界，唤醒了人们对药物
2、至畸作用的高度重视，亦改变了世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎胎盘是胎儿的天然屏障儿的天然屏障”的假想。的假想。据国内外报道，据国内外报道，1971年孕妇用药率为年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药，而我国孕产妇用药率高达率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。第2页，讲稿共37张，创作于星期日 围围产产期期药药理理学学正正是是研研究究围围产产期期内内药药物物与与胎胎儿儿和和新新生生儿儿的的相相互互作作用用及及其其规规律律性性。围围产产期期系系指指孕孕妇妇分分娩娩前前后后的的一一段段时时间间。WHOWHO将其规
3、定为：从妊娠第将其规定为：从妊娠第2828周到产后周到产后1 1周。周。妊娠前妊娠前3 3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第时应禁用。从妊娠第1414周到胎儿出生后周到胎儿出生后4 4周，有些药物如四环素、周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。第3页，讲稿共37张，创作于星期日二、妊娠期药动学特点二、妊娠期药动学特点 1.1.药物吸收药物吸收采取口服途径用药，生
4、物利用度（采取口服途径用药，生物利用度（F F）与其吸收有关，）与其吸收有关，而妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠平滑肌而妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠平滑肌张力减退，蠕动减慢，造成药物吸收延缓，张力减退，蠕动减慢，造成药物吸收延缓，TamxTamx（血浓度（血浓度达峰时间）延长，达峰时间）延长，CamxCamx（峰浓度）偏低。（峰浓度）偏低。第4页，讲稿共37张，创作于星期日 2 2药物分布药物分布 表观分布容积表观分布容积 妊妊娠娠期期妇妇女女血血容容量量增增加加353550%50%，血血浆浆增增加加多多于于红红细细胞胞增增加加，引引起起血血液液稀稀释释（生生理理性性贫
5、贫血血），心心输输出出量量增增加加，体体液液总总量量平平均均增增加加8000ml8000ml，VdVd增增大大。所所以以，一一般般说说来来孕孕妇妇的的血血药药浓浓度度低于非妊娠期妇女。低于非妊娠期妇女。药物与蛋白结合药物与蛋白结合妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，如
6、地西泮、苯妥英一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。钠、苯巴比妥、水杨酸等。第5页，讲稿共37张，创作于星期日 3 3药物代谢药物代谢 妊妊娠娠期期肝肝血血流流量量的的改改变变不不大大，然然而而肝肝微微粒粒体体酶酶活活性性有有较较大大变变化化。由由于于此此阶阶段段受受高高水水平平雌雌激激素素影影响响，胆胆汁汁淤淤积积，药药物物消消除除变变慢慢，即肝脏消除减慢。即肝脏消除减慢。4 4药物的排泄药物的排泄随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球滤过随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球滤过率增加率增加50%50%，肌酐清除率（，肌酐清除率（Clc
7、rClcr）亦增加，特别是主要随尿排出的）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。步减少，易在体内蓄积致毒副作用。第6页，讲稿共37张，创作于星期日三、药物在胎盘的转运三、药物在胎盘的转运 在妊娠过程中：母体在妊娠过程中：母体胎盘胎盘胎儿形成一个生物学和药动胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。学的单位。胎盘对药物起重要传送
8、作用。1 1胎盘的结构特点与功能胎盘的结构特点与功能 胎胎儿儿与与母母血血不不直直接接流流通通，由由胎胎盘盘绒绒毛毛膜膜板板相相隔隔，有有转转运运、代代谢谢和和内内分分泌泌功功能能，并并具具有有生生物物膜膜特特性性，所所以以有有很很多多药药物物可可通通过过胎胎盘盘屏屏障障进进入入胎胎儿儿体体内内。药药物物在在胎胎盘盘的的运运输输部部位位是是血血管管合合体体膜膜（vasculo-syncitical-membranevasculo-syncitical-membrane，VSMVSM），随随妊妊娠娠期期的的延延长长，膜膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%10%
9、。有有些些药药物物如如巴巴比比妥妥、阿阿托托品品、抗抗生生素素、维维生生素素等等经经1-81-8分分钟钟即即可可到到达达胎胎儿儿体体内内，并并可可与与母母体体血血运运达达平平衡衡，如如：阿阿托托品品1mg1mg经经6min6min可可使胎儿心跳加快。使胎儿心跳加快。第7页，讲稿共37张，创作于星期日第8页，讲稿共37张，创作于星期日 2 2胎盘的运输方式胎盘的运输方式 (1)(1)扩散作用扩散作用 脂脂溶溶性性高高、分分子子量量低低于于250250的的中中性性分分子子和和NaNa+、K K+可可通通过过胎胎盘。盘。(2)(2)主动转运主动转运 如如氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素、钙钙、
10、镁镁等等，此此时时胎胎儿儿血血中中的药物浓度高于母血。的药物浓度高于母血。(3)(3)胞饮作用：胞饮作用：药药物物通通过过合合体体细细胞胞吞吞噬噬作作用用进进入入胎胎体体，如如蛋蛋白白质质、病病毒毒及及抗抗体等。体等。(4)(4)通过膜孔或细胞裂隙通过膜孔或细胞裂隙是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于似。凡分子量小于100100的药物可以通过。的药物可以通过。第9页，讲稿共37张，创作于星期日 3 3影响药物通过胎盘的因素影响药物通过胎盘的因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响。胎盘对药物转运的程度和速度受
11、以下因素影响。(1)(1)药物脂溶性药物脂溶性 脂脂溶溶性性高高的的药药物物易易经经胎胎盘盘扩扩散散到到胎胎儿儿血血循循环环。如如安安替替比比林林、硫硫喷喷妥妥钠钠能能很很快快地地以以扩扩散散形形式式通通过过胎胎盘盘。反反之之，如如非非脂脂溶溶性性药药物物通过胎盘速度很慢，如肝素等。通过胎盘速度很慢，如肝素等。(2)(2)药物分子量大小药物分子量大小 小小分分子子药药物物比比大大分分子子药药物物扩扩散散速速度度快快。分分子子量量200200500500的的药药物物易易通通过过胎胎盘盘，分分子子量量70070010001000的的如如多多肽肽及及蛋蛋白白质质等等则则穿穿过较慢。过较慢。(3)(3
12、)药物的解离程度药物的解离程度 离离子子化化程程度度低低的的药药物物经经胎胎盘盘渗渗透透较较快快，如如NaNa+、K K+、ClCl。(4)(4)与蛋白的结合力与蛋白的结合力 药药物物与与蛋蛋白白的的结结合合力力与与通通过过胎胎盘盘的的数数量量成成反反比比。既既药药物物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。(5)(5)胎盘血流量胎盘血流量胎胎盘盘血血流流量量对对药药物物经经胎胎盘盘的的转转运运有有明明显显的的影影响响，妊妊娠娠期期妇妇女女患患感感染染性性疾疾病病、合合并并糖糖尿尿病病、心心脏脏病病，妊妊娠娠高高血血压压等等，可可破破坏坏胎胎盘盘屏屏障障，使
13、使胎胎盘盘的的渗渗透透及及转转运运发发生生变变化化，可可使使一一些些原原本本不不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。易通过胎盘屏障的药物变得易通过。第10页，讲稿共37张，创作于星期日四胎儿的药动学特点四胎儿的药动学特点 胎胎盘盘不不能能作作为为自自然然屏屏障障有有效效保保护护胎胎儿儿免免受受药药物物的的影影响响，大大多多数数药药物物可可经经胎胎盘盘进进入入胎胎儿儿体体内内，有有些些药药物物经经过过代代谢谢形成有害物质使胚胎死亡或畸形。形成有害物质使胚胎死亡或畸形。1胎儿的药物吸收胎儿的药物吸收 药药物物经经胎胎盘盘转转运运进进入入胎胎体体内内，并并经经羊羊膜膜进进入入羊羊水水中中，而而羊羊水水中
14、中蛋蛋白白质质的的数数量量仅仅为为母母体体蛋蛋白白质质的的1/10至至1/20，故故药药物物多多以以游游离离形形式式存存在在。妊妊娠娠12周周后后，药药物物可可被被胎胎儿儿吞吞饮饮进进入入胃胃肠肠道道而而吸吸收收到到血血液液循循环环，其其代代谢谢产产物物经经胎胎尿尿排排出出后后再再次次被被胎胎儿吞饮，如此循环即形成羊水肠道循环。儿吞饮，如此循环即形成羊水肠道循环。第11页，讲稿共37张，创作于星期日 2 2胎儿的药物分布胎儿的药物分布 血血循循环环量量对对胎胎儿儿体体内内的的药药物物分分布布有有很很大大影影响响。由由于于胎胎儿儿的的肝肝、脑脑等等器器官官血血流流量量丰丰富富，脐脐静静脉脉中中的
15、的药药物物约约有有606080%80%进进入入肝肝脏脏，故故肝肝内内药药物物浓浓度度高高。而而妊妊娠娠中中后后期期，1/31/32/32/3脐脐静静脉脉血血绕绕过过肝肝脏脏，经经静静脉脉分分流流，大大大大增增加加了了未未经经处处理理而而具具有有活活性性的的药药物物到到达心脏和中枢而产生毒性。达心脏和中枢而产生毒性。胎胎儿儿的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率明明显显低低于于母母体体，故故游游离离型型药药物增加，导致毒性加大。物增加，导致毒性加大。胎胎儿儿不不同同组组织织对对药药物物的的摄摄取取具具有有选选择择性性：卵卵巢巢、肾肾上上腺腺、肝肝脏脏具具有有相相当当多多的的类类脂脂质质，对对脂脂溶溶性
16、性药药物物亲亲和和力力大大，可可更更多多地地吸吸收收如如安安定定、硫硫喷喷妥妥等等；而而胎胎儿儿的的脑脑含含较较多多的的水水分分，脑脑磷磷脂脂相相对对较较少，对脂溶性药物亲和力小。少，对脂溶性药物亲和力小。胎儿的血胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢神经系统的毒性。经系统的毒性。第12页，讲稿共37张，创作于星期日 3 3胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢 胎胎儿儿药药物物代代谢谢的的主主要要器器官官是是肝肝脏脏。胎胎儿儿肝肝脏脏中中酶酶的的水水平平为为成成人人的的30-50%30-50%，故故对对药药物物代代谢谢能能力力较较成成人人低低。第第一一步步反反
17、应应过过程程从从妊妊娠娠3 3个个月月开开始始出出现现（此此时时胚胚胎胎器器官官已已形形成成，胎胎儿儿肝肝细细胞胞已已开开始始发发育育），故故妊妊娠娠前前3 3个个月月任任何何药药物物都都可可能能对对胎胎儿儿产产生生致致畸畸作作用用；第第二二步步反反应应是是与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合形形成成苷苷类类从从尿尿中中排排出出，但但是是，胎胎儿儿肝肝药药酶酶缺缺乏乏，对对药药物物代代谢谢能能力力低低，所所以以某某些些药药物物在在胎胎儿儿体内的浓度高于母体，如巴比妥、镁盐、维生素体内的浓度高于母体，如巴比妥、镁盐、维生素B B、C C等。等。此外，胎盘和肾上腺对甾体类和多环碳氢化合物也有代谢此外，
18、胎盘和肾上腺对甾体类和多环碳氢化合物也有代谢功能。胎儿的肾上腺比成年人相对大一些，具有高度活性的细胞功能。胎儿的肾上腺比成年人相对大一些，具有高度活性的细胞色素色素P450P450，这种酶是胎儿肝脏中浓度的，这种酶是胎儿肝脏中浓度的3 3倍。倍。第13页，讲稿共37张，创作于星期日 4.4.胎儿的药物排泄胎儿的药物排泄 妊娠妊娠11111414周开始周开始,胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢，尤其代谢后形成小球滤过率低，药物及其降解产物排泄缓慢，尤其代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎极性和水溶性大
19、的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损害，沙立度胺（儿体内蓄积导致损害，沙立度胺（thalidomidethalidomide）悲剧的发生就）悲剧的发生就是形成的水溶性代谢物在胎体内蓄积的结果。是形成的水溶性代谢物在胎体内蓄积的结果。第14页，讲稿共37张，创作于星期日5 5胎儿药物治疗学胎儿药物治疗学 近近年年来来临临床床已已证证实实有有效效的的治治疗疗药药物物如如治治疗疗胎胎儿儿心心律律不不齐齐的的药药物物，又又如如，对对估估计计要要早早产产的的孕孕妇妇，妊妊娠娠期期用用肾肾上上腺腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。用药治疗时，应选用经过胎盘转运
20、，但不经胎盘代谢、能保持用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。第15页，讲稿共37张，创作于星期日五、妊娠期合理用药的问题五、妊娠期合理用药的问题 孕妇罹患疾病，可影响子宫内的胚胎、胎儿。尽早治疗有利孕妇罹患疾病，可影响子宫内的胚胎、胎儿。尽早治疗有利于胎盘及胎儿的生长发育。因为对胎儿的胎盘损伤程度与用药时于胎盘及胎儿的生长发育。因为对胎儿的胎盘损伤程度与用药时的胎龄密切相关的胎龄密切相关。（一）常用药物的致畸性（一）常用药物的致畸性 1.妊娠早期用药妊娠早期用药 受精卵着床于子宫内膜前
21、称为着床前期，此期虽对药物高受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后担忧。而受孕后3 31212周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠以说妊娠1212周内是药物致畸最敏感的时期。周内是药物致畸最敏感
22、的时期。第16页，讲稿共37张，创作于星期日(1)(1)用药与致畸关系用药与致畸关系畸形主要发生在器官形成初期即畸形主要发生在器官形成初期即1212周内，妊娠周内，妊娠1212个周后胎个周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响一直存在。续分化、发育，药物对它的影响一直存在。除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，而是
23、在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用量超过量超过2g/Kg2g/Kg时先天性畸形发生率增加时先天性畸形发生率增加2 23 3倍；白消安、苯丁酸倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。第17页，讲稿共37张，创作于星期日(2)(2)药物对胎儿危
24、害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准19791979年年美美国国FDAFDA依依据据动动物物试试验验及及临临床床实实践践对对胎胎儿儿不不良良影影响响，将药物分成将药物分成A,B,C,D,XA,B,C,D,X五类：五类：A A类：是最安全的一类，青霉素钠。类：是最安全的一类，青霉素钠。B B类类：动动物物实实验验对对胎胎仔仔有有危危害害，但但临临床床资资料料未未能能证证实实，或或动动物物实实验验未未发发现现有有致致畸畸作作用用，但但无无临临床床验验证证资资料料。如如红红霉霉素素、磺磺胺胺类类、地高辛。地高辛。C C类类：仅仅在在动动物物实实验验证证实实对对胎胎仔仔有有致致畸畸或或杀杀胚胚胎胎作作
25、用用，人人类类缺缺乏研究资料。（如庆大霉素，氯霉素）乏研究资料。（如庆大霉素，氯霉素）D D类类：有有一一定定临临床床资资料料表表明明对对胎胎儿儿有有危危害害，但但治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病肯肯定定有有效效、无无替替代代药药物物，效效益益远远大大于于危危害害（如如苯苯妥妥英英钠钠，链链霉素）霉素）X X类：证实对胎儿有危害，是禁用药物。类：证实对胎儿有危害，是禁用药物。第18页，讲稿共37张，创作于星期日2.2.中期与晚期用药问题中期与晚期用药问题这这一一期期对对胎胎儿儿的的致致畸畸可可能能性性减减少少，但但此此时时牙牙齿齿、神神经经系系统统及及女女性性生生殖殖器器仍仍在在继继续续发发育育，不不
26、良良反反应应主主要要表表现现在在这这些些器官（如四环素）。器官（如四环素）。3.3.妊娠期用药须知妊娠期用药须知单药有效则避免联合用药；尽量选用疗效肯定的老药，避用难单药有效则避免联合用药；尽量选用疗效肯定的老药，避用难以断定对胎儿影响的新药；小剂量开始，避免大剂量；早期勿用以断定对胎儿影响的新药；小剂量开始，避免大剂量；早期勿用C C类类及及D D类药物。类药物。第19页，讲稿共37张，创作于星期日 （二）烟酒与畸形（二）烟酒与畸形 1.1.产产生生畸畸形形的的可可能能性性与与饮饮酒酒量量成成正正比比，死死亡亡率率高高出出17%17%。酒酒精精可可损损伤伤胎胎儿儿的的循循环环系系统统，造造成
27、成缺缺氧氧，损损伤伤脑脑组组织织，其其代代谢谢产产物物乙乙醛醛具具有有致致畸畸性性。19781978年年，美美国国一一项项报报告告中中指指出出：孕孕妇妇每每天天饮饮酒酒量量不不可可超超过过28g28g，否否则则会会引引起起胎胎儿儿酒酒精精综综合合征征（alcohol alcohol syndromesyndrome）:胎胎儿儿面面容容异异常常、嗜嗜睡睡、震震颤颤、肢肢体体畸形，心脏畸形。畸形，心脏畸形。2.2.吸烟：吸烟：吸烟母亲所产胎儿与不吸烟者相比体重平均降低吸烟母亲所产胎儿与不吸烟者相比体重平均降低170g170g，每天吸烟每天吸烟1515支以上者，胎儿体重平均低支以上者，胎儿体重平均低
28、300g300g。吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿缺氧，且缺氧，且COCO、氰化物对胎盘有直接损伤。、氰化物对胎盘有直接损伤。第20页，讲稿共37张，创作于星期日 （三）化学物质致畸（三）化学物质致畸 1.1.有有机机物物质质：汽汽油油可可致致胎胎儿儿大大脑脑发发育育不不全全；生生芽芽的的土土豆豆致致无无脑儿、脊柱裂胎儿。脑儿、脊柱裂胎儿。2.2.金属金属 3.3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。4.4.遗传因素：如遗传因素：如G-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症 第21页，讲稿共37张
29、，创作于星期日六、新生儿与药物六、新生儿与药物 （一）药物的吸收（一）药物的吸收 1.1.口口服服：新新生生儿儿胃胃酸酸水水平平低低，吸吸收收功功能能因因药药物物而而不不同同。如如：口口服服氨氨苄苄青青霉霉素素新新生生儿儿比比成成人人快快1 1倍倍，但但对对苯苯巴巴比比妥妥、核核黄黄素素、磺磺胺类则吸收慢。胺类则吸收慢。2.2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。3.3.皮皮肤肤粘粘膜膜薄薄：真真皮皮层层薄薄，体体表表面面积积与与体体重重之之比比较较成成人人大大，因因此此皮皮肤肤吸吸收收较较快快，特特别别是是发发炎炎或或烫烫伤伤的的皮皮肤肤。如如
30、：新新霉霉素素治治疗疗烫烫伤伤，可致听力减退。可致听力减退。4.4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。第22页，讲稿共37张，创作于星期日 （二）药物分布（二）药物分布 1.1.膜膜的的通通透透性性：新新生生儿儿血血-脑脑屏屏障障通通透透性性强强，故故脑脑脊脊液液血药浓度比成人高。血药浓度比成人高。2.2.蛋蛋白白结结合合率率低低，使使游游离离药药物物浓浓度度升升高高，易易导导致致中中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占11%11%，而成人占，而成人占7%7%。3.3.较高的细胞外液：新生儿体内水分占较高的细胞外液：
31、新生儿体内水分占80%80%（成人占（成人占60%60%）；）；新生儿细胞外液占新生儿细胞外液占40%40%（成人（成人20%20%）。故：新生儿细胞外液中药物浓）。故：新生儿细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。度低，不易进入靶细胞。第23页，讲稿共37张，创作于星期日 （三）药物代谢和排泄（三）药物代谢和排泄 1.1.肝肝脏脏微微粒粒体体酶酶发发育育不不完完全全，故故药药物物代代谢谢慢慢，游游离离型型浓浓度度高高。如如：给给新新生生儿儿氯氯霉霉素素100mg/d100mg/d，可可致致Gray-syndromeGray-syndrome（葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶缺缺乏乏）：呼呼吸吸
32、、进进食食困困难难、腹腹胀胀、肌肌肉肉松松弛弛，体体重重减轻，体温低、灰色紫绀，减轻，体温低、灰色紫绀，24-4824-48小时内即可死亡。小时内即可死亡。2.2.肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调肾小球滤过率低，肾小管重吸收功能低，对酸碱平衡调节功能较差。节功能较差。第24页，讲稿共37张，创作于星期日七、药物从乳汁中排泄七、药物从乳汁中排泄 （一）乳汁转运机制（一）乳汁转运机制被动扩散被动扩散 与与药药物物分分子子量量大大小小、脂脂溶溶性性、解解离离度度、血血浆浆和和乳乳汁汁中中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关
33、。（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响 1.1.从从母母体体血血液液排排入入乳乳汁汁中中的的药药量量小小于于婴婴儿儿当当天天的的治治疗疗量量，故故一一般无影响。般无影响。2.2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般为母亲用药量的母亲用药量的1%1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮奶量和药物酸碱性有关：乳汁物酸碱性有关：乳汁pH=7pH=7，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母，碱性药物易转运到乳汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药物。体几倍，如吗啡，故
34、要注意成瘾性药物。第25页，讲稿共37张，创作于星期日 从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：成瘾性镇痛药，如吗啡。成瘾性镇痛药，如吗啡。硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。抗抗凝凝血血药药苯苯茚茚二二酮酮因因蛋蛋白白结结合合率率低低，故故易易进进入入乳乳汁汁，引引起起婴婴儿儿严严重重的的皮皮下下出出血血，而而肝肝素素、华华法法林林不不易易进进入入乳乳汁汁，故不属于禁用之列。故不属于禁用之列。抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。母母体体缺缺乏乏VitBVitB1 1时时，乳乳汁汁对对于
35、于婴婴儿儿是是有有毒毒的的，可可致致婴婴儿儿呼呼吸吸中中有有丙丙酮酮酸酸的的气气味味，因因为为缺缺乏乏VitBVitB1 1，碳碳水水化化合合物物氧氧化化不不完完全全，中间产物堆积。中间产物堆积。VitBVitB1 1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPPTPP（硫胺素焦磷酸（硫胺素焦磷酸酯），它是酯），它是-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。酮酸氧化脱羧酶的辅酶。第26页，讲稿共37张，创作于星期日八、新生儿用药的特有反应八、新生儿用药的特有反应 如如上上述述新新生生儿儿的的药药代代动动力力学学过过程程与与大大龄龄儿儿或或大大人人有有很很大大差差别别，用用药药后后可可产产生生某某
36、些些新新生生儿儿特特有有的的反反应应。常常见见的的有有如如下：下：（一）对药物有超敏反应（一）对药物有超敏反应新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏新生儿中枢神经系统尚未健全，对中枢神经系统的药物敏感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。感，用吗啡可引起呼吸抑制；常规量的洋地黄即可出现中毒。对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨对酸、碱和水、电解质平衡的调节能力差，过量的水杨酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮酸盐可致酸中毒，应用氯丙嗪易诱发麻痹性肠梗阻，使用糖皮质激素时间长即可诱发胰腺炎。质激素时间长即可诱发胰腺炎。第27页，讲稿共37张
37、，创作于星期日（二）药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽（二）药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽胎胎儿儿出出生生后后2 23d3d出出现现生生理理性性黄黄疽疽，大大约约2 2周周自自然然消消退退。新新生生儿儿应应用用某某些些药药物物可可使使血血中中游游离离胆胆红红素素升升高高，加加重重黄黄疸疸，甚甚或或诱发胆红素脑病或核黄疽。诱发胆红素脑病或核黄疽。1.1.易引起新生儿溶血或黄疸的药物易引起新生儿溶血或黄疸的药物 见表见表8 8。药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面：药物引起黄疽或溶血的途径可能有如下几个方面：(1)(1)溶溶血血：红红细细胞胞6 6磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖脱脱氢氢酶酶缺缺乏乏的的
38、新新生生儿儿发发生生溶溶血血的的机机率率高高。此此类类新新生生儿儿应应用用水水溶溶性性维维生生素素K K、磺磺胺胺类类、萘萘啶啶酸酸、呋呋喃喃唑唑酮酮和和噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药后后，因因还还原原型型辅辅酶酶缺缺乏乏，致致红红细细胞胞还还原原型型谷谷胱胱甘甘肽肽水水平平低低，因因而而红红细细胞胞膜膜和和血血红红蛋蛋白白的的硫硫基基及及含含硫硫基基的的酶酶受受上上述述药药物物的的氧氧化化性性损损害害所所致致。而而新新生生儿儿维维生生素素E E缺缺乏乏也也可可使使用用维维生生素素K K制制剂剂、磺磺胺胺类类药药物物后后易易导导致致溶溶血血性性贫贫血，而加重黄疽。血，而加重黄疽。第28页，讲稿共37
39、张，创作于星期日(2)(2)影响肝细胞处理胆红素的能力：影响肝细胞处理胆红素的能力：胆胆红红素素代代谢谢过过程程中中肝肝细细胞胞膜膜上上特特异异受受体体能能摄摄取取未未结结合合胆胆红红素素，并并由由载载体体蛋蛋白白将将其其转转运运至至内内网网质质，在在葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶催催化化下下与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合成成结结合合型型胆胆红红素素。利利福福平平竞竞争争肝肝细细胞胞膜膜特特异异受受体体，新新生生霉霉素素有有抑抑制制葡葡萄萄糠糠醛醛酸酸转转移移酶酶的的作作用用，两两者者均均可可使使游游离离胆胆红红素增高。素增高。(3)(3)增加胆红素自肠道再吸收：增加胆红素自肠道再吸收：应
40、用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红应用减少肠蠕动的药物或杀灭肠道菌群的药物，一方面使胆红素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还素在肠内吸收量增多，另一方面使胆红素不能正常地被正常菌群还原为尿胆原，结合胆红素又被原为尿胆原，结合胆红素又被-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这另外肝功能损害用依托红霉素）可引起处理胆红素能力下降。这些均可造成血清胆红素水平上升。些均可造成血清胆红素水平上升。第29页，讲稿共37张，创作于星期日2.2.胆红素脑病发病机理胆红素脑病发病机理迄今对其发病
41、机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红素升高或血迄今对其发病机制未阐明，但是多数研究提示血清游离胆红素升高或血脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的药物，有可能促使脑屏障通透性降低与发病有关。因而能影响这两个因素的药物，有可能促使胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠等药物在体内竟胆红素脑病的发生。如头孢美唑、头孢曲松钠和头孢哌酮钠等药物在体内竟争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体争白蛋白结合位点，可致血清游离胆红素增高；又如静脉滴注脂肪制剂，体内游离脂肪酸增多，而游离脂肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药内游离脂肪酸增多，而游离脂
42、肪酸也有竞争白蛋自位点的能力，故对上述药物在新生儿时期要慎用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、物在新生儿时期要慎用，最好选用无竞争力的药物，如头孢唑林、头抱噻肟、头孢唑肟以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有头孢唑肟以及头孢他啶等较为安全；既往在试验动物中发现有不少药物具有和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体内有竞争和胆红素竞争白蛋白的作用，但在临床用药的资料表明较肯定在体内有竞争能力的药并不多。能力的药并不多。近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林等也无与近年研究说明羧苄西林、异恶唑西林、哌拉西林钠、萘夫西林等也无与胆红
43、素竟争白蛋白的能力。胆红素竟争白蛋白的能力。BrodcrsonBrodcrson曾提出氨苄西林快速推注可产生与白蛋白曾提出氨苄西林快速推注可产生与白蛋白结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意这一观点。结合位点竞争性夺位作用，但有的学者不同意这一观点。第30页，讲稿共37张，创作于星期日此此外外快快速速滴滴注注高高渗渗葡葡萄萄糖糖或或碳碳酸酸氢氢钠钠可可使使患患者者血血浆浆渗渗透透压压达达到到或或超超过过345mmol345mmolL L，而而动动物物实实验验表表明明此此数数值值的的血血浆浆渗渗透透压压可可致致胆胆红红素素沉沉积积于于脑脑组组织织诱诱发发胆胆红红素素脑脑病病。因因此此，临临床床
44、用用药药常常以以5 5葡葡萄糖作为稀释液。萄糖作为稀释液。某某些些药药物物孕孕妇妇用用后后可可通通过过胎胎盘盘进进人人胎胎儿儿体体内内产产生生不不同同影影响响。有有文文章章报报道道分分娩娩时时孕孕妇妇用用地地西西伴伴，其其娩娩出出的的新新生生儿儿胆胆红红素素水水平平超超过过 205.2mol/L205.2mol/L者者达达2020，机机理理不不清清楚楚。硬硬膜膜外外麻麻醉醉注注射射丁丁呱呱卡卡因因者者其其娩娩出出的的新新生生儿儿胆胆红红素素水水平平高高，可可能能与与该该药药使使红红细胞变形性低下，红细胞膜破坏有关。细胞变形性低下，红细胞膜破坏有关。孕孕妇妇应应用用头头孢孢噻噻啶啶、头头孢孢噻噻
45、吩吩钠钠、氨氨苄苄西西林林、异异烟烟肼肼、利利福福平平、苯苯妥妥英英钠钠等等具具有有引引起起免免疫疫性性溶溶血血的的药药物物，并并产产生生IgGIgG抗抗体体，该该抗抗体体可可经经胎胎盘盘进进人人胎胎体体内内使使胎胎儿儿红红细细胞胞致致敏敏，出出生生后后新新生生儿儿，如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶血，使黄疽加深加重。如也用相同药物则可能发生药物免疫性溶血，使黄疽加深加重。第31页，讲稿共37张，创作于星期日3.3.新生儿黄疸的药物治疗新生儿黄疸的药物治疗(1)(1)酶酶诱诱导导剂剂：因因新新生生儿儿肝肝微微粒粒酶酶仅仅为为成成人人的的1 1一一2 2，故故未未结结合合的的胆胆红红素素不不
46、能能有有效效地地与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合，而而致致高高胆胆红红素素血血症症。酶酶诱诱导导剂剂可可诱诱导导肝肝细细胞胞微微粒粒体体，增增加加葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶的的合合成成，使使未未结结合合的的胆胆红红素素与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸的的结结合合力力增增加加。肝肝清清除除胆胆红红素素的的能能力力提提高高，其其结结果果是是血血清清游游离离胆胆红红素素水水平平下下降降，一一般般须须用用药药23d23d才才开开始始显显效效。常常用用药药物物为为苯苯巴巴比比妥妥和和尼尼可可刹刹米米，单单独独应应用用苯苯巴巴比比妥妥疗疗效效比比单单用用尼尼可可刹刹米米好好，两两药药联联合合应应用用可可提提
47、高效果。高效果。苯苯巴巴比比妥妥还还可可增增加加肝肝细细胞胞内内蛋蛋白白含含量量，使使肝肝细细胞胞膜膜的的通通透透性性提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力。提高，从而增加肝细胞膜摄取未结合胆红素的能力。第32页，讲稿共37张，创作于星期日(2)(2)抑抑制制溶溶血血过过程程 常常用用的的药药物物为为泼泼尼尼松松或或氢氢化化可可的的松松，但但有有人人认认为为无无效效。用用量量如如下下：泼泼尼尼松松2 25mg/5mg/次次，2 23 3次次d d；氢化可的松；氢化可的松101020mg20mgd d，静滴。，静滴。(3)(3)减减少少胆胆红红素素形形成成 近近年年发发现现锡锡原原叶叶琳琳
48、与与胆胆红红素素结结构构相相似似，能能抑抑制制微微粒粒体体血血红红素素加加氧氧酶酶，降降低低血血清清胆胆红红素素水水平平，用用于于新新生生儿儿ABOABO溶溶血血也也有有效效。用用量量如如下下：锡锡原原卟卟啉啉 0.5mol0.5molkgkg(相相当当于于0.25ml/kg)0.25ml/kg)一一般般用用 1 1次次。-球球蛋蛋白白 lg/kglg/kg，68h68h内内静静脉滴注。脉滴注。为减少游离的未结合胆红素，还可输注白蛋白。据研究为减少游离的未结合胆红素，还可输注白蛋白。据研究impimp的白蛋白可与的白蛋白可与1010吧胆红素联结，因而用白蛋白可减轻游离未结吧胆红素联结，因而用白
49、蛋白可减轻游离未结合胆红素对脑细胞损伤，预防核黄疽发生，但有的白蛋白制剂含防合胆红素对脑细胞损伤，预防核黄疽发生，但有的白蛋白制剂含防腐剂，而防腐剂本身就可能具夺位作用伯苯甲酸钠人近来生产的白腐剂，而防腐剂本身就可能具夺位作用伯苯甲酸钠人近来生产的白蛋白制剂中有不含防腐剂者，则无此弊病。用量：白蛋白蛋白制剂中有不含防腐剂者，则无此弊病。用量：白蛋白1g/kg1g/kg加加1020ml1020ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如无白蛋白可用血浆葡萄糖滴注，心衰者禁用，如无白蛋白可用血浆25ml/25ml/次滴注，次滴注，l2l2次次d d。第33页，讲稿共37张，创作于星期日（三）高铁血红蛋白症（三）
50、高铁血红蛋白症新生儿对导致高铁血红蛋白症的药物极敏感，其主要原新生儿对导致高铁血红蛋白症的药物极敏感，其主要原因有：因有：一是新生儿红细胞内的一是新生儿红细胞内的6 6磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶不足，致使亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白；酶不足，致使亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白；其二是由于红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，其二是由于红细胞内高铁血红蛋白还原酶和促酶活性低，不能使高铁血红蛋白还原逆转，若服用具有氧化作用的药物，不能使高铁血红蛋白还原逆转，若服用具有氧化作用的药物，往往可引起高铁血红蛋白症；因此，新生儿应用非那西丁、往往可引起高铁血