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1、第一节 内分泌与激素,一、内分泌与内分泌系统 （一）内分泌 内分泌：内分泌细胞分泌激素到体液中，并以体液为媒介引起靶细胞/器官产生效应 2.激素：由内分泌细胞分泌的，具有高度生物活性的，能在细胞之间传递信息的化学物质 3.与外分泌的区别：有无导管,（1）远距分泌： 激素分泌入血后，经血液循环运输至远隔部位的靶组织发挥作用，如经典内分泌腺分泌的激素。,3.激素传递信息的方式,（2）旁分泌： 分泌的激素仅由组织液扩散，作用于邻近其他的靶细胞，如性激素在卵巢局部的作用，血管紧张素II在肾脏的作用。,（3）自分泌： 激素可以原位作用于产生该激素的细胞；甚至可以不释放，直接在合成激素的细胞内即发挥作用，
2、如胰岛素可抑制B细胞自身分泌胰岛素。,（4）神经分泌： 激素由神经元合成后沿轴突运送至末梢释放,可弥散作用于邻近的细胞，或直接释放到血液循环中发挥作用。下丘脑神经内分泌细胞的调节肽通过垂体门脉系统作用腺垂体,激素与内分泌细胞,多数为一对一，以下例外 腺垂体：合成和分泌多种激素 腺垂体的促性腺激素细胞：FSH，LH 同一激素可由多个部位合成： 生长抑素：下丘脑、甲状腺、胰岛、肠粘膜 前列腺素：多数组织器官,激素的抗衡作用,调控肾泌尿功能的激素 血管升压素、醛固酮：保 心房钠尿肽：利,激素的抗衡作用,功能器官分泌激素日益受到重视,（二）内分泌系统: 1. 概念：内分泌腺和分散于具有内分泌功能的组织
3、器官中的内分泌细胞共同构成的信息传递系统，是通过内分泌细胞分泌具有高度生物活性的化学物质激素来调节靶细胞（或者靶组织、靶器官）活动的系统。,2.内分泌组织 机体重要的内分泌腺有脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺和性腺等。 现在认为，机体许多器官、组织都有内分泌的功能，如胃肠道、心脏、血管、肾脏、肺、胎盘和神经等。,具有内分泌功能的组织器官及其分泌的激素,二、激素的化学性质 （一）激素的分类 激素的来源、种类繁多，按其化学结构分四类： 胺类激素：肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺素 蛋白质类激素：垂体激素、胰岛素、甲旁素 肽类激素：下丘脑调节肽、神经垂体激素、 降钙素、胃肠激素,3. 脂类激素
4、类固醇(甾体)激素：皮质醇、醛固酮、 雌激素、孕激素、雄激素 廿烷酸类：前列腺素、白细胞三烯类,固醇类激素：1,25-二羟维生素D3,ultra-violet ray,三、激素的作用 维持机体稳态 调节新陈代谢 促进生长发育 调节生殖过程,神经 系统,内分泌 系统,免疫 系统,物理,化学,生物,激素作用的机制 作为体内信息物质，激素发挥调节效应 至少需要经过三个连续环节： 激素与特异性（膜受体/胞内受体）受体相互识别与结合 启动信号转导系统 转导信号进一步产生调节效应,激素作用的终止,完整的轴系调控 激素-受体分离 酶介导的降解：磷酸二酯酶/cAMP 细胞内吞，溶酶体降解 肝脏代谢、肾脏排泄,
5、四、激素作用的一般特征,特异性 信使作用 高效性 相互作用,激素的生物放大效能,激素的相互作用,生物节律性分泌下丘脑视交叉上核,激素分泌的调节,A 轴系多级反馈调节 B 外周效应反馈调节 C 神经调节,第二节下丘脑与垂体的内分泌,下丘脑与垂体间的功能联系,（一）概念： 由下丘脑“促垂体区”(视交叉上核、室周核、弓状核、正中隆起等)的小细胞肽能神经元合成与分泌的，能调节腺垂体激素的分泌的肽类激素。,一、下丘脑调节肽,（二）种类：,二、腺垂体激素,(一) 生长素（GH） 1.一般特征： 是腺垂体中含量较多的一种。 静息状态下，血清中成年男性GH浓度为5g/L(平均2g/L，女性略高于男性)。 GH
6、的分泌呈脉冲节律性(14h/脉冲)，睡眠时分泌明显增加。 具有种属特异性，除猴外，其他动物的GH对人无效。,2.生长素的生理作用： (1)促进生长发育：主要促进骨骼和肌肉的生长发育，对脑的生长发育无影响。,幼年分泌不足：,侏儒症,分泌过多：,幼年时分泌过多：巨人症,垂体瘤,肢端肥大症,分泌过多： （成年后过多）,(2)促进物质代谢： 促进蛋白质的合成 促进脂肪分解，使机体能量来源由糖代谢向脂代谢转移。升高血糖 分泌异常所致疾病：GH过量则抑制糖的利用血糖垂体性糖尿病。,3.生长素的作用机制：,GH/IGF-1轴活性抑制： 延长寿命 GH/IGF-1信号过量： 寿命缩短,4.生长素的分泌调节：,
7、下丘脑的调节作用：,生长素释放激素（GHRH）:促进GH分泌 (经常性的调节作用) 生长素抑制激素（GHRIH）:抑制GH分泌 (在应激性GH分泌过度时起抑制作用),双重调节,IGF的负反馈调节（两个水平）： 下丘脑水平：IGF刺激下丘脑释放GHRIH抑制GH分泌 垂体水平：IGF负反馈调节GH分泌, 代谢因素：血糖降低,氨基酸,应激时: GH分泌 睡眠：慢波睡眠时,GH分泌,重要的应激激素之一,(二)催乳素(prolactin ,PRL) 1.PRL的生理作用 (1)促进乳腺的发育,始动和维持泌乳. 作用特点：在女性的一生中的不同时期，其作用有所不同 青春期：促进乳腺发育； 妊娠期：促进乳腺
8、发育，但此时雌、孕激素水平高，可抑制催乳素的生乳作用, 分娩后：雌、孕激素催乳素才发挥始动和维持泌乳作用。,(2)性腺调节作用： A.男性：促进前列腺和精囊腺的生长，加强黄体生成素（LH）促进睾酮的合成。 B.对卵巢活动的双向调节作用： 小量PRL促进卵巢雌激素与孕激素的合成； 大量PRL抑制卵巢雌激素与孕激素的合成，抑制排卵。,(3)参与应激反应 在应激状态下，血中ACTH和GH等浓度增加的同时PRL水平也升高，刺激停止数小时后才逐渐恢复到正常水平。PRL被认为是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一。 (4)免疫调节作用 PRL协同一些细胞因子促进淋巴细胞的增殖，影响免疫相关细胞的功能，促进B
9、淋巴细胞分泌抗体。此外，免疫细胞也可以产生PRL，以自分泌或旁分泌的方式发挥作用。,三、神经垂体激素,神经垂体不含腺体细胞，不能合成激素；是贮存和释放激素的部位。 视上核主要合成抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH) ；室旁核主要合成催产素(oxytocin，OXT)。 在适宜的刺激作用下，视上核、室旁核N兴奋，冲动沿下丘脑-垂体束到达神经垂体中的N末梢，引起Ca2+内流，激素与载体蛋白释放入血。,视上核、室旁核,ADH、OXT和运载蛋白,下丘脑垂体束,ADH、OXT 和运载蛋白,ADH、OXT和运载蛋白,释放,Ca2+,1.抗利尿作用：,血管加压素/抗利尿激素,远曲
10、小管/集合管 主细胞膜V2受体结合,cAMP,水孔蛋白嵌入 主细胞膜,促进水的重吸收,水的通透性,血管平滑肌 V1a受体结合,IP3/DG,收缩血管,升高血压,2.缩血管作用：,(一)血管加压素/抗利尿激素（VP/ADH),垂体门脉,腺垂体V1b 受体结合,IP3 /DG,ACTH的释放,3.释放ACTH作用：,PTH和CT对Ca2+的调节,VitD对Ca2+的调节,破骨C数量，骨Ca2+，P释放入血， 血Ca2+ 成骨C活动，骨钙沉积， 血Ca2+ 总的效应：升高血Ca2+,令人震惊：中国糖尿病发病率超11%,据了解，本次研究是我国首次应用国际最新临床诊断标准(糖化血红蛋白 6.5%)，在全
11、国范围内完成的2型糖尿病调查。相关研究论文在线发表于国际顶级医学刊物美国医学会杂志。 本次研究随访了98658名成年人，并由上海市内分泌代谢病研究所实验室统一检测糖化血红蛋白。显示，2010年中国成人糖尿病患病率男性为12.1%，女性为11.%；城市居民为14.3%，农村居民为10.3%。 按照之前国际糖尿病联合会估计，现在全球共有3亿的糖尿病患者，新发布的中国糖尿病发病率数据意味着全球三分之一的糖尿病人来自中国。而这一数字与2007年相比短短3年中国就增加了2200万名糖尿病人，几乎相当于澳大利亚全国人口总和。,密切关注：中国成年人一半是糖尿病后备军,此外，本次研究还显示，中国成年人群中糖尿
12、病前期（IGT）患病率为50.1%。 糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病的预警信号。具体说就是餐后血糖在7.8-11.1mmol/L（即糖耐量减弱），或空腹血糖在6.1-7.0mmol/L（即空腹血糖受损）的状态。 研究人员还发现，中国人在身体质量指数(BMI)远低于美国人的情况下出现这种代谢疾病。这意味着经济的迅速发展，人们饮食习惯的改变和身体活动减少，导致与肥胖相关疾病提前出现。现在，有40%的18-29岁的青年人为糖尿病潜在人群，这些人罹患中风、心脏病和肾功能衰竭的风险增加。 中国大约三分之二的糖尿病患者没有进行足够的血糖控制。宁光教授表示
13、，中国糖尿病发病率属于亚洲最高的国家之一，绝对数是全世界最大。“社会发展太快，胚胎和童年营养不良、后期营养过剩、运动不足相结合，造成糖尿病加速蔓延。”,胰岛的内分泌,细胞-胰高血糖素；细胞-胰岛素； 细胞-生长抑素； 1细胞-血管活性肠肽； F细胞-胰多肽。,胰 岛,一、胰岛素,(一)生物学作用- 促进合成代谢，维持血糖稳态,1.对糖代谢的影响：降低血糖 促进细胞对葡萄糖的摄取和利用； 促进肝脏和肌肉糖原的合成及贮存； 促进葡萄糖转化为脂肪酸并贮存于脂肪组织中； 抑制糖异生。,2.脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制脂肪分解 促进肝细胞合成脂肪酸并将其转运至脂肪细胞贮存； 促进脂肪细胞摄取葡萄糖及脂肪
14、酸和甘油三脂的合成； 抑制脂肪酶的活性减少脂肪分解。,3.蛋白质代谢：促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解。 促进氨基酸向细胞内转运； 加快细胞核的复制和转录过程DNA、RNA的生成； 加速核糖体的翻译，促进蛋白质合成； 抑制蛋白质分解和肝糖异生。 促进机体生长的作用与蛋白质合成有关 需与GH共同作用，果才明显,4.降低血钾：促K+入胞血K+o。,(二)胰岛素的作用机制,1.胰岛素受体,1)胰岛素受体-受体酪氨酸激酶(四聚体, 2-2) 亚单位暴露在膜外-结合胰岛素； 亚单位为跨膜肽链，其膜内C端 -具有酪氨酸蛋白激酶活性；,2.胰岛素受体底物,胰岛素敏感组织的胞质中存在胰岛素受体底物(IRS) ,
15、可能是胰岛素生物作用的信号蛋白.,IRS1/IRS2：肌肉，脂肪，胰岛 IRS3：脑组织,注：型糖尿病的ISR-1含量低。,3.过程,胰 岛 素,蛋白分解,脂肪分解,酮体生成,酮血症,酮 尿 酸中毒 昏 迷,脱水,体重 (尿氮),口渴,多饮,高渗性利尿,多 尿 (尿糖),多 食,血 糖,饥饿感,能量不足,糖氧化,葡 萄 糖 利 用,(三)胰岛素缺乏时的三多一少症状,肾糖阈,(四)胰岛素的分泌调节,营养成分的调节 1.1 血糖水平 调节胰岛素分泌最重要素的因素：血糖胰岛素分泌血糖(血糖降至正常水平后，胰岛素分泌即迅速恢复到基础状态)。,A.血糖升高引起胰岛素分泌的量效性变化:血糖水平300mg/
16、dl时，分泌达最高限度。,第一相：(葡萄糖与B细胞的葡萄糖受体结合贮存激素释放)； 第二相：(刺激合成酶系胰岛素的合成与释放)。,B.血糖升高引起胰岛素分泌的时相性变化:,Insulin 分泌的细胞机制,1.2. 血中氨基酸和脂肪酸水平,氨基酸和血糖对刺激胰岛素分泌有协同作用,许多氨基酸都能刺激胰岛素分泌：以精氨酸和赖氨酸最强； 血中脂肪酸和酮体明显增多时：促进胰岛素分泌。,口服氨基酸后血中胰岛素水平的改变 -判断胰岛B细胞功能,长时间的高血糖、高氨基酸和高脂血症可使胰岛B细胞衰竭,2.激素的调节 2.1. “肠-胰岛轴”,概念: 抑胃肽、胃泌素、胰泌素和胆囊收缩素等胃肠激素均有促胰岛素分泌作
17、用，胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称为“肠-胰岛轴”.,抑胃肽(GIP）是生理性肠促胰岛素因子,可在血糖水平升高前就刺激胰岛素分泌.,这是对胰岛素分泌的“前馈性”调节，使机体预先做好准备以应付即将被吸收的各种营养成分,胃泌素、胰泌素和胆囊收缩素则要通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌.,2.2.生长激素、皮质醇、甲状腺激素,2.3.胰岛内旁分泌作用,2.4.神经肽和递质,3.神经调节,胰岛素发现的故事,糖尿病可是个古老的疾病，距今三千五百年前，古埃及就已经有对糖尿病的简单叙述，两千多年前，Aretaeus of Cappadocia 把这种主要症状为“排泄多且甜的尿液”的疾病命名为“Diabete
18、s”；1675年，Thomas Willis给这个疾病的名称添加了另外一个词“Mellitus”，（来自拉丁语，意为“honey”“蜜”），而到了1776年，Matthew Dobson通过科学实验证明尿液中的甜味确实是糖分。 东方也很早就对糖尿病有所认识，我国东汉名医张机就在金匮要略中对糖尿病症状写下诸多描述；而隋末唐初的古今录验方对糖尿病也有记录。,早期东西方对糖尿病的认识,1869年，年仅22岁的德国医学院学生，兰格尔汉斯（Paul Langerhans）在毕业论文里描述了在显微镜下可以观察到的胰脏周围组织不同的岛状细胞团（就是我们今天所说的“胰岛”），并且推测说，这些岛状细胞团可能是分
19、泌激素的。可这位天才并没有受到重视，评委认为他的论文毫无新意，认为那些所谓的“岛状细胞团”其实不过是一些淋巴结。许多年后，人们为了纪念他，将“胰岛”也称为“兰格尔汉斯岛”。,1847-1888,一次不被认可的胰岛发现,1889年，有两个德国科学家梅林（Joseph Von Mering）和明科斯基（Oskar Minkowski）偶然发现胰脏被切除的狗，尿液是含糖分的被切除了胰脏的狗的尿液招来了大量的苍蝇他们俩意识到这狗“患”上了糖尿病。其实，最初的时候，他们俩只不过是想弄明白胰脏在消化过程中的作用这是受到巴普洛夫的启发，并跟随他的研究足迹。,胰岛与糖尿病关系的初步确立,由此明科夫斯基敏锐的意
20、识到胰腺和糖尿病之间的决定性关系，并提出胰腺能够分泌某种抗糖尿病物质的假说。 很多的时候，运气与一个人是否拥有足够的天才几乎毫无关系。有时（甚至很多时候）带来真正转机的可能并不是那些刻意而正确的研究成果（它们可能被忽视），而是那些偶然的发现。 梅林和明科斯基的发现使科学家们开始忙活起来，他们想搞清楚：1) 胰岛所分泌的激素究竟是什么？2) 如何提取这种神秘的激素？无数的人前仆后继，一晃好几个十年过去，却毫无进展。,一位“初出茅庐”的年轻人偶然发现了“竟然能够撬动地球的支点”,1. 班廷早期的时运不济,1917年他从多伦多大学毕业，未得到应有的完整的医学训练就因为第一次世界大战而被征兵派去法国在
21、前线做陆军军医。 战争结束之后，回国的他竟然找不到像样的工作，只能到一个边远的小镇开了个诊所，生意惨淡。,这位年轻人就是加拿大的班廷,2. 灵感乍现：带给班廷流芳千古的机会,1920年10月30日，班廷读到一份病例报告：一个病人的胰脏导管被结石堵塞之后，分泌消化酶的消化腺萎缩了，可是胰岛细胞却依然存活良好。这次偶然的阅读给班廷带来了流芳千古的机会，为什么呢？ 班廷灵感乍现：胰岛所分泌的激素之所以难以提取，就是因为存在胰蛋白酶降解胰岛所分泌的激素；要是模仿结石阻塞的状况，把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩之后，再提取胰岛素不就行了么！,3. 糖尿病权威麦克劳德（J. J. R. Macleo
22、d）教授的帮助,小伙子跑回母校多伦多大学，找到当时的糖尿病权威麦克劳德（J. J. R. Macleod）教授。麦克劳德开始不冷不热。其实这也是有原因的，小伙子要解决的是无数人前仆后继都未能解决的，这个二十几岁的小伙怎么看着都像是异想天开而已。可是最终麦克劳德还是答应了班廷，不是因为他独具慧眼，而是因为班廷要的东西实在是太容易满足了他只要十条狗，一个助手，八个星期。,4. 班廷破釜沉舟,班廷关掉了自己的诊所，辞去了兼课的工作，在一个阴暗狭窄的小房间里与嘴上没毛的只有21岁的医科学生查尔斯贝斯特(Charles Best）一起开始了他们的胰岛素寻找之旅。,要先把一只狗变成糖尿病狗，然后再用给另一
23、只狗做胰脏导管结扎手术，等到这只狗的胰脏萎缩之后，通过手术摘取出来，提取他们想要的物质，而后再注射到糖尿病狗的静脉中去然后通过检测这条糖尿病狗的血糖水平来判断他们提取的物质到底是不是真的有用。,八周很快就过去，狗一条又一条地死掉，贝斯特的工资也发不出来了，实验依然没有实质性的进展。 贝斯特早看出来班廷是不可能继续给自己开支的，就说，“反正我要跟你干完，将来有钱了呢，就把工资还给我；咱们要是没干成呢，就一笔勾销算了。” 当时麦克劳德认为班廷的研究是“比起这个实验窒的其他研究来说并没有什么更重要的东西。”当班廷质问他的研究在多伦多大学又有多重要时，贵族气十足的麦克劳德只是简单地回答道：“你也知道，
24、我就是多伦多大学。”这一交谈加上麦克劳德开始时的“怠慢”和蔑视，在班廷和麦克劳德之间埋下了长期不和的祸种。,因为麦克劳德对班廷的实验只不过是“姑且让你们俩毛头小伙就折腾一下吧，反正也没几个钱”的态度，麦克劳德对班廷和贝斯特的进展不闻不问，自顾自去欧洲讲学去了。 此时的班廷几乎到了山穷水尽的地步，没有工资，没有实验经费，食无定时，居无定所。毫不奇怪，多年的女友弃他而去。然而班廷并没有泄气，他和贝斯特坚持不懈的给更多的狗结扎，并将胰腺粗提物注射到因胰腺切除而患糖尿病的狗中，观察效果。,到7月底，他们已经给91只切除了胰腺的狗注射，但无一例外它们都迅速死于糖尿病，直到第92只狗，这次他们成功的将它的
25、生命延长了20天。在反复注射提取液时, 狗的状态维持得很好, 像正常狗一样当停止注射提取液时,糖尿病症状则出现。如此反复试验多次, 提取液的治疗效果是确凿无疑的了, 这使班廷和白斯特感到十分欣慰, 一切过去受过的苦难都置之脑后, 寻找胰岛素的前途又变得光明起来了。,5. 苦尽甘来,度假归来的麦克劳德，知悉这个消息后，当机立断将他的团队投入到实验中，并邀请当时正在多伦多大学休假进修的科利普教授艾尔伯塔大学生化系教授一起参与。科利普身手不凡，一出手就解决了班廷所遇到的胰岛素纯化问题上的瓶颈。,发现胰岛素的好消息, 很快传播到全世界。班廷这个不知名的岁的年轻医生, 现在成了创造奇迹的中心人物了。 班
26、廷是加拿大第一个获诺贝尔奖的科学家，而且他作为胰岛素专利的拥有者，并没有将胰岛素视为让自己暴富的工具。班廷没有将专利转让给出价最高的投标人，而是以一元钱的价格转让给了一家同意每单位胰岛素只卖三分钱的制药厂，这一切，很自然的让班廷成为加拿大的英雄和荣耀。,因此项成就，班廷和麦克劳德共获1923年诺贝尔生理或医学奖。然而遗憾的是，班廷认为麦克劳德抢走了本应该属于贝斯特的荣誉，对此始终耿耿于怀，在各种场合过分夸大自己和贝斯特的功能而刻意贬低麦克劳德在纯化胰岛素方面的贡献。,作为一名外国人，麦克劳德也受到了许多加拿大人的冷遇，因为在当时强烈的民族主义依然存在。1928年，他回到了苏格兰成为阿伯丁大学的
27、生理学系的皇家主席，在那里他开展了很出色的工作直到他1938年去世：当他离开多伦多时，他在上火车之前反复地在一块垫子上拖擦鞋子，并说道，“我要擦去这个城市的污垢”。麦克劳德从此以后再也没有返回过加拿大。,班廷自愿用自己做人体实验来测试芥子气的影响，这使他的腿受到了严重腐蚀，差不多都要切除了。1941年2月29日，他乘飞机去英格兰执行一项有关战争的使命，这也是他仅有的一次试图穿越大西洋的飞行。飞机在纽芬兰的伽登坠毁了。班廷受到了致命的损伤，当年他仅有五十岁。今天，他的飞机坠毁的那个湖被重新命名为班廷湖。而班廷曾经在安大略的伦敦居住过的房子也已经改建成了纪念胰岛素发现的博物馆。,在胰岛素发现之后，
28、贝斯特听取了H戴尔(Henry Dale，1936年的诺贝尔医学或生理学奖获得者)的明智建议，在英格兰完成医学博士的培训后回到了多伦多大学。他开始从事关于胆碱，一种节食因子和肝素，一种抗凝剂的卓越研究。成了一位著名的生理学家,并接替麦克劳德担任多伦多大学医学院的生理学教授和继班廷担任班廷和白斯特医学研究所所长。,1953年，英国生物化学家F Sanger破译出由17种51个氨基酸组成的两条多肽链牛胰岛素的全部结构。这也是人类第一次搞清一种重要蛋白质分子的详细结构。 这一工作告诉世人，蛋白质的确拥有稳定的氨基酸组成和排列顺序，而此研究在生命科学中的重要性也使桑格荣获1958年的诺贝尔化学奖,破译
29、牛胰岛素的全部结构,1975年时，桑格发展出一种称为链终止法（chain termination method）的技术来测定DNA序列，这种方法也称做“双去氧终止法”（Dideoxy termination method）或是“桑格法”。两年之后，他利用此技术成功定序出-X174噬菌体（Phage -X174）的基因组序列。这也是首次完整的基因组定序工作。,这项研究后来成为人类基因组计划等研究得以展开的关键之一，并使桑格于1980年再度获得诺贝尔化学奖,从1958年开始，中国科学院上海生化研究所、上海有机化学研究所和北大生物系三个单位联合成立一个协作组，开始探索用化学方法合成胰岛素。1965年
30、9月7日，协作组完成了结晶牛胰岛素的全合成。,通过小鼠惊厥实验证明纯化的人工合成胰岛素确实具有和天然胰岛素相同的活性,胰岛素於1965年我国首先人工合成,1.糖代谢：促进糖原分解和糖异生的作用，使血糖明显升高。 2.脂肪代谢：激活脂肪酶，促进脂肪分解；加强脂肪酸氧化，酮体生成增多。 3.蛋白质代谢：促进氨基酸转运入肝细胞，为糖异生提供原料；抑制蛋白质合成。 4.其他：促进胰岛素、胰生长抑素的分泌；增强心肌收缩力。,二、胰高血糖素 (一)胰高血糖素的作用 -促进分解代谢的激素,(二)胰高血糖素的分泌调节,为促进； 为抑制,胰高血糖素 分泌,血糖,氨基酸,胃泌素,C C K,生长抑素,胰泌素,迷走
31、 神经,交感神经,受体,M受体,血糖,脂肪酸,饥饿,胰岛素,血糖,血中氨基酸的作用,一方面促进胰岛素分泌而降低血糖,另一方面又刺激胰高血糖素分泌而使血糖升高,可避免发生低血糖.,复习思考题 1.胰岛素、胰高血糖素的作用有哪些？ 2.高蛋白饮食后,胰岛素、胰高血糖素均高分泌,有什么生理意义?,肾上腺的内分泌,皮质,球状带：盐皮质激素 束状带：糖皮质激素 网状带：性激素,类固醇激素,髓质,肾上腺素 去甲肾上腺素,儿茶酚胺类激素,肾上腺,SARS的病理表现及其糖皮质激素治疗的利弊,SARS是一种由新型冠状病毒引起的、以肺炎为主要临床表现特征的、传染性极强的严重急性呼吸道疾病。目前，还没有针对其病原治
32、疗的特效药物，多采用综合治疗的方法，其中，糖皮质激素在SARS治疗过程中起到了非常重要的作用，此法可大大降低病死率。2003年，SARS在北京、广州等地暴发流行时，绝大部分SARS患者在接受治疗的过程中都使用了不同剂量及疗程的糖皮质激素制剂。,病理改变：患者肺部病理改变为弥漫性肺泡损伤，早期为肺间质水肿和透明膜形成，局灶性出血，肺血管出血以及肺泡细胞的增生，之后出现肺泡腔内纤维粘液样机化物和肺间质纤维化引起肺部弥漫性肺泡损害，影响气体交换。,1.SARS的病理表现及发病机制,发病机理： 与病毒的直接损伤有关；,炎性细胞及其释放的细胞因子和介质作用,肺毛细血管内皮损伤，通透性增加,表面活性 物质
33、减少,肺水肿,肺的氧合功能障碍， 顽固性的低氧血症,类似急性呼吸窘迫综 合征的病理学变化,更重要的是：,超强免疫反应：特别是肺水肿和透明膜的出现，反映机体受到冠状病毒侵袭后，免疫系统发生了超强免疫反应。,2.糖皮质激素治疗的利与弊,糖皮质激素对SARS的治疗作用：,减轻全身炎症反应； 减少肺的渗出，阻抑肺间质炎症发展； 促进炎症吸收，防止进一步的弥漫性肺泡损伤，减轻低氧血症； 遏制肺纤维化； 降低体温，减轻高热等中毒症状。,SARS应用糖皮质激素治疗后出现的不良反应：,严重的、顽固的继发感染； 骨坏死：最常见的是股骨头坏死，可多处发病。应用激素后1月可出现股骨头坏死，34个月内出现多处骨坏死。
34、 高血糖：1/32/3病人早期出现高血糖。,一、肾上腺皮质激素,一)糖皮质激素,(一)糖皮质激素的生物学作用,(1)糖代谢：血糖浓度 A.促进肝糖原异生 B.糖利用(肌肉和脂肪组织对胰岛素的反应性),糖皮质激素具有抗胰岛素的作用。 分泌不足时，可出现糖原减少和低血糖； 分泌过多则血糖升高甚至能引起类固醇性糖尿。,1. 对物质代谢的作用,(2)蛋白质代谢： A.促进肝外组织(特别肌肉) 蛋白质分解， B.抑制蛋白质合成。,分泌过多，则会引起生长停滞，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩及创口愈合延缓等现象 。,3)脂肪代谢： 促进脂肪的分解，增强脂肪酸在肝内氧化过程，有利于糖异生。,醇分泌
35、过多，动员脂肪重新分布 “满月脸” “水牛背” “向心性肥胖”(Cushing综合征),2.对水盐代谢的作用:,抑制ADH的分泌 增加肾小球滤过率,利尿,肾上腺皮质机能低下,肾排水非常缓慢，甚至发生水中毒。,3.对血液系统： 增强骨髓造血功能红细胞血小板。 抑制淋巴细胞的有丝分裂淋巴细胞。 促进附着血管壁的中性粒细胞入血中性粒细胞。 增加肺和脾对嗜酸性粒细胞的贮留嗜酸性粒细胞。,当糖皮质激素增多时，病人红细胞，加上皮肤菲薄，常有多血质外貌。,4.对心血管系统的影响： 增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性(允许作用). 5.对胃粘膜屏障的影响： 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，加速胃上皮细
36、胞脱落。,胃病患者慎用糖皮质激素，以防诱发或加剧胃溃疡。,6.对骨生成的影响： 抑制成骨细胞的活动； 增加破骨细胞的活动，出现不受限制的破骨活动； 减少肾小管对钙的重吸收和小肠对钙的吸收； 抑制基质I型胶原的合成和成纤维母细胞的增殖； 由于血钙降低，引起PTH活性的反射性增加,7.在应激反应中的作用,应激反应是以ACTH、糖皮质激素分泌增加为主，多种激素(GH、ADH、PRL、醛固酮等)参与的非特异性反应。,8. 作用,(二)糖皮质激素的分泌调节,1.下丘脑-腺垂体对肾上腺皮质功能的调节,2.糖皮质激素对下丘脑-腺垂体的反馈调节,短反馈：腺垂体分泌的ACTH可反馈性抑制CRH神经元的活动。,长
37、反馈：糖皮质激素可反馈性抑制下丘脑CRH神经元和腺垂体ACTH神经元的活动，。,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴,当长期应用糖皮质激素时，由于其负反馈作用， ACTH分泌减少，病人往往出现肾上腺皮质萎缩。因此，停药应逐渐减量。,受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，CRH、ACTH和糖皮质激素呈昼夜节律性(晨后高午后低)分泌释放。,这也许是16时后易发生工作、交通事故的生理性因素。,(三)糖皮质激素的分泌节律,二、肾上腺髓质激素,（一）生物学作用 肾上腺髓质的内分泌活动与交感神经系统关系密切，共同构成了交感-肾上腺髓质系统,1.在应急反应中的作用,交感-肾上腺髓质系统调动,肾上腺髓质激素分泌,机体遭受有
38、害刺激,机体的“警觉性”和“应变力” ,“应急反应”,“应激反应”,皮质激素,增强机体对伤害性刺激的基础“耐受力”和“抵抗力”,髓质激素,提高机体的“警觉性”和“应变力”,机体遭遇紧急情况时交感-肾上腺髓质系统活动的紧急动员过程,机体遭遇紧急情况时下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴活动的改变,引起应急反应的各种刺激往往也是引起应激反应的刺激，两种反应同时发生，共同提高机体对剧变环境的适应能力。,定义,参与激素,生理意义,2.“应激反应”与“应急反应”,3.肾上腺素和去甲肾上腺素的作用,(三)肾上腺髓质激素的分泌调节,肾上腺髓质分泌,糖皮质激素,ACTH,交感神经,多巴胺羟化酶,自身反馈,酪氨酸羟化酶
39、活性,+,+,PNMT,+,复习思考题 1.盐皮质激素及糖皮质激素各有何作用？机能过高或过低可出现哪些异常？ 2.调节糖皮质激素分泌的机制是什么？ 3.试述肾上腺素和去甲肾上腺素的合成途径。肾上腺素有什么作用？ 4.为什么切除两侧肾上腺可以导致死亡？其生理机制如何？ 5.糖皮质激素对靶器官的作用是如何调节的？,MJ是一名54岁的护士，有40年每日吸1包烟的烟史。最近5年，她出现了越来越重的气短，被诊断为肺气肿。她的慢性梗阻性肺病也有通过治疗可以恢复的成分，如支气管痉挛和炎症。医生多次建议她住院，但她未入院，只是自己用泼尼松治疗。从去年开始，她连续每天服用20mg泼尼松。当她试图突然停用类固醇时
40、，她的肺病就恶化，不得不重新开始服用。,应用分析题,1长期大剂量糖皮质激素治疗的病人，在询问病史和体格检查时你预期会有哪些发现? 2假设J女士服用的糖皮质激素是对她的下丘脑一垂体一肾上腺轴的功能低下进行治疗，而不是作为她的肺病的治疗药物，存在哪些方面不同? 3简述与正常对比，J女士的肾上腺皮质可能了发生哪些组织学变化。 4你能很轻松地突然停止服用泼尼松吗?为什么能或为什么不能?,瘦素 Leptin,1. 是由肥胖基因（ob gene）表达的蛋白，主要由白色脂肪组织合成和分泌,2. 生物学效应 2.1 调节体内的脂肪储存量:直接作用脂肪细胞，抑制脂肪的合成，动员脂肪代谢。,Ob-/-,2.2 维
41、持机体的能量平衡：作用于下丘脑弓状核，减少摄食量。,3. 作用机制： 瘦素的生物学效应主要是由Jak/STAT 通路介导的,内分泌总复习思考题 1.与糖代谢有关的激素有哪些？ 2.与脂肪代谢有关的激素有哪些？ 3.与蛋白质代谢有关的激素有哪些？ 4.与水盐代谢有关的激素有哪些？ 5.与生长发育代谢有关的激素有哪些？ 6.与造血功能有关的激素有哪些？,甲状腺的内分泌,一、甲状腺激素的合成与代谢,甲状腺激素主要有：,T4的含量占绝大多数，但T3的活性比T4强约5倍。,四碘甲腺原氨酸(T4）， 三碘甲腺原氨酸(T3)， 逆三碘甲腺原氨酸(rT3) 。,(一)甲状腺激素的合成,碘: 日摄入量：100-
42、200g/d; 200g/d 甲状腺球蛋白(TG):T3T4的前体， 甲状腺过氧化酶（TPO):合成TH的重要酶,A.甲状腺激素合成条件,碘与甲状腺疾病关系密切： 碘缺乏和碘过剩均可导致甲状腺疾病！,全民补碘15年：碘盐致病疑云,1.腺泡聚碘 由肠道吸收的碘，以I-形式存在于血液中，浓度为250g/L(甲状腺内2050倍)。 甲状腺对碘的摄取是腺泡壁上皮细胞膜上“Na-I同向转运体”介导的继发性主功转运过程（ClO4-、SCN-能与I-竞争转运）。,临床常根据摄取放射碘的能力来检测甲状腺的功能状态。,甲状腺腺泡上皮细胞,Na-I转运体,I-,I-,摄碘,2Na+,2Na+,B.甲状腺激素的合成
43、步骤:,2）意义： I-的活化是酪氨酸碘化的先决条件(如果先天缺乏过氧化酶,I-不能活化甲状腺激素合成障碍甲状腺肿)。,2.I-的活化,1）过程：,在TPO催化下,活化碘“攻击”甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基,瞬间即取代其苯环3,5位上的氢,生成一碘酪氨酸残基(MIT)和二碘酪氨酸残基(DIT),完成碘化过程。,3. 酪氨酸碘化,4.碘化酪氨酸偶联,上述的活化、碘化和偶联(缩合)都是在同一甲状腺球蛋白（TG）分子上进行的,被同一过氧化酶(TPO)催化下完成，TPO的活性受TSH的调控。 用抑制TPO活性的药物(如硫尿嘧啶)阻断T4和T3的合成，从而治疗甲亢。,甲状腺腺泡上皮细胞,摄碘,Na
44、-I转运体,过氧 化酶,活化,TG-酪氨酸-H,过氧化酶,碘化,T3/rT3,1.贮存 合成后的T3、T4仍然结合在TG分子上，贮存于腺泡腔内。贮量较大（贮量T4T3），可供机体利用23月之久；故使用抗甲状腺药物时，用药时间较长才能奏效。 2.释放 当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞将腺泡腔内的TG胞饮摄入细胞内，TG与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分离出T3和T4,释放入血，MIT和DIT在脱碘酶作用下而脱碘，脱下的碘供重新合成甲状腺素。,(二)甲状腺激素的贮存、释放、运输和代谢,3.运输 T3、T4释放入血后，以结合状态(与3种血浆蛋白结合)和游离状态二种形式运输。T4主要以结合
45、型存在(占99以上)，T3主要以游离型存在。 只有游离型才有生物活性，T3的生物活性比T4约大5倍。结合型与游离型可以互相转换，使游离型的T4与T3在血中保持一定浓度。 正常成人血清中T4浓度为51142nmol/L，T3浓度为1.23.4nmol/L。,4.代谢 T3的半衰期为1.5天，T4的半衰期为7天。T3与T4的20在肝脏、80在靶组织中被脱碘酶脱碘降解。T4脱碘T3(45)和rT3(55)；T3和rT3脱碘MIT、DIT和不含碘的甲状腺原氨酸。 妊娠、饥饿、应激、代谢紊乱、肝病、肾衰等均会使T4脱碘rT3(rT3生物活性低，其产热效能仅占T4的5%)而影响T4在组织中的生物作用。,(
46、一)促进生长发育 1.作用：促进组织分化、生长与发育成熟(尤其对脑和长骨，在胚胎期出生后的前4个月内，影响最大）。 2.呆小病：婴幼儿缺乏甲状腺素将智力低下，身材矮小患。 3.预防呆小病： 应从妊娠期开始，积极治疗甲减和地方性甲状腺肿的孕妇；治疗呆小病必须在出生3个月前补充T4、T3,否则难以奏效。,二、甲状腺激素的生理作用,1.增强能量代谢 T3与T4最显著的作用是加速机体绝大多数细胞的能量代谢，使机体耗氧量和产热量增加，基础代谢率(BMR)升高。 其产热作用主要与Na+-K+-ATP酶活性有关；其次与促进脂肪酸氧化产生大量热能有关。 甲亢：怕热易出汗，BMR超过正常值6080 甲减：喜热恶
47、寒，BMR正常值3050。,(二)调节新陈代谢,(心率+脉压)-111BMR，初步诊断甲亢。,2.调节蛋白质、脂肪和糖代谢 (1)蛋白质代谢-双向性 生理剂量能促进蛋白质的合成； 大剂量时则促进蛋白质的分解。,粘液性水肿：甲减时因蛋白质合成减少，肌缩无力，细胞间的粘液蛋白增多，形成水肿。,甲亢：血胆固醇低于正常； 甲减：血胆固醇高于正常。,促进脂肪酸氧化， 增强胰高血糖素对脂肪的分解作用。 加速胆固醇的降解。,(2)脂肪代谢,(3)糖代谢 降低血糖的作用：增强外周组织对糖的摄取和利用。 升高血糖的作用：促进小肠粘膜对糖的吸收，促进糖原分解；增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和GH的生糖作用,T3
48、与T4对三大物质的代谢既有促进作用又有分解作用。剂量大时主要是分解作用，小剂量时促进蛋白质和糖原的合成。,1.作用： A.使心率，心缩力，心输出量。 B.舒张外周血管,外周阻力 2.原理：增加心肌细胞膜上的受体的数量和亲和力；促进肌质网Ca2+释放心缩力。 3.异常状况： 甲亢：心动过速，心肌肥大，脉压。,(三)影响心血管系统功能,Enlarged heart,1.作用： 促进胚胎期脑的发育； 增强CNS的兴奋性； 易化儿茶酚胺的效应，使交感神经系统兴奋性（允许作用）。,(四)影响神经系统功能,2.异常状况： 甲亢：CNS兴奋性： 烦躁、易激动，睡眠差且多梦，肌肉纤颤等； 甲减：CNS兴奋性：
49、 表情淡漠，行为迟缓，记忆力减退，嗜睡。,三、甲状腺激素分泌的调节,(一)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,(二）甲状腺素的反馈调节 1.反馈调节过程：,2.地方性甲状腺肿： 长期缺乏碘T3、T4的合成和释放T3、T4的负反馈作用TSH的合成与释放甲状腺代偿性增生、肿大。,3. 长反馈,T3、T4既对腺垂体的负反馈调节作用，又对下丘脑TRH神经元的负反馈调节作用。,(三)甲状腺的自身调节 1.概念：在没有神经和体液因素影响的情况下，甲状腺可根据血碘水平，调节其自身对摄取碘与合成甲状腺激素的能力。,血碘水平不足聚碘作用 TH合成加强； 血碘增加初始诱导碘的活化TH合成； 血碘增加到一定水平后抑制碘的活化TH合成。 若再持续加大碘量高碘的适应TH的合成再增加。,2.Wolff-Chaikoff效应：过量碘产生的抗甲状腺效应。,3.临床意义：给入大量碘，用于甲