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1、药理学课件氨基糖苷类抗生素现在学习的是第1页，共42页第三代第三代第二代第二代第一代第一代红霉素红霉素(erythromycin)麦迪霉素麦迪霉素乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素阿奇霉素阿奇霉素罗红霉罗红霉克拉霉素克拉霉素(书上没有书上没有:幽门螺杆菌有效幽门螺杆菌有效)地红霉素地红霉素泰利霉素泰利霉素(telithromycin)，2003年年首次上市首次上市1.按时间分类按时间分类2.根据化学结构分类根据化学结构分类14元、元、15元、元、16元大环内酯类元大环内酯类大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素分类分类现在学习的是第2页，共42页1.抗菌谱（抗菌谱（窄窄），但较青霉素），但较青霉素略广略广抗菌
2、作用抗菌作用G+球菌：敏感金葡菌、链球菌球菌：敏感金葡菌、链球菌G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌其它：其它：螺旋体、放线菌螺旋体、放线菌 与与青霉素青霉素G抗菌谱抗菌谱相似相似针对第一代针对第一代现在学习的是第3页，共42页l部分部分厌氧菌厌氧菌(除脆弱拟杆菌和梭杆菌属外）有效除脆弱拟杆菌和梭杆菌属外）有效l军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非 典型分枝杆菌典型分枝杆菌l对产生对产生-内酰胺酶的内酰胺酶的葡萄球菌和葡萄球菌和MRSA有效有效略广略广（不相似）（不
3、相似）抗菌作用抗菌作用2.2.抗菌活性：常用量抗菌活性：常用量速效速效抑菌，高浓度杀菌抑菌，高浓度杀菌现在学习的是第4页，共42页影响肽链延伸影响肽链延伸抗菌作用机制抗菌作用机制作用机制作用机制抑制细菌蛋白合成抑制细菌蛋白合成现在学习的是第5页，共42页产生耐药性的机制产生耐药性的机制 产生产生灭活酶灭活酶;靶位靶位结构改变结构改变;摄入摄入减少减少;外排外排增加增加特点特点本类药物本类药物存在存在不完全不完全交叉耐药性交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对红霉素耐药的菌株对其他第一代对其他第一代大环类大环类仍敏感仍敏感。对第一代大环类耐药的菌株对第一代大环类耐药的菌株对第二代对第二代仍敏感。仍敏感
4、。对第二代大环类耐药的菌株对第二代大环类耐药的菌株对第一代对第一代也耐药。也耐药。与与-内酰胺类内酰胺类无无交叉交叉耐药耐药耐药性耐药性现在学习的是第6页，共42页败血症或肠炎败血症或肠炎首首选选1.耐青霉素耐青霉素的的轻中度轻中度金葡菌感染及金葡菌感染及青霉素过敏青霉素过敏者者2.军团菌、弯曲杆菌军团菌、弯曲杆菌 支原体支原体 衣原体衣原体 白喉白喉带菌带菌者者 临床应用临床应用肺炎肺炎婴儿肺炎及结肠炎婴儿肺炎及结肠炎3.其他其他G+菌感染以及放线菌病、梅毒等治疗菌感染以及放线菌病、梅毒等治疗注射注射:此类药不透过血脑屏障此类药不透过血脑屏障现在学习的是第7页，共42页代表药代表药-红霉素红
5、霉素不良反应不良反应直接刺激反应直接刺激反应 口服口服胃肠道反应胃肠道反应(主要主要）静滴静滴血栓性静脉炎。血栓性静脉炎。肝损害肝损害表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药处理：停药可恢复可恢复正常正常 。伪膜性肠炎伪膜性肠炎：口服红霉素：口服红霉素偶可致偶可致肠道菌株失调肠道菌株失调 引起伪膜性肠炎。引起伪膜性肠炎。抗菌作用、临床应用抗菌作用、临床应用同前同前现在学习的是第8页，共42页与红霉素比较有以下特点：与红霉素比较有以下特点：体内过程与红霉素体内过程与红霉素相似相似；抗菌谱与红霉素抗菌谱与红霉素相似相似；抗菌活性与红霉素抗菌
6、活性与红霉素相似或略低相似或略低；用于用于耐耐红霉素菌株和红霉素菌株和不能耐受不能耐受红霉素者红霉素者1.1.不良反应不良反应较较红霉素红霉素轻轻其他第一代大环内酯类其他第一代大环内酯类现在学习的是第9页，共42页第二代大环内酯类第二代大环内酯类特点：（与第一代大环内酯类比）特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，对胃酸稳定，生物利用度提高；生物利用度提高；血药浓度及组织浓度血药浓度及组织浓度高高；半衰期半衰期延长延长；抗菌谱抗菌谱更广更广，抗菌活性，抗菌活性增强增强(尤其是对尤其是对G菌菌)；有良好的有良好的抗生素后效应抗生素后效应和和免疫调节功能免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组
7、织感染；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；1.1.不良反应不良反应较少较少现在学习的是第10页，共42页第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素林可霉素(lincomycin)和克林霉素和克林霉素(clindamycin)【抗菌作用抗菌作用】与红霉素相似？与红霉素相似？抗菌谱：抗菌谱：G+菌菌、各类各类厌氧菌、部分需氧厌氧菌、部分需氧G球菌球菌 人型支原体和人型支原体和沙眼衣原体沙眼衣原体克林霉素林可霉素克林霉素林可霉素无效菌：无效菌：G杆菌、肠球菌、杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎肺炎支原体支原体与核蛋白体与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。亚基结合，抑制蛋白质合成。注意：
8、注意：与大环内酯类竟争同一作用部位，与大环内酯类竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用合用产生拮抗作用【作用机制作用机制】抗菌活性：抑菌抗菌活性：抑菌现在学习的是第11页，共42页【耐药性耐药性】两药间存在两药间存在交叉耐药交叉耐药 与大环内酯类也存在与大环内酯类也存在交叉耐药交叉耐药 耐药机制与大环内酯类耐药机制与大环内酯类相同相同【体内过程体内过程】两药均两药均不易不易透过血脑屏障，但炎症时脑组织透过血脑屏障，但炎症时脑组织 可达有效治疗浓度可达有效治疗浓度主要特点：骨组织分布浓度高主要特点：骨组织分布浓度高第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素现在学习的是第12页，共42页【主要不良
9、反应主要不良反应】胃肠道反应；胃肠道反应；伪膜性肠炎伪膜性肠炎（难辨梭状芽胞杆菌）（难辨梭状芽胞杆菌）用用万古霉素、甲硝唑万古霉素、甲硝唑治疗治疗 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 肝功能异常肝功能异常【主要应用主要应用】金葡菌性金葡菌性急慢性骨髓炎急慢性骨髓炎，关节感染（，关节感染（首选首选）。）。厌氧菌感染厌氧菌感染 敏感的需氧菌敏感的需氧菌感染感染第二节第二节 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素现在学习的是第13页，共42页第三节第三节 多肽类抗生素多肽类抗生素万古霉素类万古霉素类代表药代表药万古霉素万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素去甲万古霉素(demethylcancomycin
10、)替考拉宁替考拉宁(teicoplanin)主要对主要对G菌具有强大杀菌作用，尤其是对菌具有强大杀菌作用，尤其是对MRSA和和MRSE抗菌作用抗菌作用作用机制：阻碍细胞壁合成作用机制：阻碍细胞壁合成现在学习的是第14页，共42页不良反应不良反应临床应用临床应用对对-内酰胺类抗生素过敏者的内酰胺类抗生素过敏者的严重感染严重感染及其他及其他 抗生素引起的抗生素引起的伪膜性肠炎伪膜性肠炎。仅用于仅用于严重的严重的G菌感染，特别是菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染（多重耐药菌株感染）和肠球菌属所致感染（多重耐药菌株感染）耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性、过敏反应、胃肠反应、过敏反应、胃肠反
11、应现在学习的是第15页，共42页第四十一章第四十一章 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 p p404 404 aminoglycosidesu定定 义义(自学自学)u分分 类类(了解了解)u共共 性性 (掌握掌握)u常用药物常用药物(掌握掌握)现在学习的是第16页，共42页分分 类类根根据据来来源源链霉菌素属链霉菌素属天然天然类类小单孢菌属小单孢菌属链霉素链霉素(streptomycin)新霉素新霉素(neomycin)卡那霉素卡那霉素(kanamycin)妥布霉素妥布霉素(tobramycin)大观霉素大观霉素庆大霉素庆大霉素(gentamicin(gentamicin)西索米星、小诺米星西
12、索米星、小诺米星福替米星福替米星人工半合成人工半合成类类奈替米星奈替米星(netilmicin)阿米卡星阿米卡星(amikacin)依替米星依替米星、异帕米星、阿帕卡星、异帕米星、阿帕卡星现在学习的是第17页，共42页阿米卡星阿米卡星(19721972年年 )链霉素链霉素(1944年)新霉素新霉素(1949年)卡那霉素卡那霉素(1957年)妥布霉素妥布霉素(1963年)庆大霉素庆大霉素(1963年)奈替米星奈替米星(1970年)依替米星依替米星异帕米星异帕米星 第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代1998年后产生年后产生根根据据时时间间分分 类类现在学习的是第18页，共42页（一）
13、化学结构相似（一）化学结构相似 （二）体内过程相似（二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似（三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似（四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似（五）耐药性相似 （六）不良反应相似（六）不良反应相似氨基糖苷类抗生素共性氨基糖苷类抗生素共性现在学习的是第19页，共42页【基本结构基本结构】苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成氨基糖氨基糖 +氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷现在学习的是第20页，共42页【抗菌作用抗菌作用】（掌握）（掌握）抗菌活性抗菌活性 杀菌杀菌抗菌谱抗菌谱各种各种需氧需氧G杆菌杆菌强大强大杀菌杀菌效应效应少数少数G球菌球
14、菌TB杆菌：杆菌：中敏中敏：二沙、产碱、嗜血、不动：二沙、产碱、嗜血、不动高敏高敏：大、肠、克、变、志、枸及：大、肠、克、变、志、枸及铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌等等耐药耐药金葡菌金葡菌（MRSA/MRSE）各型各型链球菌链球菌作用作用微弱微弱厌氧菌、肠球菌厌氧菌、肠球菌 需氧需氧G杆菌杆菌链霉素、卡那霉素、阿米卡星链霉素、卡那霉素、阿米卡星：无效无效注意：对注意：对 G 球菌球菌效果差效果差现在学习的是第21页，共42页【抗菌作用机制抗菌作用机制】（掌握）（掌握）抑制蛋白合成抑制蛋白合成（蛋白合成的全过程）（蛋白合成的全过程）起始阶段起始阶段肽链延伸阶段肽链延伸阶段终止阶段终止阶段-抑制抑制70
15、S始动复合物形成始动复合物形成氨基糖苷类氨基糖苷类 P10(30S亚基上亚基上)A位歪曲位歪曲mRNA上的密码错译上的密码错译异常、无能的蛋白异常、无能的蛋白阻止阻止释放因子释放因子进入进入A位位肽链肽链不能释放不能释放70s核糖体核糖体不能解离不能解离现在学习的是第22页，共42页氨基糖苷类氨基糖苷类抗菌机理示意图抗菌机理示意图阻止阻止R进入进入A位位阻止阻止70S起始复合物的形成起始复合物的形成药物引起密码错译药物引起密码错译现在学习的是第23页，共42页通过离子吸附作用，通过离子吸附作用，增加膜通透性增加膜通透性（干扰干扰细菌细胞壁细菌细胞壁正常通透性正常通透性）氨基糖苷类的氨基糖苷类的
16、最初作用点最初作用点在细菌在细菌菌体表面菌体表面,其作为一种阳离子抗生素分子其作为一种阳离子抗生素分子,能够能够竞争性置换竞争性置换细胞生物膜中细胞生物膜中链接脂多糖分子链接脂多糖分子的的Ca2+和和Mg2+，在外层细胞膜在外层细胞膜形成裂缝形成裂缝，使膜通透性增加，导致，使膜通透性增加，导致K+、腺嘌呤核苷酸、酶等腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏及药物重要物质外漏及药物摄取摄取增加增加【抗菌作用机制抗菌作用机制】（掌握）（掌握）刺激菌体产生致死量的羟自由基刺激菌体产生致死量的羟自由基现在学习的是第24页，共42页 最近有学者提出，羟自由基的产生包括最近有学者提出，羟自由基的产生包括-内酰内酰胺
17、类、喹诺酮类、氨基糖苷类在内的多种杀灭病胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类在内的多种杀灭病原微生物的共同机制。此类杀菌药与其在菌体相原微生物的共同机制。此类杀菌药与其在菌体相应应作用靶点结合作用靶点结合后，在内源性铁（来源于后，在内源性铁（来源于铁硫中铁硫中心心）催化下，可通过）催化下，可通过Fenton反应反应产生产生致死量致死量的羟的羟自由基，这些自由基能自由基，这些自由基能损伤蛋白质、膜脂质和损伤蛋白质、膜脂质和DNA，最终导致细菌死亡，最终导致细菌死亡【抗菌作用机制抗菌作用机制】（掌握）（掌握）现在学习的是第25页，共42页【抗菌作用特点抗菌作用特点(熟悉熟悉)】杀菌速度和杀菌持续时间杀菌速度
18、和杀菌持续时间与剂量呈正相关与剂量呈正相关对对静止期静止期细菌有效细菌有效只对只对需氧菌需氧菌有效（厌氧菌没有足够的能量用于有效（厌氧菌没有足够的能量用于 对药物的摄取）对药物的摄取）碱性碱性环境中环境中抗菌活性抗菌活性增强增强PAE长长，且持续时间与浓度呈正相关。，且持续时间与浓度呈正相关。具有具有FEE现在学习的是第26页，共42页【耐药性耐药性】（了解）（了解）1.产生钝化酶产生钝化酶 磷酸化酶，核苷化酶，乙酰化酶；磷酸化酶，核苷化酶，乙酰化酶；2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药；如绿脓杆菌对链霉素的耐药；3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P10蛋白）蛋白）如结核杆
19、菌对链霉素耐药；如结核杆菌对链霉素耐药；4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能 如如厌氧菌厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。对氨基糖苷类的耐药。现在学习的是第27页，共42页 1、吸收、吸收 极性和解离度极性和解离度均较大均较大,胃肠吸收胃肠吸收极少或不吸收极少或不吸收 2、蛋白结合率、蛋白结合率低低，主要分布细胞外液，主要分布细胞外液 肾皮质、内耳外淋巴液肾皮质、内耳外淋巴液中中浓度高浓度高，t1/2长长。不能透过不能透过血脑屏障，脑膜炎时血脑屏障，脑膜炎时也难达也难达有效治疗有效治疗 浓度浓度 3、主要主要经肾小球经肾小球原形排泄原形排泄(90%)有利：尿中浓度高，治疗尿路感染有利：尿中浓度高，治疗
20、尿路感染 不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，不利：肾皮质蓄积多，半衰期长，易致肾损害易致肾损害。【体内过程体内过程 熟悉熟悉】现在学习的是第28页，共42页耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性神经肌肉麻痹神经肌肉麻痹过敏反应过敏反应【不良反应（掌握）不良反应（掌握）】现在学习的是第29页，共42页耳毒性耳毒性内耳淋巴液中内耳淋巴液中药物浓度过高药物浓度过高柯蒂器内、外柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用毛细胞能量产生及利用障碍障碍Na-k-ATP酶功能障碍酶功能障碍毛细胞功能损伤毛细胞功能损伤耳蜗耳蜗N损伤损伤第第对脑对脑N损害损害前庭前庭N损伤损伤头昏、视力减退头昏、视力减退眼球震颤、眩晕眼球震颤、眩晕恶心、呕
21、吐恶心、呕吐耳鸣耳鸣听力减退听力减退永久性聋永久性聋【不良反应不良反应】原因原因：表现表现：现在学习的是第30页，共42页现在学习的是第31页，共42页！注意！注意警惕警惕先兆症状，并定期作听力检查。先兆症状，并定期作听力检查。避免与其他具有耳毒性的药联合避免与其他具有耳毒性的药联合如：如：万古霉素、强效利尿药万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇、镇吐药、甘露醇儿童、老年、孕妇慎用儿童、老年、孕妇慎用中枢抑制药与氨基糖苷类联合要中枢抑制药与氨基糖苷类联合要慎重慎重H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。【不良反应不良反应】现在学习的是第32页，共42页【不良
22、反应不良反应】2、肾毒性、肾毒性药物在肾皮质蓄积药物在肾皮质蓄积肾小管肾小管(近曲小管近曲小管)细胞细胞溶酶体溶酶体破裂破裂线粒体损害线粒体损害钙调节钙调节转运过程转运过程受阻受阻肾小管肿胀肾小管肿胀急性坏死急性坏死原因原因注意注意避免避免合用有合用有肾毒性肾毒性的药物合用的药物合用如：如：中效中效利尿药、顺铂、第一代头孢、万古霉素等利尿药、顺铂、第一代头孢、万古霉素等定期查肾功；肾功能减退者不用定期查肾功；肾功能减退者不用监测尿量：监测尿量：8h尿量尿量240ml(240ml，立即停药，立即停药)表现：略表现：略现在学习的是第33页，共42页3、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹l发生率相对较低，但
23、危害性发生率相对较低，但危害性大大l与给药剂量和给药途径与给药剂量和给药途径有关有关l最常见：大剂量最常见：大剂量腹膜内或胸膜内腹膜内或胸膜内应用应用 或静脉滴注或静脉滴注速度过快速度过快【不良反应不良反应】现在学习的是第34页，共42页肌肉肌肉Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+l原因原因氨基糖苷类氨基糖苷类现在学习的是第35页，共42页氨基糖苷类氨基糖苷类钙结合部位（突触前膜）钙结合部位（突触前膜）N末梢释放末梢释放Ach抑制抑制神经肌肉神经肌肉接头传递接头传递阻断阻断骨骼肌松驰骨骼肌松驰（肢体瘫痪，呼吸衰竭（肢体瘫痪，呼吸衰竭 箭毒样箭毒样阻断作用）阻断作用）Question1.为什
24、么会出现心肌抑制、血压下降？为什么会出现心肌抑制、血压下降？2.如何处理？如何处理？l原因原因现在学习的是第36页，共42页促进释放促进释放减少减少ACh分解分解钙剂钙剂抗抗AChE药药新斯的明新斯的明！注意！注意避免与避免与肌松药、肌松药、全麻药全麻药合用合用血钙过低、血钙过低、重症肌无力者重症肌无力者 慎用或慎用或禁用禁用现在学习的是第37页，共42页4、过敏反应、过敏反应v挽救：注射挽救：注射肾上腺素肾上腺素静注葡萄糖酸钙。静注葡萄糖酸钙。v最严重的反应最严重的反应过敏性休克过敏性休克 其中链霉素发生率最高，仅次于青霉素其中链霉素发生率最高，仅次于青霉素Gv防治措施同防治措施同青霉素青霉
25、素【不良反应不良反应】现在学习的是第38页，共42页常用氨基糖苷类抗生素常用氨基糖苷类抗生素链霉素链霉素抗菌作用抗菌作用Gb TB b（抑菌）抑菌）G 球菌（球菌（较好较好）特效特效土拉菌土拉菌鼠疫鼠疫b-布氏布氏b较好较好免热病免热病鼠疫鼠疫结核病结核病常用药常用药岩石热或波状热岩石热或波状热/塞浦路斯热塞浦路斯热+四环素类四环素类心内膜炎心内膜炎+青霉素青霉素G首选首选链球菌链球菌肠球菌肠球菌首选首选首选首选常用常用临床应用临床应用 不良反应不良反应 过敏反应过敏反应、耳毒性耳毒性常见，且出现常见，且出现早早。现在学习的是第39页，共42页应用应用严重的严重的Gb感染感染的的首选药首选药。
26、与与羧苄西林合用羧苄西林合用治疗治疗铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌感染，但不宜混于感染，但不宜混于 同一空针使用同一空针使用。庆大霉素庆大霉素抗菌作用抗菌作用 Gb G球菌球菌其它其它各种各种Gb作用较强，以作用较强，以沙雷菌属沙雷菌属为甚为甚铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌作用强作用强对对MRSA及及MRSE有效，其它有效，其它G 球菌球菌弱弱 对对TB b无效无效是该类药物中最常用是该类药物中最常用口服口服用于肠道术前准备、肠道感染或消毒用于肠道术前准备、肠道感染或消毒庆大霉素庆大霉素联合联合羧苄西林羧苄西林/头孢菌素头孢菌素原因不明原因不明Gb混合感染混合感染不良反应不良反应 肾毒性肾毒性发生率发生率
27、高；高；过敏反应过敏反应发生率发生率相对相对较低较低。现在学习的是第40页，共42页应用应用 主要治疗主要治疗铜绿假单孢菌感染铜绿假单孢菌感染不良反应不良反应 可引起耳毒性和肾毒性，但较庆大轻可引起耳毒性和肾毒性，但较庆大轻妥布霉素妥布霉素抗菌作用抗菌作用 Gb G球菌球菌其它其它只对只对葡萄球菌葡萄球菌有效有效杀灭或抑制杀灭或抑制肺炎杆菌肺炎杆菌肠杆菌属肠杆菌属变形杆菌属变形杆菌属相当于庆大相当于庆大2倍倍/4倍倍对铜绿假单孢菌的作用是庆大的对铜绿假单孢菌的作用是庆大的2-5倍倍对对庆大耐药者庆大耐药者仍有效仍有效对对TB b无效无效现在学习的是第41页，共42页阿米卡星阿米卡星抗菌作用抗菌作用抗菌谱抗菌谱最广最广（包括（包括TB杆菌、铜绿假单孢菌杆菌、铜绿假单孢菌）抗菌活性庆大霉素抗菌活性庆大霉素对肠道对肠道Gb和铜绿假单孢菌的和铜绿假单孢菌的灭活酶灭活酶稳定稳定应用应用耐药菌耐药菌感染作为感染作为首选药首选药阿米卡星阿米卡星-内酰胺类（内酰胺类（羧苄西林羧苄西林/头孢菌素头孢菌素）治疗粒细胞缺乏或其它治疗粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者免疫缺陷患者合并合并严重的严重的G菌感染菌感染 不良反应：耳毒性庆大，肾毒性庆大。不良反应：耳毒性庆大，肾毒性庆大。现在学习的是第42页，共42页