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1、关于氨基糖苷类抗生素第1页，此课件共60页哦aminoglycosides 链霉素链霉素 streptomycin妥布霉素妥布霉素 tobramycin 卡那霉素kanamycin大观霉素spectinomycin新霉素 neomycin庆大霉素gentamicin小诺霉素micronomicin阿司米星 astromicin西索米星 sisomicin天然来源第2页，此课件共60页哦Selman A.Waksman第3页，此课件共60页哦aminoglycosides半合成品半合成品l阿米卡星阿米卡星 amikacinl地贝卡星地贝卡星 dibekacinl阿贝卡星阿贝卡星 arbekaci
2、n 半合成品奈替米星奈替米星 netilmicin依替米星依替米星 etilmicin异帕米星异帕米星 isepamicin第4页，此课件共60页哦OR8NH2R7HCNHR3OHNH2OOHR5OHNHR4R6R1NHR2OOStructure of aminoglycosidesIIIIII第5页，此课件共60页哦Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应第6页，此课件共60页哦aminoglycosidesantibacterial effects
3、氨基糖苷类抗菌作用抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大 大部分对大部分对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素第7页，此课件共60页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱抗菌谱(antibacterial spectrum)：对对G+、G-球菌球菌有一定抗菌作用有一定抗菌作用 少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素第8页，此课件共60页哦aminoglycosides
4、antibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点抗菌特点：属静止期杀菌药属静止期杀菌药对需氧菌有效，对需氧菌有效，对厌氧菌无效对厌氧菌无效（厌氧菌天然耐药）（厌氧菌天然耐药）G-cellenvelope氧依赖性主动转运系统第9页，此课件共60页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗菌特点：抗菌特点：有浓度依赖性有浓度依赖性有初次接触效应有初次接触效应（first exposure effect,FEE）第10页，此课件共60页哦aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷类抗菌作用抗
5、菌特点抗菌特点：有明显的抗菌后效应有明显的抗菌后效应（postantibacterial effect,PAE）在在碱性碱性环境中抗菌作用增强环境中抗菌作用增强第11页，此课件共60页哦Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制第12页，此课件共60页哦aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成u干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性第13页，此课件共60页哦aminoglycosidesTarget:核糖体30亚基细菌蛋白质合成第14页，此课件
6、共60页哦AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶转位酶第15页，此课件共60页哦肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides第16页，此课件共60页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 起始阶段起始阶段：抑制70S始动复合物形成 肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成RNA密码错译，合成无功能的蛋白质 终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环第17页，此课件共60页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制aminog
7、lycosides与核糖体30S亚基结合干扰细菌蛋白合成的全过程第18页，此课件共60页哦aminoglycosidesNEW REPORTBoris Francois,et al.Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides:role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding.Nucleic Acids Research
8、,2005,33(17):56775690第19页，此课件共60页哦第20页，此课件共60页哦细菌核糖体真核细胞核糖体第21页，此课件共60页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用第22页，此课件共60页哦G-cellenvelope第23页，此课件共60页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白
9、第24页，此课件共60页哦aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制抑制细菌蛋白质合成全过程干扰细菌胞浆膜的通透性第25页，此课件共60页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶lAdenylase,AD 腺苷化酶lPhosphorylase,P 磷酸化酶第26页，此课件共60页哦第27页，此课件共60页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 不完
10、全交叉耐药完全交叉耐药膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低第28页，此课件共60页哦G-cellenvelope第29页，此课件共60页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低靶位改变靶位改变 第30页，此课件共60页哦aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性Jun-ichi Wachino,Kunikazu Yamane,et al.Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase,RmtC,Found in a Proteus mi
11、rabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2006,50(1):178184 第31页，此课件共60页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程吸收吸收absorption：l口服用于肠道术前消毒或肠道感染l注射用于全身感染/非肠道感染第32页，此课件共60页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖
12、苷类体内过程分布分布distribution：主要分布在细胞外液 不易进入细胞内不易进入细胞内 不易进入脑脊液不易进入脑脊液 易透过胎盘屏障 肾脏和内耳淋巴液中浓度高第33页，此课件共60页哦aminoglycosidespharmacokinetics氨基糖苷类体内过程消除消除elimination：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高碱性尿中作用增强碱性尿中作用增强肾功能不良时慎用第34页，此课件共60页哦aminoglycosidesclinical uses氨基糖苷类临床应用u需氧需氧-杆菌引起的全身感染杆菌引起的全身感染u铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染u+球菌感染球菌感染u结核杆菌感染
13、结核杆菌感染第35页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应四大毒性第36页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应耳毒性耳毒性 ototoxicity肾毒性肾毒性 nephrotoxicity神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade过敏反应过敏反应 allergy第37页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害前庭功
14、能损害前庭功能损害发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin,amikacin,tobramycin netilmicin第38页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害耳蜗功能受损耳蜗功能受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。其发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin第39页，此课件共60页哦第40页，此课件共60
15、页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pototoxicity：可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高第41页，此课件共60页哦g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性的阈浓度单次给药一日三次给药第42页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应p
16、ototoxicity：可能机制可能机制耳蜗内淋巴液中药物浓度过高毛细胞损伤线粒体基因突变第43页，此课件共60页哦Nucleic Acids Res.2005;33(3):11321139线粒体12S rRNA第44页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pProphylaxis of ototoxicity：严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重 用药期间注意发现早期毒性，及早停药 有条件时监测听力 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等）避免合用镇静催眠药第45页，此课件共60页哦aminoglyco
17、sidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin机制：损伤肾近曲小管上皮细胞第46页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pnephrotoxicity：预防：长期应用要定期检查肾功能肾功能不良的患者慎用或禁用避免与其他肾毒性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢菌素类等第47页，此课件
18、共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关l 多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生l 大量、快速静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起l发生率：neomycinstreptomycinamikacin，kanamycin gentamicin tobramycin 第48页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：l发生机
19、制发生机制第49页，此课件共60页哦aminoglycosides第50页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pneuromuscular blockade：l治疗措施治疗措施 钙剂、新斯的明钙剂、新斯的明第51页，此课件共60页哦Guinea Pig 豚 鼠第52页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应pallergy：以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克高，但休克死亡率高于青霉素死亡率高于青霉素皮试
20、准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂第53页，此课件共60页哦aminoglycosidesadverse reactions氨基糖苷类不良反应p耳毒性耳毒性 ototoxicityp肾毒性肾毒性 nephrotoxicityp神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockadep过敏反应过敏反应 allergy四大毒性第54页，此课件共60页哦streptomycinp对结核杆菌作用强大，肾毒性小对结核杆菌作用强大，肾毒性小p易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经易产生耐药性（较顽固），耳毒性、过敏反应、神经肌肉阻断发生
21、率高肌肉阻断发生率高p应用：应用：结核病（一线药）鼠疫、土拉菌病、布氏杆菌病（合用四环素）细菌性心内膜炎（合用青霉素）第55页，此课件共60页哦gentamicinu抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉u易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉阻易产生耐药性，毒性大（耳、肾、神经肌肉阻滞）滞）u应用：应用：lG-杆菌感染（首选之一）l铜绿假单胞菌感染（合用-内酰胺类）lG+球菌感染（合用-内酰胺类）l鼠疫，布氏杆菌病（合用四环素）l局部应用第56页，此课件共60页哦tobramycinu抗铜绿假单胞菌作用强抗铜绿假单胞菌作用强u作用和毒性与庆大霉素相似作用和毒性与庆大霉素相似第57页，此课件共60页哦amikacin也称为丁胺卡那霉素也称为丁胺卡那霉素对钝化酶稳定，不易产生耐药对钝化酶稳定，不易产生耐药耳毒性较明显，对耳毒性较明显，对听力听力影响明显影响明显第58页，此课件共60页哦netilmicin对钝化酶稳定耳、肾毒性最小第59页，此课件共60页哦感谢大家观看第60页，此课件共60页哦