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1、实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）免责声明免责声明 就欧洲作物保护协会生产和供应链指导小组所知，本手册所含信息准确。但本小组、欧洲植保协会、植保（国际）协会及其成员公司对本手册信息使用及其中的建议不承担任何责任。本手册包括指南，手册的内容是生产和供应链指导小组推荐的最佳做法。欧洲作物保护协会、植保（国际）协会每个成员及其委托生产商有责任实施交叉污染预防措施。签约的每家公司可自主采用自己的标准，内容可有所不同。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）2 致谢致谢 生产和供应链指导小组感谢以下作者：马滕斯奈尔博士、乌尔斯斯图兹博士、约翰奥尔森先生、沃尔夫冈舍费尔博士、海克沃尔夫硕士-
2、工程师、Ir.亨德里克 梅斯特达哥、博里斯库贝尔博士、汉斯-马丁 霍廷格尔工程师、吉姆斯托瓦尔先生 实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）3前言前言 2008年春年春亲爱的读者：亲爱的读者：我们整个作物保护部致力于责任关怀。即，我们安全生产和经销我们的产品，我们整个作物保护部致力于责任关怀。即，我们安全生产和经销我们的产品，帮助客户正确应用我们的产品，避免对人类、动物和环境造成伤害。本手册应帮助客户正确应用我们的产品，避免对人类、动物和环境造成伤害。本手册应有助于加强整个供应链的责任关怀。有助于加强整个供应链的责任关怀。委托生产商交叉污染预防标准指南由欧洲作物保护协会专家组开发完成，该专
3、家组致力于交叉污染预防问题。首先，本手册旨在让委托生产商了解如何在他们的设施内有效实施这些指南。这有助于确保我们整个部门获得更高的交叉污染预防标准。植保（国际）协会作为本手册的共同发起方，对我们的工作给予了大力支持。对从事活性成分合成、作物保护产品配制或包装的任何公司，交叉污染事故都会造成深远的负面影响；受影响的不仅仅是公司本身，还有公司客户。我们整个行业的声誉也将不可避免地受到严重破坏。从本手册2004年第一版的使用情况来看，用户主要集中在委托生产商，他们利用本手册制定各种制度，有效进行交叉污染预防管理，其效果优于欧洲作物保护协会成员公司的内部标准。而且，显然越来越多的成员公司已把本手册用于
4、开展交叉污染预防培训。我要特别强调，良好的交叉污染预防管理十分重要，总结如下：“有人可能认为过去的几周、一个月或者两年中没发生交叉污染事故，所以就没必要总是提交叉污染预防问题。错！交叉污染事故随时都有可能发生。和安全问题一样，交叉污染预防最怕的就是自满”。望你们认真参考本手册，并最大限度从中受益。此外，我希望成员公司生产、规划和采购部门的负责人使用本手册改善与我们的委托生产商沟通情况，也改善成员公司间的沟通工作。沃尔夫冈威尔特博士沃尔夫冈威尔特博士欧洲作物保护协会生产供应链领导小组组长 实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）4 1引言引言 6 2目的和范围目的和范围 6 3个案历史和学习
5、经验个案历史和学习经验 7 4交叉污染风险评估交叉污染风险评估 15 4.1 生产单位交叉污染风险评估中的几个要素生产单位交叉污染风险评估中的几个要素 15 4.2 生产单位分离指南生产单位分离指南 16 4.3 清洁能力评估清洁能力评估 17 5清洁水平确定清洁水平确定 17 5.1 原理原理 18 5.2 计算清洁水平计算清洁水平 19 5.2.1 公式公式 19 5.2.2 除草剂包装单位清洁矩阵举例除草剂包装单位清洁矩阵举例 19 5.2.3 生产安排生产安排/顺序清洁矩阵效果顺序清洁矩阵效果 21 5.2.4 规划生产顺序时需特别注意的因素规划生产顺序时需特别注意的因素 22 5.2
6、.5 责任责任 23 6生产单位的清洁生产单位的清洁 23 6.1 清洁程序清洁程序 23 6.1.1 普通清洁程序普通清洁程序 23 6.1.2 目测检查目测检查 23 6.1.3 湿洗湿洗 27 6.1.4 干洗干洗 30 6.1.5 用固体、惰性材料清洗（用固体、惰性材料清洗（“流水冲洗流水冲洗”）30 6.1.6 清洗验证过程清洗验证过程 31 6.1.7 应用经验证的清洁程序应用经验证的清洁程序 31 6.1.8 回收利用已用清洁介质回收利用已用清洁介质 31 6.2 设计设备，提高清洁效率设计设备，提高清洁效率 32 6.3 图解生产单位用实用小窍门清洁关键部件图解生产单位用实用小
7、窍门清洁关键部件 32 6.3.1 液体制剂液体制剂 33 6.3.2 干（固体）制剂干（固体）制剂 33 6.4 转换记录和设备清洁后的释放转换记录和设备清洁后的释放 44 7残留物痕量分析残留物痕量分析 44 7.1 产品和清洗液残留物对比分析产品和清洗液残留物对比分析 44 7.2 取样取样 45 7.3 制定残留物痕量分析法制定残留物痕量分析法 45 8生产实践生产实践 48 8.1 现场鉴定进场货物现场鉴定进场货物 48 8.2 做好管理工作，确保将正确的原料做好管理工作，确保将正确的原料 48 交付生产地点并用于生产过程交付生产地点并用于生产过程 8.3 可跟踪性可跟踪性 48 8
8、.4 标签标签 48 8.5 返工返工 49 8.6 共用便携共用便携/可互换设备可互换设备 49 实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）58.7 保留的样品保留的样品 49 8.8 临时储存容器临时储存容器 49 8.9 目测检查清洁度目测检查清洁度 50 8.10 更改生产单位更改生产单位/设备和工厂设计设备和工厂设计 50 8.11 自我评估自我评估 50 9委托生产商交叉污染预防自我评估清单委托生产商交叉污染预防自我评估清单 50 术语表和索引术语表和索引 68 附录附录 A 77 委托生产操作交叉污染预防标准指南委托生产操作交叉污染预防标准指南 附录附录 B 87 EPA 农药
9、监管公告农药监管公告 96-8 实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）6 1 引言引言 对每个多功能化学合成、制作和包装单位而言，产品残留物交叉污染都是个潜在问题，倍受关注。交叉污染会对敏感的、经处理的作物或非靶标生物造成不利影响，还可能带来监管上的问题。交叉污染事故还会破坏整个行业的声誉和形象。对每个多功能化学合成、制作和包装单位而言，产品残留物交叉污染都是个潜在问题，倍受关注。交叉污染会对敏感的、经处理的作物或非靶标生物造成不利影响，还可能带来监管上的问题。交叉污染事故还会破坏整个行业的声誉和形象。2 目的和范围目的和范围 本手册旨在帮助委托生产商（委托商）成功应用本手册旨在帮助委托
10、生产商（委托商）成功应用“委托生产操作交叉污染预防规范指南委托生产操作交叉污染预防规范指南”（“指南指南”，附录，附录A）本手册：?针对日常工作中需应对交叉污染预防问题的委托生产“从业者”而编写。?提供交叉污染预防操作规范“最佳做法”和工具。?有关农业化学品的合成、制做和（再）包装中的交叉污染预防问题。下列农业化学品，作为活性成分或按配方制作的产品，属于本手册的范围：?除草剂（用于作物和非作物类，不分使用方法）。?安全剂?杀真菌剂、植物生长调节剂、植物催化剂、杀虫剂、杀螨剂、灭螺剂、杀线虫剂、薰剂。这些产品可用于叶面喷洒、粒状制剂、种子处理或任何形式的土壤处理。?灭鼠剂（用作诱饵）。?农业应用
11、、喷雾器、作物油和叶面肥料的辅药。以下内容不在本文件的范围之内：?农场交叉污染预防（如喷洒罐清洁）。?生物科技和种子交叉污染预防问题，如种子生产过程中转基因生物和非转基因生物的交叉污染。?批发商和经销商处大宗成品的交付和储存。在处理大宗最后成品中，执行交叉污染预防措施实施指南，是各成员公司和区域作物保护组织的责任。?以下产品的交叉污染预防：?在人类可能会接触交叉污染物的地方，用以控制非作物虫害的公共卫生产品（如蚊帐处理）。?在动物可能接触交叉污染物的地方，专用于控制外寄生虫、按制药规范生产的动物卫生产品。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）7 图1：使用生长激素类的谷类作物除草剂作为葡
12、萄杀菌剂的污染物进行的剂量反应实验揭示出，有些活性组分如果施用于非靶标作物上，即使在很低的施用率下，也会对作物造成损害。葡萄藤上施用了登记使用量的杀菌剂和浓度逐渐增加的除草剂（白色的数字）。该除草剂在葡萄上无可见影响剂量（NOEL）是0.3克有效成分/公顷，这个值相当于登记在谷类植物上施用率的1.7%。3 个案历史及学习经验个案历史及学习经验 有效的风险管理是成功进行交叉污染预防的基础。有效的风险管理是成功进行交叉污染预防的基础。“指南指南”作为风险管理的基础，主要基于真实事故的案例历史，而非仅仅产生于理论。请研究这些案例历史，这将有助于您更好地理解这些作为风险管理的基础，主要基于真实事故的案
13、例历史，而非仅仅产生于理论。请研究这些案例历史，这将有助于您更好地理解这些“指南指南”的起因。此外，如果您参与培训员工交叉污染预防知识，呈现本手册的这些案例历史将有助于吸引员工的更多注意，因为相比干巴巴的理论问题，我们都可以更容易地结合现实生活经验，。的起因。此外，如果您参与培训员工交叉污染预防知识，呈现本手册的这些案例历史将有助于吸引员工的更多注意，因为相比干巴巴的理论问题，我们都可以更容易地结合现实生活经验，。个案历史个案历史 1：清洁过程不当引发的事故：清洁过程不当引发的事故：?有几位培育者投诉，他们栽培的罐装玫瑰在使用了一种土壤除草剂后，叶面出现了严重变色（很明显，白色）点。这大大降低
14、了这种盆栽植物的市场价值，需要额外修剪改善其外观。?SC 土壤除草剂在流体生产厂制造，前产品是一种谷类除草剂，这种除草剂含有致使杂草萎黄的高活性宽叶面除草剂成分。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）8?分析土壤除草剂里的谷类除草剂活性成分，结果显示这种活性成分的浓度达到了百万分之 87，远远高于玫瑰的无可见影响剂量。?生产设备是由两个不同班组清洁的。?第一班按正确顺序清洗了制剂容器和玻珠研磨机。收集了末次清洗液的样品，分析显示残留物的浓度低于要求的清洁水平清洁水平。?第二班清洗加料斗。在干燥清扫完毕后，用软管冲水清洗送料斗并晾干。料斗的清洗液收集在第一个釜内，就是在这个釜里进行下一个悬
15、浮剂产品的生产。该釜中的清洗液未按照清洗程序要求排干，也没有告知下班人员该釜内含有被污染的水。?这一事故造成来自玫瑰栽培者的 7 个昂贵的索赔要求，再加上耗时三年的返工。个案教训个案教训?有一份书面清洁程序，内含设备清洗清单，概要介绍清洁程序中的每个步骤和工作顺利。书面程序必须经过测试，并确认其效力。?确保完成每一个步骤，并记录到批次卡上，注明完成时间，同时要有操作员的姓名首字母签名。对漏掉的步骤必须进行调查。?从清洗物和/或下一产品中取足够数量的样品进行分析，确认清洗工作的有效性。个案历史个案历史 2：采用了不当的清洗方法引发的事故：采用了不当的清洗方法引发的事故：?委托生产商一定要为菊花、
16、秋海棠、百合、猩猩木等观赏类盆栽植物配制包装植物生长调节剂悬浮液制剂。?先前在制剂和包装设备上生产的植物生长调节剂产品，是一种高浓度、低用量的除草剂 EC 制剂。?植物生长调节剂严重破坏了盆栽观赏植物的叶面。这主要源于前面的除草剂污染了植物生长调节剂。?随后进行的化学分析证实，植物生长调节制剂和受到破坏的植物中都有除草剂残留。?从市场上召回那些仍在销售的、受到交叉污染的植物生长调节剂库存，避免进一步应用和更多索赔。?根源调查暴露了哪些问题？?生产活动结束后，没有像往常一样立即清洗除草剂制剂装置，而是几天之后才清洗。清洗方法中存在用温水（40 摄氏度）冲洗设备的情况。?一位警觉的操作员发现并报告
17、了清洗物中出现的异常晶体，但管理层实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）9没进一步调查。?在该工厂，通常是分析清洗液中残留杂质而不是分析后续的产品来确认清洗效果。化学分析确认清洗液中的除草剂活性成分比清洁限值低。?大家认为：设备晾干后，除草剂活性成分在设备壁上结晶，而用温水很难冲掉这些晶体。个案教训个案教训?设备使用后马上清洗。这样可避免设备上留下的一层前产品干掉，大大增加清洗工作的难度。这对 SC 制剂尤为重要，处理高活性分子可流动剂更是如此。?审核（评估）确定是否具备有效的清洗方法，如清洗介质的类型、清洗次数、每次清洗清洗介质的用量等。?对工作线上的操作员所报告的所有异常情况进行调查
18、。?清洗方法必须始终包括下个生产活动开始前目测检查设备。?选用的清洗介质必须能充分溶解潜在的交叉污染物，即前产品的活性成分。典型做法是，使用前制剂的溶剂清洗。在这个案例中，除草剂活性成分的水溶性非常低，所以结晶在清洗介质中不溶解。但是，如果用除草剂 EC 制剂的有机溶剂，就能清除这些晶体，只要有足够的再循环过程。?仅仅检测清洗介质并不总是充分有效，因为清洗介质中前产品活性组分含量符合要求并不意味着后续产品中前产品活性组分的残留量符合要求。个案历史个案历史 3：不当清洁水平造成的事故：不当清洁水平造成的事故：?一家杀菌剂生产厂收到紧急订单，货品是两种大豆杀真菌剂：唑类家族的叶面杀真菌剂和种子处理
19、杀真菌剂。?种子处理杀真菌剂含有一种较强的染料，加大了清洗难度，增加了清洗时间（染料容易粘在设备壁上）。如果不能彻底清除设备上留下的染料，叶面杀真菌剂几乎白色的制剂就会被染色，从而引起质量问题。因此，叶面杀真菌剂的制作被安排在了种子处理产品之前。?假定前提是：由于是一个杀菌剂产品后面生产另一个杀菌剂产品，美国环保署批准的 1000ppm 清洗标准应该是适用的。?叶面杀真菌剂生产活动后进行了清洗，但是由于分析设备出现故障，无法确定残留物的浓度（即叶面杀真菌剂活性成分的浓度）。但是，没等分析设备修好，就立即开始生产了种子处理杀真菌剂。?由于这些都是紧急订单，所以未经管理层的批准，就决定将清洗周期次
20、数降到最低，因为这两种产品都用于大豆。?当分析显示，实际种子处理杀真菌剂的唑类交叉污染物（来自前产品）水平实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）10为 6000ppm 时，种子处理杀真菌剂的所有库存都进行了隔离。?当地现场站的快速试验显示，大豆种子处理唑类的安全水平为 2000ppm。?迫于市场压力，该产品被返工（混合），返工后，唑类水平达到 2000ppm。?播种于数以千计公顷的用该杀菌剂处理过的大豆均未发芽，这导致了一连串的索赔。?随后的温室研究显示，大豆种子处理杀真菌剂的唑类杀真菌剂的实际安全水平是 200ppm。个案教训个案教训?不管面临多大的业务压力，一定不要在清洁程序上找捷径
21、。冒交叉污染事故的风险，会中断更多的业务。?即使安全清洁水平是 2000ppm，一定不要尝试低于 1000ppm 的清洁水平，因为这不仅会破坏 EPA 允许的水平（请参见附录 B，EPA 杀虫剂规范公告96-8），而且会破坏未列明外来成分 0.1%w/w 或 1,000 ppm 的最高规定限度。?如果从一种杀真菌剂转换到另外一种，默认的 1000ppm 的 EPA 清洁水平清洁水平就不（总是）适用，从叶面杀真菌剂转换为种子处理杀真菌剂或杀虫剂。如果设备的前杀真菌剂属于唑类，这种情况就会特别危险，唑类杀真菌剂在特定浓度下常有生长调节剂的效果（如抑制发芽）。个案历史个案历史 4：不当分离两个制作单
22、位引发的事故不当分离两个制作单位引发的事故?两个单独的固体制作单位仅一墙之隔，分别在不同的房间同时作业。一个单位制作杀虫剂，另一个制作除草剂。?顾客投诉杀虫剂破坏了作物。随后的分析试验显示，产品受到了除草剂的轻微污染。?工厂内分隔两个房间的墙体实际上不是完全密封的，墙上有几个当初安装管道时留下的小洞。?杀虫剂单位安装有一个特大抽风机，用来保护员工不受杀虫剂粉尘的影响。结果，由于杀虫剂制作房间的气压低于除草剂制作房间的气压，通过墙洞除草剂的灰尘被吸到杀虫剂灰尘收集器中。回收使用收集器上的粉尘就将除草剂带入了杀虫剂产品。个案教训个案教训?同时作业的两种产品，即使用一堵“固体”墙体分开，相互之间也会
23、发生交叉污染。?如果没有理解所有牵连后果，包括交叉污染风险，不要改变设计，比如，增加管道、抽风机、门或窗户。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）11?不要指望一堵墙能成为一个安全屏障；很难密封所有的洞。?产品间增强了的不相容性要求，产品区的分离需要做更多工作，甚至要求有单独的建筑物。一种杀虫剂和一种常规活性的除草剂至少需要有单独房间，房间用固体密封墙体分开，有单独的空气处理系统，一种杀虫剂和一种高活性除草剂，至少需要在各自独立的建筑内生产。个案历史个案历史 5：不当使用通用件造成的事故：不当使用通用件造成的事故：?一个大种植商接到一份意外的合同，按合同要求，需种植 10 公顷具有特别高
24、的价值的球根花卉。他紧急订购了一种杀真菌剂，专门用于“球根处理”，同时让生产商在种植期前不到一周内交货。?产品是在一个杀菌剂专用的制剂釜内生产。?一个软管配以专用的泵，将原料输送到该杀菌剂包装（充装）线的储罐内。?操作员没有在以往的位置找到专用的杀真菌剂软管，所以他到隔壁房间（除草剂专用包装区域）找到一个软管。?这根弯管上次使用是用来转移卤代苯氧型除草剂 EC 制剂，而且第二天早上还做此用途。操作员使用软管时没有清洗，管内的除草剂残留，现在污染了杀真菌剂。?球根花卉种植彻底失败，由此引发的索赔不得不诉诸法律，不仅要耗费较长的时间，还牵扯高额的费用。个案教训个案教训?不要使用通用件，比如软管。固
25、定、专用的管道系统向来都是最安全的选择。?最好的做法是，通用件应在整个生产活动中专用于一个产品上和一个生产线，并用标签标注其用途（产品或生产线）。通用件跟生产线断开后，不管是否用于另外一种产品或进行储存，都必须立即清洗。?即使通用件专用于一类产品，也要确保有历史记录可以查询，末次产品是什么？清洗方式以及清洁水平？个案历史个案历史 6：不同装置共用设施或管线造成的事故：不同装置共用设施或管线造成的事故：?某液态玉米除草剂产品经过制剂生产、分析、最终由质量控制实验室放行。?工厂开始包装产品。在包装了 20,000 公升产品后，一个操作员注意到产品颜色异常。他们停止了包装工作，并重新对容器取样。?随
26、后的分析显示，这种意外的活性成分浓度超过了残留水平。?检查显示，第一批 15,000 公升产品符合规格。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）12?制作包装线和另一装置共用了一根氮气吹扫管线。在包装过程中，有人将一批不同的产品输送到了另外一个装置。敞开的氮净化线路将一些这种产品虹吸进了谷类除草剂容器。个案教训个案教训?不要使用吹扫管线、通风线路或管线（蒸汽、压缩空气等）连接不同装置。?共用线路和装置，必须具备有效的回流防范措施。?为防止事故发生，培训操作员和时刻保持警惕十分重要。?始终报告每个异常情况（颜色、气味和浓度等）。个案历史个案历史 7：使用无标签瓶引发的事故：使用无标签瓶引发的
27、事故：?一家委托生产商要制作包装两种不相容的产品：一种是铁路用无选择性除草剂乳油产品，一种是剧毒杀线虫乳油制剂，与其它的产品一起在甜菜地混合施用。?分别在不同的专用工作线上制作包装了这种杀线虫剂和除草剂。?除草剂包装在容量为 1 公升的灰色塑料瓶中。?杀线虫剂的包装是 1 公升的黑色塑料瓶。?为确保公司对市场需求做出快速反应，包装瓶上没贴标签。如果有了确定的订单，该国的具体标签才粘贴。?由于计划上的失误，灰色瓶供应不足，委托生产商未得到客户的批准就自行决定用剩余的黑瓶来包装除草剂。而且，这种变化也没有在工厂内部沟通。?在下一轮班工作中，负责将已包装的原料转到仓库的工作人员把未贴标签的（现在是黑
28、色除草剂）瓶子和其它黑色（杀线虫剂）瓶子一起都放到了架子上。?收到杀线虫剂紧急订单，大量黑色瓶子贴上了杀线虫剂标签。?除草剂毁掉了 250 多公顷糖用甜菜。调查显示，化学方法可以证明，经过处理的作物上有残留的除草剂，而生物试验进一步证实，黑色瓶子装了错误的产品。?事故造成了一系列法律纠纷，最后法庭判农民胜诉。一英亩糖用甜菜价值不菲，但鉴于除草剂的持久作用，法院还要求赔偿随后两个种植季的生产损失。个案教训个案教训?不仅残留物会带来严重事故，如果在生产活动中，把无标签的容器混在一起，且容器内材料不相容，同样会带来严重危害。?不要储存无标签容器，不管是盛放介质、制剂浓缩物还是最后成品。实施交叉污染预
29、防，2.1 英文版（2008）13?弄清临时标签的使用时间，从而充分辨别产品。建议标签上至少要有产品的如下信息：产品名称（和代码）、批号和生产日期。?将贴有临时标签的产品和要销售的成品分开储存，还有进一步加工使用的原材料和活性成分（而仓库里的杀真菌剂/杀虫剂原料也应该和除草剂原料分开储存。）?要明确任何变动-不管多么微小-都要经过客户的批准，做记录，还要在委托商机构内部充分沟通。个案历史个案历史 8：以前的返工材料标签和档案记录不完整引发的事故：以前的返工材料标签和档案记录不完整引发的事故：?一家公司多年在自己的工厂制作除草剂，后来决定把制作工作承包给一家委托生产商，从而公司生产装置可以生产其
30、它产品。?合同制作开始时，公司将活性成分连同剩余的包装材料以及一些返工产品一并从他们自己的工厂船运到给委托生产商。?委托生产后的第一季，公司就收到很多投诉，投诉作物受到破坏，破坏程度有轻有重，其罪魁祸首就是除草剂。?对保留下来的样品进行了测试，结果发现大批产品都受到另外一种除草剂的严重污染，这种除草剂并非委托生产商生产，而是产品所有者的工厂生产。?问题出在哪呢？调查显示，很多返工材料由于年代久远，标签要么坏掉，要么失踪。另外委托生产商没有从生产商那里获得这些返工材料的完整记录。?结果，委托商使用了受到污染的返工材料，生产出受污染的产品。但是，错在生产商，他们不该使用不完整的标签和记录。个案教训
31、个案教训?设计和/或改善所有的过程防止返工的情况。?尽快使用返工材料，防止标签或记录遗失。?所有返工作业的记录一定要完整准确。?在里面的物质未被分析和正式放行前，永远不要使用标识不合适和不完整的容器内的原料。个案历史个案历史 9：返工样品不当引发的事故返工样品不当引发的事故?8000 多棵柑桔树苗使用了一种杀虫剂后死掉。?在一个单独的杀虫剂在售包装（鼓形圆桶）上，发现了大量低用量的除草剂。其它桶也经过了分析测试，但没发现除草剂的痕迹。?这批杀虫剂的保留样品上没发现除草剂污染的情况。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）14?生产除草剂所在的建筑物和杀虫剂/杀真菌剂的生产地点完全分开。?按
32、标准做法，不论哪条生产线，所有产品都取 23 公斤样品，用可识别的白色小桶送到实验室。经过分析后，所有样品送回到生产线返工到产品中?这些白桶的标签不一致，并且大有出入，同时经分析，实验室把装除草剂和杀虫剂的桶都放在了同一个区域供收集，然后又返回生产线。?高活性除草剂的取样桶被错误退回杀虫剂桶灌装的地方，污染的产品被注入到一桶中。个案教训个案教训?每种产品的容器必须始终有明确一致的标签。?现场标签制度必须明确，让所有人理解并坚持执行。?未经客户明确（书面）批准，不要把质量控制样品退回到制作过程。?如有可能，不要再利用实验室或保留样品。取少量样品，减少产品处理数量。?检查（风险评估）现有返工过程，
33、确保各过程正确并有充分管理。?鼓励工厂操作员在工作中保持警惕，在装器皿、容器等之前检查标签。使用不同的容器（尺寸、颜色）装不相容的材料（除草剂、杀真菌剂/杀虫剂）。个案历史个案历史 10：未分别出其中一种原材料引发的事故：未分别出其中一种原材料引发的事故：除草剂活性成分的合成是通过其酸和正已醇发生酯化作用，形成正已酯?正已醇由外来生产商供应，然后由公路槽车运送。进料检验放行了这批货，货物被泵入一个 40，000 升的专用储罐中，而这个容器内还装有近 20，000公升的正已醇。?正己醇从储罐经专用管线泵入到合成工厂。?酯化作用完成后，对这批活性成分取样，样品被送往质量控制实验室。气相色谱显示出一
34、个未知波峰，该波峰被认为是除草剂活性成分中对应的正丙酯。?随后的调查显示，乙醇专用散装容器里装有混合的正已醇和正丙醇。?在这里，在原材料验收程序中，对散装产品的规范质量检查就是每次检查生产商提交的分析证书。而分析证书提供的都是些预期信息，所以原料就被释放了。?所生产的这批活性成分由两种酯的混和物组成。由于世界上只有这种除草剂的正已酯经过登记，这批原药不符合法规要求，需要被处理掉（焚烧掉）。个案教训个案教训?尽管不进行额外分析，只检查进场原料的分析证明有成本效益，但是这种做实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）15法大大增加了对供方质量系统可靠性的依赖程度，而供方装载时的失误在原料加工前是
35、无法察觉的，直到原料被使用后才发现。因此，我们大力推荐供方在评估设备时强调正确的交叉污染预防和装载程序。?检查进场货物时，考虑简单的实验室检查，如折射指数、颜色、PH 值、黏度、或其它快速鉴别测试等质量检查。?在合成过程中，混合原材料不仅造成交叉污染，还危害安全，必须对进场货物进行鉴别检查。图2：一种“低用量”的实验谷类除草剂用在油籽菜上的药物反应研究。这种油籽菜的无毒害药量小于0.03克活性成分/公顷。在生产这种除草剂之后生产的在油菜上施用的其它产品，它所要求的残留值非常低，通常低于2 ppm，甚至在ppb范围内。4 交叉污染风险评估交叉污染风险评估 交叉污染风险评估是为生产单位及其生产的产
36、品所作的评估。评估涉及所有产品、清洁要求和能力、生产单位布局、分离和生产实践。交叉污染风险评估是为生产单位及其生产的产品所作的评估。评估涉及所有产品、清洁要求和能力、生产单位布局、分离和生产实践。以上内容如有任何变化必须重新开展交叉污染风险评估。以上内容如有任何变化必须重新开展交叉污染风险评估。“生产单位生产单位”结合了特定时间生产一种产品所用的设备。它可以按顺序用于多种产品。一个生产现场可有多个生产单位。生产单位分离是交叉污染预防的重要内容生产单位分离是交叉污染预防的重要内容。“分离”意味着没有共用的设备（如通风管），不允许在没有提前计划的情况下，将产品从一个生产单位转移到另外一个。这种分离
37、可以通过如下方式实现：单独的建筑物、把关键产品转到其它生产单位、在同一建筑物内划分生产线。生产单实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）16位的设计和布置对其清洁度影响很大，应纳入风险评估的内容。4.1 生产单位交叉污染风险评估的主要因素生产单位交叉污染风险评估的主要因素?生产现场还处理了哪些活性成分或其产品，尤其是哪个生产单位，还处理了哪些活性成分或其产品，尤其是哪个生产单位，这样客户就可以估计，委托商的产品中还有没有产品如果残留的话会带来风险。委托商还应通知共用同一生产单位的非农业产品生产商要注意农业产品可能交叉污染非农业产品。?和现有客户达成协议和现有客户达成协议，允许公布前产品的名
38、称，或允许公布前客户交叉污染预防重点的名称。?生产单位的设计和布局生产单位的设计和布局（易清洗、易拆卸、充分分离）。?经证实有能力把经证实有能力把委托商产品清单里现有产品间的残留杂质清洗到较低水平清洗到较低水平。?很好地理解和坚持实施了，很好地理解和坚持实施了，产品转换过程、清洗方法和产品释放的书面书面程序。程序。?有相应设施和技能熟练的工作人员有相应设施和技能熟练的工作人员，在机构内部或公认的契约实验室对残留杂质的痕量水平进行化学分析痕量水平进行化学分析。?评估评估同一生产现场或附近相邻建筑物内的生产单位所生产产品的空气传播颗粒的交叉污染风险的交叉污染风险，尤其当这些单位生产高活性除草剂时。
39、必须考虑主导风向、窗户安置和滤尘器。4.2 生产单位分离指南生产单位分离指南 欧洲作物保护协会/植保（国际）协会成员公司建议作为交叉污染预防的第一个重要步骤在共用生产设施内遵守以下分离规定，可最大限度降低交叉污染风险（还有清洁成本）：?分离分离“除草剂除草剂”和和“杀虫剂杀虫剂”这种分离方式指生产单位要么专门生产除草剂，要么杀虫剂。“除草剂除草剂”包括：所有除草剂（作物，和非作物）、植物生长调节剂、落叶剂、干燥剂。“杀虫剂杀虫剂”包括：所有杀虫剂、杀螨剂、灭螺剂、杀线虫剂、杀真菌剂、植物催化剂、除草安全剂、灭鼠剂、作物油和佐剂、喷水冷却塔清洁剂、化肥和熏剂。?如果除草剂用于不同作物，将如果除草
40、剂用于不同作物，将“低用量除草剂低用量除草剂”（尤其高活性除草剂）和（尤其高活性除草剂）和“正常用量除草剂正常用量除草剂”分开。分开。一种分离方法是把同一生产单位的同一作物上使用的除草剂合在一起，如所有的稻子除草剂或所有谷类除草剂。这样，潜在交叉污染风险就会局限于产品完整性/质量问题，而同一作物的除草剂间的清洁要求就会降到最低。?考虑在考虑在“杀虫剂杀虫剂”生产线上生产植物生长调节剂。生产线上生产植物生长调节剂。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）17EPA农药监管公告 96-8（附件B）将植物生长调节剂列为“正常用量除草剂”。根据交叉污染风险评估，一些欧洲作物保护协会成员公司更趋向于
41、在“杀虫剂”生产线上生产植物生长调节剂，而非“除草剂”生产线1 1 植物生长调节剂，象杀虫剂和杀真菌剂一样，广泛使用于各种作物和不同植物体系的观赏类植物。就是说，事实上，不可能获得足够广泛的无毒害药量数据资料来计算可靠的清洁水平。目前所知道的这些植物生长调节剂在用量上没表现出除草剂的活性，对各种植物体系也没有很高的选择性。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）。?作物保护化学品的合成、配制、包装和储存应当与以下产品完全分开：作物保护化学品的合成、配制、包装和储存应当与以下产品完全分开：?食品和饲料（包括维他命）?人类口服、局部使用或注射的药物?动物口服、局部使用或注射的药物?人类使用的化
42、妆品和其它保健品?洗涤剂和其它家用清洁剂，如洗衣粉、漂白剂?工业化学品，如食品工业用的清洁剂 如果以上任何一组产品的任何产品在同一生产场地生产，分离的最低要求是有不同的建筑物。4.3 评估清洗能力评估清洗能力 在评估生产单位是否适合操作某一特定生产顺序时，需评估以下两方面：在评估生产单位是否适合操作某一特定生产顺序时，需评估以下两方面：?生产单位的设计和布局。?成功的清洁程序。由以下四个重要部分组成：?正确的清洁水平（见第五章）?清洗方法（见第六章）?分析能力（见第七章）?文件记录（做记录、保留样品，见第八章）确定生产单位一种产品的转换是否成功的有效做法是检查清洗能力的历史数据。委托生产商应有
43、类似以下清洁水平的常规验证结果：?活性成分合成：部分拆卸管道和泵，用溶剂清洗设备后，一般小于50 ppm（见24页表1）。?配制和包装液体产品：使用清洁介质清洗设备最多三次后，一般小于100 ppm（见24页表1）。?配制和包装固体产品：先干洗，然后湿洗或“用水冲洗”后，一般小于200 ppm（见25页表2）固体（活性成分和制剂）生产单位的一个最高的交叉污染风险是前产品在死角死角的“拦截”。这种材料会被突然释放，然后交叉污染一批甚至多批后继产品。5 确定清洁水平确定清洁水平 产品转换要求的清洁水平产品转换要求的清洁水平是转换产品操作风险的主要指标，清洁水平越低，一旦清洗过程失败，交叉污染事故风
44、险就越大。此外，还需要花费更多的劳动、时间和成本密集的清洗工作才能实现要求的较低的清洁水平。，清洁水平越低，一旦清洗过程失败，交叉污染事故风险就越大。此外，还需要花费更多的劳动、时间和成本密集的清洗工作才能实现要求的较低的清洁水平。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）25.1 原理原理 在计算清洁水平时，必须重点考虑使用了后产品的所有作物的前活性成分的无毒害药量（NOEL）。（针对那些对前活性成分最敏感的作物）必须应用最低的无毒害药量。而且，EPA 在 1996 年 10 月 31 日的农药监管公告（PRN）96-8 中发布了前产品对后产品的毒物显著交叉污染水平指南。全文见附录 B。农
45、药监管公告96-8 适用于在美国生产、进口和/或使用的产品。这就是说，最终目的地为美国的那些产品的清洁水平决不可超过各类毒物显著交叉污染水平的数值。有必要提醒的是：如果在实施 EPA 指南的过程中没有适当考虑生物效应，仍会造成严重的交叉污染事故，因为毒物显著交叉污染水平可能会由于太高而难以达到防止此类事故发生的“生物安全界限”。如果生物学清洁水平清洁水平低于规定限度，必须使用生物学水平。在除美国外的其它国家，政府机构一般允许作物保护工业自行规定清洁水平，只要这个限度不违反作物保护立法。各国有些商业活动活跃的公司更愿意遵守EPA的农药监管公告96-8（只要清洁水平低于生物学清洁水平），因为这有助
46、于提高供应链的灵活性。其它公司则倾向于只针对美国生产或出口到美国的产品实施EPA的指南。在美国以外的其它国家，这些公司使用生物学清洁水平，只要这个数值不超过非表列外来成分的规定限度，一般为0.1%w/w 或 1,000 ppm.2。2 联合国粮农组织和世界卫生组织杀虫剂规范的开发和使用手册，联合国粮农组织植物生产和保护第 173号文件，ed.1（2002）确定非表列外来成分的规定限度低于 1 克/公斤（0.1%w/w 或 200ppm 清洁标准值200ppm 清洁标准值200ppm 清洁标准值20ppm 清洗步骤 完全放空装置 干洗包括拆卸设备手动清洗关键部件（见 6.1.4）回收的物料重新返
47、回用到前面产品中 回收的物料重新返回用到前面产品中 回收的物料重新返回用到前面产品中 回收的物料重新返回用到前面产品中 回收的物料重新返回用到前面产品中 湿洗（见 6.1.3）N/A N/A 用过的清洗介质应处理 N/A 用过的清洗介质应处理 冲洗（见 6.1.5）N/A N/A N/A 冲洗后的材料部分继续用于冲洗，部分处理掉 冲洗后的材料部分继续用于冲洗，部分处理掉 干洗包括拆卸设备手动清洗关键部件（见 6.1.4）N/A N/A N/A 回收的材料继续用于冲洗回收的材料继续用于冲洗 视觉检查（见 6.1.2）N/A 残留物分析（见 7.1）N/A 清洁的设备放行(6.4)清洗顺序 清洗费
48、用（停车时间，人工时）高 中等 小 废物产生量 高 中 使用过的清洗介质 用过的冲洗介质 用过的清洗介质冲洗材料 低或没有 备注：（1）所列清洁水平仅供指导。清洁程序需经验证才能评估可完成的清洁水平（见 6.1.6）（2）可以使用任何一个清洗顺序。选择依据设备设计、烘干可能性、废弃物处理。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）6.1.3 湿洗湿洗 湿洗（又称“液体清洗”），一般用于液体产品生产线，但是固体产品生产线清洗中也常有这一步骤。湿洗不适合那些难以收集清洗液甚至无法收集清洗液的设备（如压片机、硫化床烘干器）。书面湿洗程序必须详述以下内容（适用的话）：?所用清洗介质（如有机溶剂、水、
49、清洁剂、漂白剂、苛性钠）。它必须以大于 1%w/w 的比率溶解、乳化或分散残留杂质。可以在实验室提前测试清洗介质的有效性。?生产线各部件的清洗顺序。?将清洗介质送入设备，如使用旋转式喷头（嘴）。在预先设置好的温度搅动和/或循环清洗介质，时间要足够长，从而清除污染物。可能的话，推荐使用清洗介质回流的蒸馏法。?冲洗次数和每次冲洗清洗介质的最少用量。?（部分）拆卸设备，用清洗介质手工清洗各个部件。?冲洗设备内表面，如使用高压射水。?描述冲洗液样品的取样位置（见 7.2）。必须指出，确定冲洗液（用过的液体清洗介质）中的残留物并非总能确保后继产品的残留水平自动低于约定清洁水平，即使是冲洗液的残留水平低于
50、清洁水平。?通过用氮或压缩空气加热或吹洗设备，烘干内表面的过程（必要的话）。?用过的被污染的清洗介质的处理/再利用程序（见 6.1.8）。?非水清洗介质（如，有机溶剂）存在的任何潜在健康、安全和环境问题（处理、可燃性）以及推荐使用的操作员人身保护设备。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）2 图5：使用旋转式喷头湿洗前后的搅拌器内胆，湿洗后烘干。图6：反应堆和槽的移动喷头。安装在松套法兰上，连接高压水。喷头围绕管道轴做纵横旋转。实施交叉污染预防，2.1 英文版（2008）3 图7：小型拆卸设备部件的机械、手洗（“刷光”）工作站。图8：用热水、高压清洁器清洗反应堆。管道清洗喷嘴前（一个喷嘴