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1、第第4章药物微粒分散系的基础理论章药物微粒分散系的基础理论第1页，此课件共49页哦第三章第三章 液体制剂液体制剂-相关物理药剂知识相关物理药剂知识第2页，此课件共49页哦药物微粒分散系的基础理论v第一节 概述v第二节 性质与特点v第三节 物理稳定性第3页，此课件共49页哦学习要点学习要点掌握微粒分散体系基本概念及其在药剂学中的重要意义熟悉微粒分散体系的主要性质及特点熟悉微粒分散体系的热力学与动力学稳定性 絮凝与絮凝、DLVO理论了解空间稳定理论、空缺稳定理论、聚结动力学第4页，此课件共49页哦第一节 概述一.分散体系(disperse system)l 分散相(disperse phase)、
2、分散介质(disperse medium)l 按分散相直径l 小分子真溶液小分子真溶液 10 9 m(1nm)l 胶体分散体系胶体分散体系 10 7 10 9 m(1-100nm)l 粗分散体系粗分散体系 10 7 m(100nm)l 微粒分散体系微粒分散体系 10 9 10 4 m(1nm-100m）胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束等。它们的粒径全都小于100nm。粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm100m范围内。第5页，此课件共49页哦10-9m10-4m10-7m小分子真溶液小分子真溶液胶体分散体系胶体分
3、散体系粗分散体系粗分散体系微粒分散体系微粒分散体系第6页，此课件共49页哦二.微粒给药系统v500nm-100m:混悬液（Suspension）溶胶（Sol）、乳剂（Emulsion）多层乳剂（Multiple emulsion）.v1-1000nm:微乳剂（Microemulsion）亚微乳剂（Submicronized emulsion）微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano capsale）、脂质体（Liposome）微球剂（Microsphere）.第一节 概述第7页，此课件共49页哦多相性：多相性：分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象；热力学不稳定性
4、：热力学不稳定性：随分散相微粒的减小，微粒比表面积显著增大，使微粒具有较高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易絮凝、聚结、沉降的趋势；分散性：分散性：与微粒的大小相关，胶粒还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳 等性质。三、微粒分散体系的基本特性：第一节 概述第8页，此课件共49页哦四、微粒分散系在药剂学的重要意义四、微粒分散系在药剂学的重要意义生物利用度：难溶性药物减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；靶向性：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性；缓释性：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；稳定性：有利于提高
5、药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。第9页，此课件共49页哦四存在问题稳定性不好稳定性不好(体系体系)1.1.符合注射用辅料较少符合注射用辅料较少第一节 概述世界范围微粒给药系世界范围微粒给药系统的研究比较活跃统的研究比较活跃第10页，此课件共49页哦五、微粒大小与体内分布v 微粒分散制剂可供静脉、动脉、肌肉、皮下、关节腔内注射,口服，还可供眼内及鼻腔用药等。静注微粒的大小有严格要求，80%以上微粒在1m附近，一般不大于5m，以防止堵塞血管与产生静脉炎第一节 概述第11页，此课件共49页哦v微粒粒径大小与体内吸收分布有关：0.10.2m，静、动脉，可迅速被网状
6、内皮系统巨噬细胞从血流中清除，最终到达肝脏。7m，静注后可被肺部机械地滤取（人肺毛细血管2m，红细胞7m，可变型）50 m，在癌症的化疗中，进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。第12页，此课件共49页哦50nm100nm3um7um12um50um骨髓肝、脾巨噬细胞肺据注射部位，可被截留于肠、肝、肾第13页，此课件共49页哦六、微粒大小与测定方法l 多分散体系，存在粒度分布l 粒径表示：几何学粒径、比表面积径、有效粒径等（见粉体学）l 测定方法电子显微镜法电子显微镜法 透射电镜（透射电镜（TEMTEM）扫描电镜（扫描电镜（SEMSEM）激光散射法激光散射法第一节 概述第14页，
7、此课件共49页哦一、微粒分散系的一、微粒分散系的动力学动力学性质性质微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。l当微粒较小时当微粒较小时(r10-(r10-7 7m)m)，主要是分子热运动，主要是分子热运动产生的产生的布朗布朗运动；运动；提高提高微粒分散体系的物理稳微粒分散体系的物理稳定性定性l当微粒较大时当微粒较大时(r10(r10-5-5m)m)，主要是重力作用产，主要是重力作用产生的生的沉降沉降。降低降低微粒分散体系的物理稳定性微粒分散体系的物理稳定性第二节 微粒分散系的物理化学性质第15页，此课件共49页哦一、微粒的动力学性质v 50mV，阻碍聚集，结块，不易再分散（反絮凝剂电解质
8、）。第三节 微粒分散体系的物理稳定性第25页，此课件共49页哦微粒表面电学特性电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。扩散双电层：使微粒表面带有同种电荷，互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。加入一定量的电解质，降低电位，出现絮凝状态，微粒形成疏松体，但振摇可重新分散均匀。加入的电解质叫絮凝剂。加入电解质，升高电位，静电排斥力阻碍了微粒间的聚集，称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。同一电解质因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)等。三、絮凝与反絮凝第26页，此课件共49页哦l离子价数越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加入使电位降至2025
9、mv时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散；l增加离子浓度，降低双电层厚度，可促进絮凝；l高分子电解质，如羧甲基纤维素等带负电荷，低浓度时具有絮凝剂作用；若同时使用带正电荷物质会发生聚集，促进体系絮凝；l加入高分子物质可在微粒周围形成机械屏障或保护膜，阻止絮凝发生；l有时加入带有某种电荷的表面活性剂可避免或减少由相反电荷造成的絮凝。第27页，此课件共49页哦增加微粒分散体系的物理稳定性方法：v加入絮凝剂；v加入亲水性高分子物质；v加入絮凝剂和亲水性高分子物质。第28页，此课件共49页哦四、DLVO理论Derjaguin、Landau（前苏联）和Verwey、Overbeek（荷兰）四人以
10、微粒间的相互吸引和相互排斥力为基础，提出DLVO理论，能够比较完善地解释电解质对微粒多相分散系稳定性的影响。第三节 微粒分散体系的物理稳定性第29页，此课件共49页哦四、DLVO理论DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。（一）微粒间的（一）微粒间的Vander Waals吸引能（吸引能（A）（二）双电层的排斥作用能（二）双电层的排斥作用能（R）（三）微粒间总相互作用能（三）微粒间总相互作用能（T）（四）临界聚沉浓度（四）临界聚沉浓度第30页，此课件共49页哦(一)微粒间的Vander Waals吸引能 任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和，其大小与粒子间
11、距离的六次方成反比，称为六次律。(二)双电层的排斥作用能 静电斥力是由于微粒荷电，在微粒表面形成双电层。四、DLVO理论第31页，此课件共49页哦第三节 微粒分散体系的物理稳定性(三)微粒间总相互作用能v微粒间的势能为吸引势能VA与相斥势能VR之和v若令总势能为V，则 V=VA+VR第32页，此课件共49页哦 斥力势能为正，引力势能为负，总的势能曲线决定于胶粒间引力和斥力相互作用的结果。H粒子间距粒子间距0势能势能VA引力势能引力势能VR1VR2斥力势能斥力势能V1V2总势能总势能微粒的物理稳定性取决于总势微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。能曲线上势垒的大小。第33页，此课件共49
12、页哦v总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当加大而降低，当电解质浓度电解质浓度达到某一数值时，势能曲达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是沉，这就是临界聚沉状态临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的粒分散体系的聚沉值聚沉值。v将在第一极小处发生的聚结称为聚沉将在第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)(coagulation)，将，将在第二极小处发生的聚结叫絮凝在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flo
13、cculation)(flocculation)。（四）临界聚沉浓度第三节 微粒分散体系的物理稳定性第34页，此课件共49页哦v S点，VA略 VR 絮凝状态vM点，VR VA Vmax，能垒，稳定vP点，VA VR Vmin,结块第三节 微粒分散体系的物理稳定性絮凝絮凝聚沉聚沉位能OVRV A粒子间距粒子间距PmSA曲线曲线B曲线曲线C曲线曲线(VT)max第35页，此课件共49页哦聚沉值与聚沉能力l 聚沉值：一定时间内，电解质使一定量的溶胶完全聚沉时所需的最小浓度为该电解质的聚沉值。l 聚沉能力：聚沉值的倒数为聚沉能力。电解质的聚沉值越小，其聚沉能力越大。l 舒-哈规则：使溶胶聚沉的主要是
14、反离子，反离子价数越高，聚沉值越小，聚沉能力越大。第36页，此课件共49页哦影响电解质聚沉能力的因素l反离子的价数*l反离子的大小l同号离子的影响l不规则聚沉l相互聚沉第37页，此课件共49页哦v 五、空间稳定理论空间稳定作用v 在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或缔合胶体，可显著提高体系的稳定性，这种现象称为高分子的保护作用，近年来又称为空间稳定性（steric stability）。高分子，阻碍微粒接近高分子，阻碍微粒接近与溶剂、微粒的亲和力与溶剂、微粒的亲和力分子量大，效果好分子量大，效果好溶剂影响溶剂影响第三节 微粒分散体系的物理稳定性第38页，此课件共49页哦五、空间稳定理论五、
15、空间稳定理论v实验规律实验规律1 1.分子稳定剂的结构特点分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲：高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。2 2.高分子的浓度与分子量的影响高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。用）。3.3.溶剂的影响：溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变
16、厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。作用变差。温度的改变可改变溶剂对高分子的性能。第39页，此课件共49页哦五、空间稳定理论五、空间稳定理论1.1.两种稳定理论两种稳定理论（二）理论基础体积限制效应理论混合效应理论第40页，此课件共49页哦（二）理论基础（二）理论基础（1）体积限制效应理论）体积限制效应理论 两微粒接近时，两微粒接近时，吸附层不能互相穿透吸附层不能互相穿透，造成了空间限制，高分子链可能采取的构型，造成了空间限制，高分子链可能采取的构型数减少，构型熵降低。熵的降低引起自由能增加，从
17、而产生排斥作用数减少，构型熵降低。熵的降低引起自由能增加，从而产生排斥作用。（2）混合效应理论）混合效应理论 微粒表面的高分子微粒表面的高分子吸附层可以互相穿透吸附层可以互相穿透，两个一定浓度的高分子液混合，其中高分，两个一定浓度的高分子液混合，其中高分子链段之间及高分子与溶剂之间相互作用发生变化。子链段之间及高分子与溶剂之间相互作用发生变化。若自由能变化为若自由能变化为正正，微粒互相，微粒互相排斥排斥，起保护作用；若自由能为，起保护作用；若自由能为负负，则起，则起絮凝絮凝作用，吸附层作用，吸附层促使微粒聚结。促使微粒聚结。两种稳定理论两种稳定理论第41页，此课件共49页哦六、空缺稳定理论v1
18、975年B.Vincent等人首先发现自由聚合物对胶体的稳定作用，它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度是负吸附，在表面上形成一种空缺的表面层，这种体系的高分子浓度达到一定程度以后，可以起到稳定胶体的作用。v在微粒界面间的空间存在着自由高分子。微粒相互靠近时，具有一定扩散能力的高分子从微粒间的间隙中被挤走，致使在二个微粒间隙区域内只有溶剂分子，而没有高分子，称为空缺作用(Depletion)。在微粒之间存在斥力势能，称此为空缺稳定。第42页，此课件共49页哦六、空缺稳定理论六、空缺稳定理论v自学七、微粒聚结动力学第三节 微粒分散体系的物理稳定性第43页，此课件共49页
19、哦六、空缺稳定理论六、空缺稳定理论v聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成度低于体相溶液的浓度，形成负吸附负吸附，使粒子表面上形，使粒子表面上形成一种成一种空缺表面层空缺表面层。在这种体系中，自由聚合物的浓度。在这种体系中，自由聚合物的浓度不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。使胶体分散体系稳定的理论称为使胶体分散体系稳定的理论称为空缺稳定理论空缺稳定理论(the theory of depletion stabilization)，亦称，亦称自由聚自由
20、聚合物稳定理论合物稳定理论。第三节 微粒分散体系的物理稳定性第44页，此课件共49页哦空缺稳定理论 空缺稳定理论是从空缺区聚合物链节密度的变化及自由能的变化研究的。1空缺区的聚合物链节密度v当两平面微粒的距离在(r2)1/22(r2)1/2之间时，两平面空缺层发生重叠，产生斥力位能。聚合物溶液浓度较低时，产生斥力较小，微粒易聚沉，当浓度较高时，产生的斥力较大，微粒趋于稳定。2微粒相互作用的自由能 v从理论上计算体系自由能的变化：当两个微粒靠拢时把微贮存器中溶剂及聚合物分子挤出到主体溶液中，这时体系自由能的变化包括溶剂和聚合物从微贮存器到本体溶液中自由能的变化及溶剂和聚合物混合自由能的变化。第4
21、5页，此课件共49页哦影响空缺稳定的因素l临界聚沉浓度V2*：指随着聚合物溶液浓度降低，自由能曲线下移，当势垒降低到刚使胶体发生聚沉时的体积浓度。l临界稳定浓度V2*：指增加聚合物溶液浓度，自由能曲线上移，当势垒增加到刚使胶体稳定时相应的体积浓度。l稳定是在高浓度区出现，而聚沉则是在低浓度区发生，所以V2*总是大于V2*。lV2*值小表示该聚合物的稳定能力越强，而V2*值小则表示其聚沉能力越强。第46页，此课件共49页哦影响空缺稳定的因素：影响空缺稳定的因素：1.1.聚合物分子量的影响聚合物分子量的影响 以分子量为以分子量为4000300000的聚的聚氧乙烯作空缺稳定剂，讨论其分子量对聚苯乙烯
22、乳胶稳氧乙烯作空缺稳定剂，讨论其分子量对聚苯乙烯乳胶稳定性的影响：当随分子量增大时，定性的影响：当随分子量增大时，V2*和和V2*同时减同时减少。这就是说分子量高的聚合物既是良好聚沉剂，又是少。这就是说分子量高的聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂；在任一相同分子量的情况下，良好稳定剂；在任一相同分子量的情况下，V2*值值总是大于总是大于V2*值，这说明同一聚合物在高浓度下发生稳值，这说明同一聚合物在高浓度下发生稳定作用，而在低浓度下发生聚沉作用，而对较高分子定作用，而在低浓度下发生聚沉作用，而对较高分子量的聚合物来说量的聚合物来说(比如比如M10000时时)，V2*M1/2和和V2*M1/2
23、均接近一常数。即均接近一常数。即V2*和和V2*值均与值均与M1/2成反成反比例。比例。第47页，此课件共49页哦 2 2微粒大小的影响微粒大小的影响 以分子量为以分子量为10000的聚氧乙烯作自由聚的聚氧乙烯作自由聚合物时为例，随着微粒粒度的增大，合物时为例，随着微粒粒度的增大，V2*和和V2*之值同时减之值同时减少，即尺寸较大的微粒在高浓度聚合物溶液中呈现较大稳定少，即尺寸较大的微粒在高浓度聚合物溶液中呈现较大稳定性，而在低浓度的同样聚合物溶液中却呈现出较大的聚沉性性，而在低浓度的同样聚合物溶液中却呈现出较大的聚沉性。3 3溶剂的影响溶剂的影响 溶剂的好坏直接影响到聚合物的溶解及其分溶剂的
24、好坏直接影响到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形状。良好的溶剂与聚合物的相互作用力较大子在溶液中的形状。良好的溶剂与聚合物的相互作用力较大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展开来，它们的混合使，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展开来，它们的混合使体系的自由能减少更多；相反，它们的分离则使自由能增加体系的自由能减少更多；相反，它们的分离则使自由能增加更多，因而更多，因而V2*和和V2*值都较小。对于不良溶剂，聚合物分值都较小。对于不良溶剂，聚合物分子在溶液中呈卷曲状，子在溶液中呈卷曲状，V2*和和V2*值都较大。值都较大。第48页，此课件共49页哦五、微粒聚结动力学l聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。l微粒稳定是由于总势能曲线上势垒的存在。l若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，称为快聚结。l若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，称为慢聚结。第49页，此课件共49页哦