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1、第7章杂环类药物的分析1现在学习的是第1页，共34页 基本要求：基本要求：一、一、熟悉熟悉杂环类药物的基本结构和主要化学性质；杂环类药物的基本结构和主要化学性质；二、二、掌握掌握杂环类药物的鉴别和含量测定的基本原杂环类药物的鉴别和含量测定的基本原 理与方法；理与方法；三、了解杂环类药物的特殊杂质的来源和检查方法。三、了解杂环类药物的特殊杂质的来源和检查方法。现在学习的是第2页，共34页第一节概述第一节概述n杂环杂环:环状有机化合物的碳环中夹杂有其环状有机化合物的碳环中夹杂有其他非碳原子的环状结构叫做杂环他非碳原子的环状结构叫做杂环 n非碳原子非碳原子,又称杂原子又称杂原子,如如N,S,ON,S
2、,O。杂杂环类化合物种类繁多，数量庞大，在自然环类化合物种类繁多，数量庞大，在自然界分布很广，其中不少具有生理活性；在化学合界分布很广，其中不少具有生理活性；在化学合成药物中，杂环类药物也占有相当数量，并已成成药物中，杂环类药物也占有相当数量，并已成为现代药物中应用最多、最广的一类药物。为现代药物中应用最多、最广的一类药物。现在学习的是第3页，共34页n共性共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多杂环类药物是合成药物中所占比例最多 的一大类药物的一大类药物.(2)多为五元环或六元环多为五元环或六元环,单环或并合环单环或并合环.(3)杂环结构较稳定杂环结构较稳定,不易开环不易开环,其性质受
3、杂其性质受杂 原子种类、数目、位置影响原子种类、数目、位置影响.(4)杂环上取代基性质较活泼杂环上取代基性质较活泼,常用于分析常用于分析.(5)含氮杂环含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析其碱性的强弱往往用于分析.现在学习的是第4页，共34页NNNSR2R1NCH3RNNRO吡啶类吡啶类喹啉类喹啉类托烷类托烷类酚噻嗪类酚噻嗪类苯并二氮杂卓类苯并二氮杂卓类杂杂环环类类药药物物有机酸有机酸酯酯现在学习的是第5页，共34页 第二节第二节 吡啶类药物分析吡啶类药物分析一、结构分析一、结构分析l1.结构：本类药物均有吡啶环结构：本类药物均有吡啶环吡啶吡啶 异烟肼异烟肼 尼可刹米尼可刹米 现在学习的是第6页
4、，共34页n2.性质：性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中）；（水中）；（3）异烟肼）异烟肼:酰肼基有强还原性酰肼基有强还原性,且能与且能与 羰基缩合羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解酰胺基碱性下可水解,放放 出出NH(C2H5)2,用于鉴别。用于鉴别。现在学习的是第7页，共34页 1.母核反应母核反应：（1）与金属离子反应生成有色沉淀）与金属离子反应生成有色沉淀 a.异烟肼异烟肼,尼可刹米尼可刹
5、米+HgCl2 白色沉淀白色沉淀 b.异烟肼异烟肼+CuSO4 红棕色红棕色（Cu2O）尼可刹米尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾硫氰酸钾 淡绿色絮状沉淀淡绿色絮状沉淀二、鉴别：二、鉴别：现在学习的是第8页，共34页（2）开环反应：适用于）开环反应：适用于a,aa,a未取代，未取代，b,b,为烷基或羧基取代的为烷基或羧基取代的a.戊烯二醛反应戊烯二醛反应 溴化氰作用于吡啶环使环上氮原子由溴化氰作用于吡啶环使环上氮原子由三价三价变成变成五价五价 吡啶环水解生成戊烯二醛吡啶环水解生成戊烯二醛 与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物现在学习的是第9页，共34页现在学
6、习的是第10页，共34页*此法用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾或溴此法用于异烟肼鉴别时，应先用高锰酸钾或溴水将异烟肼水将异烟肼氧化氧化为为异烟酸异烟酸，反应原理如上反应原理如上。*产物的颜色随所用芳胺不同而不同：产物的颜色随所用芳胺不同而不同：与与苯胺苯胺缩合呈缩合呈黄色黄色至至黄棕色黄棕色 与与联苯胺联苯胺缩合呈缩合呈粉红色粉红色至至红色红色（2）开环反应）开环反应现在学习的是第11页，共34页*中国药典中国药典中只用于中只用于尼可刹米尼可刹米的鉴别，所用芳胺为的鉴别，所用芳胺为苯胺苯胺 鉴别方法：鉴别方法：取本品取本品1 1滴，加水滴，加水50ml50ml，摇匀，分取，摇匀，分取2ml2m
7、l，加，加溴化氰试液溴化氰试液2ml2ml与与2.5%2.5%苯胺苯胺溶液溶液3ml3ml，摇匀，摇匀，溶液渐显，溶液渐显黄色黄色。（2）开环反应）开环反应现在学习的是第12页，共34页 b.2，4-二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应 无水条件无水条件下，吡啶类药物与下，吡啶类药物与2,42,4二硝基氯苯二硝基氯苯混合共热，冷却后，加混合共热，冷却后，加醇制氢氧化钾醇制氢氧化钾溶液残渣，溶溶液残渣，溶液呈液呈紫红色紫红色 现在学习的是第13页，共34页现在学习的是第14页，共34页2.酰肼基团的反应酰肼基团的反应 常用的试剂：常用的试剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3（1）还原反应：）还原反应
8、：现在学习的是第15页，共34页（2）缩合反应）缩合反应：黄色黄色max=380nm与芳醛缩合形成腙与芳醛缩合形成腙如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛现在学习的是第16页，共34页n3.与酸碱共热，以降解产物鉴别与酸碱共热，以降解产物鉴别252)HNH(C/加热尼可刹米NaOH用红色石蕊试纸检查用红色石蕊试纸检查现在学习的是第17页，共34页三、杂质检查三、杂质检查1.杂质来源杂质来源在制备时原料反应不完全在制备时原料反应不完全贮存过程中降解贮存过程中降解NCH3NCOOHNCONHNH2NH2NH2 H2O.O降解NCONHNH2NCOOH+NH2NH2现在学习
9、的是第18页，共34页2.检查方法检查方法ChP2005薄层色谱法薄层色谱法薄层板薄层板：CMC-Na硅胶薄层板硅胶薄层板展开剂：展开剂：异丙醇异丙醇-丙酮丙酮(3 2)显色剂：显色剂：对二甲氨基苯甲醛试液对二甲氨基苯甲醛试液判断判断：供试品主斑点前方与对照：供试品主斑点前方与对照品斑点相应的位置上不得品斑点相应的位置上不得显黄色斑点。显黄色斑点。限量：限量：0.02%样品 10l 对照 2l(50g/ml)(50g/ml)现在学习的是第19页，共34页1.氧化还原滴定法：氧化还原滴定法：n常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重铬酸常用氧化剂有：碘、溴、溴酸钾、高锰酸钾、重铬酸钾、钾、Na
10、NO2、硫酸铈等。其中碘量法，溴量法，溴酸钾、硫酸铈等。其中碘量法，溴量法，溴酸钾法最常用。法最常用。滴定异烟肼（定、过量）弱碱性溶液中322/2OSNaI（1）剩余碘量法：）剩余碘量法：三、含量测定：以异烟肼为例。三、含量测定：以异烟肼为例。操作：操作：现在学习的是第20页，共34页原理原理 CONHNH2N+2I2+5NaHCO330min38-40度度COONaN+N2+4NaI+5CO2+4H2OI2（过）过）+2Na2S2O32NaI+Na2S4O6现在学习的是第21页，共34页讨论：讨论：a.本法简便本法简便,但因碘氧化力较弱但因碘氧化力较弱,反应不反应不 易完全。常因反应时间、温
11、度不同有易完全。常因反应时间、温度不同有 所差异；所差异；b.用于制剂分析时用于制剂分析时,含有还原性赋形剂时含有还原性赋形剂时 有干扰；有干扰；现在学习的是第22页，共34页(2)(2)剩余溴法：剩余溴法：滴定异烟肼（定，过量）中稀322/2OSNaKIBrHCl 原理：原理：0.1mol/LBr2（溴酸钾（溴酸钾3g+溴化钾溴化钾15g水水1000ml）在稀在稀HCl反应条件下：反应条件下：KBrO3+5KBr+6HClBr2+6KCl+3H2O操作：操作：现在学习的是第23页，共34页Br2（过）+2KI I2+2KBrI2+2Na2S2O3 2NaI+Na2S4O6现在学习的是第24页
12、，共34页讨论：讨论：ChP63版曾用本法测定异烟肼版曾用本法测定异烟肼 a.酸度酸度0.700.86mol/L，所测结果一致，所测结果一致，高、低都会使结果偏低；高、低都会使结果偏低；b.放置时间放置时间1530min；c.滴定温度滴定温度30；d.测定应在测定应在25min内完成内完成现在学习的是第25页，共34页(3)(3)溴酸钾法：溴酸钾法：甲基橙指示终点异烟肼强酸中滴定/3KBrO操作：操作：原理：原理：等当点等当点:稍过量的稍过量的KBrO3)()(3不可逆指示剂无色红色甲基橙破坏指示剂KBrO现在学习的是第26页，共34页n讨论讨论：a.缓缓滴定并充分振摇缓缓滴定并充分振摇,防止
13、局部浓度过高防止局部浓度过高 终点提前；终点提前；b.到终点后到终点后,补加一滴指示剂补加一滴指示剂,如颜色褪去即如颜色褪去即 可可,否则未到终点；否则未到终点；现在学习的是第27页，共34页c.ChP77、85、90、95、2000、2005均采用本法测定异烟肼（片）；均采用本法测定异烟肼（片）；d.化学计量关系：化学计量关系：3/2T=0.016673/2137.14=3.429现在学习的是第28页，共34页n2.比色测定：比色测定：利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定利用开环反应或酰肼基团与试剂呈色测定n3.非水滴定法：非水滴定法：利用吡啶环的碱性，进行非水滴定利用吡啶环的碱性，进行非水
14、滴定现在学习的是第29页，共34页 第三节第三节 喹啉类药物的分析喹啉类药物的分析 一、一、喹啉类药物基本结构喹啉类药物基本结构：*含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环；含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环；*环上杂原子反应性能与吡啶基本相同；环上杂原子反应性能与吡啶基本相同；*典型药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星现在学习的是第30页，共34页硫酸奎宁（左旋体）硫酸奎宁（左旋体）盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星分子式均为（分子式均为（C C2020H H2424N N2 2O O2 2）2 2H H2 2SOSO4 42H2H2 2O O硫酸奎尼丁（右旋体）硫酸奎尼丁（右
15、旋体）现在学习的是第31页，共34页二、主要化学性质二、主要化学性质 1 1、弱碱性 *喹啉环上的氮原子具有碱性；喹啉环上的氮原子具有碱性；*喹核碱含脂环氮，碱性强；喹啉环含芳环氮，碱性较弱；喹核碱含脂环氮，碱性强；喹啉环含芳环氮，碱性较弱；*喹核碱部分立体结构不同，旋光性、碱性和溶解性不同；喹核碱部分立体结构不同，旋光性、碱性和溶解性不同；*奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁，极性小于奎尼丁。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁，极性小于奎尼丁。2 2、旋光性 *硫酸奎宁为左旋体，比旋度为硫酸奎宁为左旋体，比旋度为-237o-244o；*硫酸奎尼丁为右旋体，比旋度为硫酸奎尼丁为右旋体，比旋度为+275o+
16、290o ；*盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星无旋光性无旋光性。现在学习的是第32页，共34页 3 3、荧光特性 *硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸中显硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸中显蓝色荧光蓝色荧光；*盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星无荧光无荧光。现在学习的是第33页，共34页 三、鉴别试验三、鉴别试验 以6-羟基喹啉为例，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。反应式如下：（一）（一）绿奎宁反应绿奎宁反应*本反应为本反应为6 6位含氧喹啉衍生物的特征反应位含氧喹啉衍生物的特征反应HOCl2HOClCl2OClClNH3NONH4NO1 12 23 35 54 46 67 79 98 81010现在学习的是第34页，共34页