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1、第九章疾病与人类健康第1页，此课件共64页哦肿瘤与癌症癌（癌（cancer）：一群不受生长调控而繁殖的细胞，恶性肿瘤。）：一群不受生长调控而繁殖的细胞，恶性肿瘤。肿瘤（肿瘤（tumor）:局限在自己正常位置，不侵犯其他组织细胞。局限在自己正常位置，不侵犯其他组织细胞。癌基因癌基因病毒癌基因（V-oncogene）细胞转化基因（C-oncogene），原癌基因突变产物DNA病毒RNA病毒病毒第2页，此课件共64页哦反转录病毒（Retrovirus）retruvairs 一组含有一组含有反转录酶反转录酶的的RNARNA病毒病毒第3页，此课件共64页哦9.1 反转录病毒 一、概述一、概述二、分类二、
2、分类三、反转录病毒的共同特性三、反转录病毒的共同特性四、反转录病毒的复制四、反转录病毒的复制五、反转录病毒基因组五、反转录病毒基因组DNA的复制的复制六、反转录病毒基因组六、反转录病毒基因组DNA的整合的整合七、反转录病毒基因组基因的表达七、反转录病毒基因组基因的表达第4页，此课件共64页哦9.1 反转录病毒 一、概述一、概述 逆转录病毒（逆转录病毒（Retrovirus）、还原病毒、前病毒等。、还原病毒、前病毒等。1908，丹麦科学家发现。，丹麦科学家发现。1910-1911，Rous进行体外实验中证实了此病毒的存在。进行体外实验中证实了此病毒的存在。1964，Temin提出前病毒假说。提出
3、前病毒假说。1970，Temin,Baltimore等发现反转录酶。等发现反转录酶。1975，Temin,Baltimore获得诺贝尔生理学与医学奖。获得诺贝尔生理学与医学奖。第5页，此课件共64页哦 二、分类二、分类 逆转录病毒科逆转录病毒科(Retroviridae)，正逆转录病毒亚科正逆转录病毒亚科(Orthoretrovirinae)，7个属。个属。正逆转录病毒亚科正逆转录病毒亚科(Orthoretrovirinae)逆转录病毒属逆转录病毒属(Alpharetrovirus)逆转录病毒属逆转录病毒属(Betaretrovirus)逆转录病毒属逆转录病毒属(Gammaretrovirus
4、)逆转录病毒属逆转录病毒属(Deltaretrovirus)逆转录病毒属逆转录病毒属(Epsilonretrovirus)慢病毒属慢病毒属(Lentivirus)代表种代表种:HIV-1(Human immunodeficiency virus 1)泡沫逆转录病毒属泡沫逆转录病毒属(Spumavirus)代表种代表种:黑猩猩泡沫病毒黑猩猩泡沫病毒(Chimpanzee foamy virus;CFV)第6页，此课件共64页哦 根据致病性分为三类根据致病性分为三类 ：RNA肿瘤病毒亚科肿瘤病毒亚科 爬虫类：蛇病毒爬虫类：蛇病毒 禽类：禽类：Rous肉瘤病毒，禽白血病病毒等肉瘤病毒，禽白血病病毒等
5、 哺乳类：鼠肉瘤病毒，鼠白血病毒，鼠乳腺瘤病毒哺乳类：鼠肉瘤病毒，鼠白血病毒，鼠乳腺瘤病毒 猪肉瘤病毒，牛白血病病毒，猪白血病病毒等猪肉瘤病毒，牛白血病病毒，猪白血病病毒等 灵长类：灵长类肉瘤病毒，猴白血病病毒，狒灵长类：灵长类肉瘤病毒，猴白血病病毒，狒C型肿瘤病毒等型肿瘤病毒等 人：人类嗜人：人类嗜T细胞病毒细胞病毒型型,型型,型型 慢病毒亚科慢病毒亚科 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒，绵羊肺腺瘤病毒，马传染性贫血病毒等，绵羊肺腺瘤病毒，马传染性贫血病毒等 泡沫病毒亚科泡沫病毒亚科 灵长类、猫、牛、人泡沫病毒等灵长类、猫、牛、人泡沫病毒等第7页，此课件共64页哦三、反转录病毒的共同特性三、
6、反转录病毒的共同特性 有包膜，球形，直径有包膜，球形，直径70-200 nm，有刺突，有刺突 核酸为两条相同的核酸为两条相同的+ssRNA,6-9kb 核心含反转录酶核心含反转录酶 具有具有3个个结构基因结构基因：gag、pol、env 多个多个调节基因调节基因 复制要形成复制要形成DNA中间体中间体，与宿主细胞染色体整合成，与宿主细胞染色体整合成前病前病毒毒，且可随细胞分裂而进入子代细胞内，且可随细胞分裂而进入子代细胞内 第8页，此课件共64页哦第9页，此课件共64页哦逆转录病毒基因组结构简图逆转录病毒基因组结构简图 正常的非转化病毒正常的非转化病毒 LTR gag (pro)pol env
7、 LTR LTR gag (pro)pol env LTR 长末端重复序列长末端重复序列 变异的转化病毒变异的转化病毒 LTR gag (pro)pol env LTR gag (pro)pol env 外膜糖蛋白外膜糖蛋白SUSU和跨膜蛋白和跨膜蛋白TMTM基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白逆转录酶和整合酶逆转录酶和整合酶蛋白酶蛋白酶 病毒癌基因病毒癌基因第10页，此课件共64页哦四、反转录病毒的复制四、反转录病毒的复制第11页，此课件共64页哦以以tRNA为引物合成负链为引物合成负链DNA降解降解R,U5五、基因组五、基因组DNA的复制的复制第12页，此课件共
8、64页哦负链DNA的合成位点特异性切刻酶第一次跳跃第一次跳跃第13页，此课件共64页哦RnaseH，DNA聚合酶第14页，此课件共64页哦第二次跳跃，正链DNA的合成第15页，此课件共64页哦整合到染色体DNA整合酶等完成转反转录病毒基因人？此时的病毒称为原病毒或前病毒第16页，此课件共64页哦Figure.Retroviral life cycle.第17页，此课件共64页哦 总结：总结：经历经历9步反应，两次跳跃步反应，两次跳跃（1）tRNA引物结合在5 端PB（paired base)位点，在逆转录酶的作用下合成与U5(unique to the 5 end)和R（direct repe
9、at）区互补DNA的U 5 和R；（2）由逆转录酶将模板RNA的U5和R区水解；（3）新合成的-DNA链的R 与RNA3端的R配对，逆转录酶转换为以RNA3端为模板，实现第一次跳跃；（4）负链DNA延伸；（5）模板RNA的U3（unique to the 3end）、R区和polAn被水解，其5 端也被水解；（6）以RNA的3端为引物合成正链DNA的U3-R-U5；（7）引物tRNA被水解；（8）正、负链DNA在PB位点处配对，逆转录酶以新合成的负链DNA为模板合成和延伸正链DNA，第二次跳跃；（9）负链DNA U3-R-U5 与正链DNA U3-R-U5 解开，负链DNA 重复合成U3-R-
10、U5，形成两端长末端重复序列（LTR）第18页，此课件共64页哦反转录酶的功能 以以RNA为模板合成为模板合成cDNA；以以DNA为模板合成为模板合成DNA；RNaseH活性；活性；位点特异性切刻酶。位点特异性切刻酶。引物从何而来？引物从何而来？tRNA:自带自带 病毒基因组病毒基因组RNA的的3末端（在特定位点切刻末端（在特定位点切刻）第19页，此课件共64页哦 六、六、整合（目前尚不清楚）整合（目前尚不清楚）线形dsDNA进入细胞核，两端的LTR相连成环形分子，连接处反向重复序列相邻；病毒DNA与细胞DNA均出现参差断裂；在整合酶作用下，病毒DNA与细胞DNA连接，缺口填充，整合完成。特点
11、：整合到细胞DNA中的病毒DNA与线形DNA比，两端总会少2 bp，其余完全相同；病毒DNA与细胞基因组DNA相连的两端序列都是5 TGCA 3 靶点的选择是随机的；第20页，此课件共64页哦第21页，此课件共64页哦七、原病毒的基因表达原病毒DNA在宿主细胞核内，以宿主转录机器进行转录，RNA出细胞核，部分RNA作为基因组RNA，部分RNA作为模板进行翻译；病毒LTR序列不仅提供了整合必须的末端，而且提供了转录和转录后加工的信号；如U 3 里有强启动子，有TATA和CCAAT序列；远端还有增强子翻译后的初始蛋白以多蛋白形式，经过酶切产生相关蛋白和酶。第22页，此课件共64页哦 LTR gag
12、 (pro)pol env LTR LTR gag (pro)pol env LTR 外膜糖蛋白外膜糖蛋白SUSU和跨膜蛋白和跨膜蛋白TMTM基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白逆转录酶和整合酶逆转录酶和整合酶蛋白酶蛋白酶 90%gag 多蛋白经酶切成为病毒衣壳蛋白、基质蛋白、核酸结合蛋白多蛋白经酶切成为病毒衣壳蛋白、基质蛋白、核酸结合蛋白10%gag-pro-pol 多蛋白经酶切成为蛋白酶、逆转录酶、整合酶Env前体多蛋白经酶切成为病毒外膜蛋白蛋白第23页，此课件共64页哦小结小结 概念：概念：反转录病毒、前病毒反转录病毒、前病毒 反转录病毒基因组特点反转录病毒基
13、因组特点 反转录病毒基因组反转录病毒基因组DNA的复制过程的复制过程 反转录病毒复制的特点反转录病毒复制的特点第24页，此课件共64页哦第25页，此课件共64页哦第26页，此课件共64页哦第27页，此课件共64页哦第28页，此课件共64页哦5 防治防治（1）疫苗：）疫苗：（2）药物：鸡尾酒疗法）药物：鸡尾酒疗法 二脱氧氟硫代胞嘧啶二脱氧氟硫代胞嘧啶、拉夫米定拉夫米定和和阿地福韦阿地福韦的药物组合物的药物组合物。拉米夫定最早研究时治疗拉米夫定最早研究时治疗HIV，但报道了，但报道了HIV合并合并HBV感染感染的患者出现的患者出现HBV亦被抑制的情况。亦被抑制的情况。拉米夫定的这种选择性可能是由于
14、它主要通过与涉及病毒编拉米夫定的这种选择性可能是由于它主要通过与涉及病毒编码的依赖码的依赖RNA的的DNA聚合酶（聚合酶（逆转录酶逆转录酶）的相互作用起效）的相互作用起效有关。而逆转录酶是有关。而逆转录酶是HBV和和HIV复制所必需的。复制所必需的。拉米夫定对艾滋病病毒是有确切疗效的拉米夫定对艾滋病病毒是有确切疗效的，也是联合国艾滋病，也是联合国艾滋病规划署、世界卫生组织、中国卫生部指定的几个防治艾滋规划署、世界卫生组织、中国卫生部指定的几个防治艾滋病药物之一。病药物之一。第29页，此课件共64页哦3 病毒及其基因组病毒及其基因组特点：特点：+RNA无无mRNA活性活性 侵染宿主细胞时，逆转录
15、酶、整合酶、引物、基因组侵染宿主细胞时，逆转录酶、整合酶、引物、基因组RNA都进入都进入 多数反转录病毒不裂解宿主细胞，但多数反转录病毒不裂解宿主细胞，但HIV例外例外 基因组整合到宿主基因组中基因组整合到宿主基因组中 第30页，此课件共64页哦2 HIV病毒基因组病毒基因组 属于反转录病毒科，慢病毒属病毒。由两条单股正链RNA病毒，每条RNA基因组约为9.2 kb。在RNA 5端有一帽子结构，3有poly A尾巴。（1）结构基因：HIV基因组中有三个编码结构蛋白和酶的多蛋白基因，分别是gag、pol、env，其中gag和pol使用不同的读码框。第31页，此课件共64页哦 gag 基因约1.5
16、 kb,编码核心蛋白，其产物与病毒基因组RNA共同组装成核心和衣壳。这些核心蛋白包括p17，p24，p7，p6。pol基因约3.0 kb,编码病毒复制所需要的各种酶类，与gag 基因重叠，表达时是一蛋白前体p160，在蛋白酶催化下，除形成p17、p24、p15 和Gag 蛋白外，还有蛋白酶p10，反转录酶p66/p51，整合酶p32。第32页，此课件共64页哦 env 基因约2.6 kb，编码病毒包膜糖蛋白，先翻译成前体蛋白gp160，被宿主细胞蛋白酶裂解为 gp120和gp41。第33页，此课件共64页哦（2）调节蛋白基因和辅助蛋白基因 两个编码调节蛋白的基因Tat,Rev 四个辅助蛋白基因
17、 Vpr,Vpu,Nef,Vif，均参与HIV复制。第34页，此课件共64页哦（3）长末端重复序列 HIV基因组RNA两侧有长末端重复序列（LTR），是顺式作用元件区域，如启动子、增强子、转录因子结合位点、调节蛋白Tat的效应元件。第35页，此课件共64页哦第36页，此课件共64页哦正常结肠粘膜正常结肠粘膜高增殖结肠上皮高增殖结肠上皮腺瘤腺瘤转移癌转移癌APCAPC缺失缺失DNADNA去甲基化去甲基化k-rask-ras点突变点突变DCCDCC缺失或点突变缺失或点突变P53P53缺失或点突变缺失或点突变对结肠癌的研究对结肠癌的研究早早中中晚晚第37页，此课件共64页哦Colorectal ca
18、ncer(adenomatous polyposis)Normal cellHyper-proliferative cellEarly adenomaInter-mediate adenomaLate adenomaAdeno-carcinomaGeneAlterationChromosome5qlossAPC12qActivationK-RAS17plossp5318qlossDCCDNA hypo-methylation第38页，此课件共64页哦第39页，此课件共64页哦第40页，此课件共64页哦第41页，此课件共64页哦第42页，此课件共64页哦第43页，此课件共64页哦第44页，此课件
19、共64页哦第45页，此课件共64页哦第46页，此课件共64页哦第47页，此课件共64页哦第48页，此课件共64页哦1.Promoter insertion and enhancer insertion (insertion of a retrovirus in the vicinity of the gene)第49页，此课件共64页哦控制元件插入控制元件插入Controling element insertion C B LTR Cellular proto-oncogene host DNA transcription LTR LTR transcription transcription
20、 Cellular proto-oncogene host DNA Enhancer effect 第50页，此课件共64页哦第51页，此课件共64页哦第52页，此课件共64页哦Figure.Regulation of Rb and E2F activities in late G1.Interaction of E2Fs with nonphosphorylated Rb protein initially inhibits E2F activity.When signaling from mitogens is sustained,the r e s u l t i n g i n i t
21、 i a t e t h e p h o s p h o r y l a t i o n o f R b,converting some E2F to the active form,which activate target genes whose products are essential for S phase.第53页，此课件共64页哦第54页，此课件共64页哦Figure.Different domains are responsible for each of the activities of p53.第55页，此课件共64页哦第56页，此课件共64页哦第57页，此课件共64页哦第58页，此课件共64页哦第59页，此课件共64页哦第60页，此课件共64页哦第61页，此课件共64页哦Figure 24-17.Regulation of Src activity and its activation by an oncogenic mutation.(a)Domain structure of c-Src and v-Src.(b)Effect of phosphorylation on c-Src conformation.第62页，此课件共64页哦第63页，此课件共64页哦第64页，此课件共64页哦