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1、现在学习的是第1页，共42页现在学习的是第2页，共42页非特异性结构药物通过与受体生物大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。特异性 结构药物生物靶点体内过程影响因素现在学习的是第3页，共42页 52%22%6%17%3%能够与药物分子结合并产生药理效应 的生物大分子。现在学习的是第4页，共42页吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化所需的生物效应动力相药剂相药效相到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用现在学习的是第5页，共42页药物作用的体内过程药物肌注或皮下注射
2、静脉注射消化道肝血 液药 物吸收代谢胃肠道、皮下、肌肉等部位排泄尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管肝肠循环组织分布蛋白结合作用部位（受体）动力学时相药物受体+药物受体复合物受体构象改变药理效应药效学时相现在学习的是第6页，共42页现在学习的是第7页，共42页现在学习的是第8页，共42页现在学习的是第9页，共42页分配系数分配系数P（Partition coefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。WCCP0现在学习的是第10页
3、，共42页分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4 20倍；增加CH2，lgP增加2 4倍；引入OH，lgP下降5 150倍。引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2
4、SO2NH2 现在学习的是第11页，共42页解离度u分子型-离子型比例 取决于：1.药物酸碱性 2.环境pH值upH分配假说二、解离度对药效的影响现在学习的是第12页，共42页HAH2OH3O+A-KaKaH3O+A-HApKapHlgHAA-酸性药物:BH2OHB+OH-KaKaBH+OH-BpKapHlgBH+B碱性药物:现在学习的是第13页，共42页由Handerson公式得出的经验规律胃中pH为11.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为78，故多数弱碱性药物在肠道吸收。如可待因（pKa
5、 8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。现在学习的是第14页，共42页酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系现在学习的是第15页，共42页多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜原因是：（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜；（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨
6、基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。适宜的解离度分子型：通过生物膜离子型：膜内的水介质中解离，进而发生作用现在学习的是第16页，共42页弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例如：所以：改变药物的化学结构改变药物的解离常数改变了药物活性巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用NHNHOOOHRNNOHHOHORNNO-HOHOR99%pH7.
7、4pH7.499%R=H时，pKa=4.12NHNHOOONHNO-OOpKa=7.08.5pH7.455%C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用现在学习的是第17页，共42页酸性药物如巴比妥类和水杨酸类碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林弱碱性药物如咖啡碱和茶碱完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类OHCOOH现在学习的是第18页，共42页酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。现在学习的是第19页，共42页基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。现在学习的是第20页
8、，共42页一、酸性和碱性基团 磺酸：水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。不易透过细胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸：羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲和力，增强生物活性。氨基酸：一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。现在学习的是第21页，共42页现在学习的是第22页，共42页碱性基团：胺、肼、胍及所有含氮的杂环。*胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。*胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。*氮原子又参与氢键
9、形成，易与多种受体部位结合。生物活性：伯胺仲胺叔胺季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。现在学习的是第23页，共42页二、烃基 增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引入烃基还会增加位阻增加稳定性。现在学习的是第24页，共42页三、卤素 1、立体效应 通过卤素置换，可实现控制分子立体构象和起到保护官能团的作用。如可乐定，见P13强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性2、电子效应 强吸电子基团现在学习的是第25页，共42页3、疏水效应 卤素的引入多增大脂溶性。氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物 中，
10、却降低脂溶性。现在学习的是第26页，共42页四、羟基和巯基 羟基：可增强与受体的结合力；可形成氢键，使水溶性增加；取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。巯基：对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高；易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与,-不饱和酮 加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。现在学习的是第27页，共42页五、醚和硫醚 醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影
11、响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。现在学习的是第28页，共42页第四节立体结构对药效的影响*生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。*亲和力来自相互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体结构的互补性。*药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。现在学习的是第29页，共42页一、原子间距离对药效的影响：肽键间具有很规则的空间排列：(1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.3810
12、-10m；(2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.6110-10m。药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。现在学习的是第30页，共42页二、立体异构对药效的影响：立体异构：1、分子式相同 2、原子或原子团互相连接的次序相同 3、空间的排列方式不同现在学习的是第31页，共42页 分子存在手性中心 两对映体互为实物和镜像 相同的理化性质 生理活性有不同的情况 刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 理化性质和生理活性都有较大差别药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生
13、构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。光学异构几何异构构象异构现在学习的是第32页，共42页SClCHCH2CH2N(CH3)2泰尔登XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于H1受体，抗组胺药现在学习的是第33页，共42页NSCH2CHNCH3CH3CH3异丙嗪现在学习的是第34页，共42页D-肾上腺素 L-肾上腺素现在学习的是第35页，共42页NON*NHO2NH3CCOOCH(CH3)2CH3BAY K8644右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂现在学习的是第36页，共42页右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。现在学习的是第
14、37页，共42页在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。沙利度胺（反应停）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。-促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。甲氧萘丙酸,萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。现在学习的是第38页，共42页NNCH2CH2NH2HHistamineHHIm+NH3HH+NH3HHHHImgancheHHImHH+NH3HH+NH3HHImtrans作用于H2受体作用于H1受体现在学习的是第39页，共42页4.立体异构体在药物治疗中的应用：*几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。*构象异构体除刚性结构可分离外，研究的目的主要为了探讨构效关系和了解受体的立体化学特征。*对映异构体由于理化性质相同，需用特定的方法拆分，旋光体的成本要比外消旋体高。需经药效、毒性、副作用和成本诸方面综合评价，根据优缺点决定取舍。现在学习的是第40页，共42页现在学习的是第41页，共42页感谢大家观看现在学习的是第42页，共42页