药物的化学结构与药效的关系.ppt

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1、第一章 药物的化学结构与药效关系,本章主要内容： 药物的基本结构与药效的关系 药物的理化性质与药效的关系 药物的结构因素与药效的关系 结构改造与药效的关系,药物的构效关系,药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。,药物分类,根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为： 结构特异性药物 结构非特异性药物,结构非特异性药物,药效与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质影响 全身麻醉药 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、

2、醚、烯烃等 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 镇静催眠药,结构特异性药物,与药物结构、理化性质密切相关 其作用与体内特定的受体相互作用有关 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构）,药物和受体的相互作用,药物效应动力学,药物的基本作用,1,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,作用性质：兴奋和抑制 作用方式：局部和全身 作用双重性：防治和不良反应（副反应和毒性反应、停药反应等）,药物效

3、应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,以受体为靶点 以酶为靶点 以离子通道为靶点 以核酸为靶点,药物效应动力学-受体,常见与受体有关的药物,酶的活性中心,常见与酶有关的药物,离子通道( ion channel ) 绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开关的多次跨膜通道 特点 一具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上 二离子通道是门控离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化

4、学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道,离子通道的类型,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,非特异性作用机制 （与分子整体表现的理化性质有关 特异性作用机制 （与分子的某部分结构有关）,药物效应动力学,药物的作用靶点,2,药物的作用机制,3,药物与受体,4,2,4,受体有：特异性、灵敏性、饱和性、可逆性、可调节性 与受体结合的药物按效应可激动药和拮抗药,药物的体内过程,2,2,从细胞膜外转到膜内的过程 被动转运：由高浓度向低浓度方向转运（简单扩散和易化扩散） 主动转运：由低浓度向高浓度转运，需要消耗生物能 膜动转运（胞饮和吞噬）,药物代谢动力学

5、,药物的体内过程,2,2,吸收用药部位进入血液循环 分布：通过血液循环分布到作用部位 生物转化（肝） 排泄（肾）,药物代谢动力学,单纯扩散,脂溶性小分子通过单纯扩散进入细胞（自由扩散）,经载体的易化扩散,转运的物质：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子亲水物质,经通道的易化扩散,转运的物质：带电离子,药物的基本结构对药效的影响,在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构。 许多类药物都可以找出其基本结构，如,具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构,磺胺类药物,青霉素类药物,eg：局麻药、喹诺酮类药物,

6、基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。,第二节 药物的理化性质与药效的关系,对药物的药理活性影响较大的性质有： 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性,一、溶解度、分配系数对药效的影响,水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（亲水性） 药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性）,药物口服吸收过程: 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相

7、和水相中分配平衡后 PCo/Cw P值通常较大，常用其对数lgP 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性,作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。,脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.52为好。,如：局麻药 作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高； 为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。,药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时增强水溶性 如在药物分子中引入-OH

8、，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。,药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性,分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 4倍； 引入OH， lgP下降5 150倍。,引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃

9、化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,2、解离度对药效的影响,有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。 故药物应有适宜的解离度,酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体内吸收率较低； 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体内吸收率较高。,弱酸性药物在胃中吸收,在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pK

10、a 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 ) 弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收,弱碱性药物在肠道中吸收,在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收 奎宁 pKa （HB+) 4.2 麻黄碱 pKa （HB+) 9.6,离子化药物的吸收,完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通过血脑屏障达到脑部 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品,思考？,阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道的哪各部位吸收？,西咪替丁 （甲氰咪胍）,第三节 药物的结构因素与药效的关系,官能团对药效的影响,药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特

11、定官能团的变化可使整个分子结构发生变化，从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。,如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，,睾酮,雌二醇,甲睾酮,炔雌醇,位阻增加，不易代谢而口服有效,（一）烃基,（二）卤素,卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。 如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。,（三）羟基和巯基,引入羟基-OH可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。 巯基-SH形成氢键能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易

12、吸收。 例：硫喷妥钠&异戊巴比妥,（四）醚和硫醚,醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂水交界处定向排布，易于通过生物膜。 硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大 硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，,奥美拉唑,氧和亚甲基为电子等排体， 互相替换对生物活性影响不大。,五、醚和硫醚,醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。 氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性影响不大。但氧的

13、负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。 硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离 度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减 弱，毒性降低。,硫酸分子式中失去一个羟基后剩余的部分叫做磺酸基，也称为磺基，分子式为HSO3,羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。 解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。, R-COOH ,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人

14、体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。,（六）酰胺,酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。,内酰胺类药物,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因胺,（七）胺类,胺类药物的氮原子上含有未共用电子对， 一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸 性基团成盐；另一方面含有未共用电子对 的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种 受体结合，表现出多样的生物活性。,去甲肾上腺素,麻黄碱,二、官能团对药效的影响,1、烃基（-R）的引入，增大脂溶性 2、卤素（-X）的引入，增大脂溶性 3、羟基（-OH）的引入，

15、增大水溶性 巯基（-SH）的引入，增大脂溶性 4、氧醚键（-O-）的影响，脂水两相分布 硫醚键（-S-)的影响，增大水溶性 亚砜或砜增大酯溶性。,5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性 羧酸（-COOH），成盐增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收 6、酰胺（-CONHR)的影响，稳定性提高 7、胺类（-NH2,-NHR,-NR2)的影响,三、立体结构对药效的影响,药物对受体的作用部位有特殊的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。 药物和受体的相互作用有两个条件：电性的互补性、立体结构的互补性。 立体结构对药效的影响主要体现在：光学（对映）异构、几何异构和构象异构

16、。,(一) 原子间距离对药效的影响,官能团之间的距离对药效的影响,雌二醇,反式己烯雌酚,顺式己烯雌酚,(二)立体异构对药效的影响,1.几何异构,若双键的四个取代基不同 ，会使得分子产生顺反异构体。 几何异构体的官能团排列相差大，理化性质和生物活性都会有差别。,如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。,盐酸雷尼替丁的反式体,盐酸雷尼替丁的顺式体,2.光学异构 具有手性中心的药物 旋光性不同 物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差别，主要有：,（1）对映体具有等同的药理活性和强度 例如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因,（2） 对映体产生相同的药理活性，但强弱不同 例如组胺类

17、抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体,右旋体,左旋体,（3） 对映体中一个有活性，一个没有活性 例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。,L-甲基多巴,D-甲基多巴,（4） 对映异构体之间产生相反的活性 如利尿药依托咪唑的左旋体利尿 右旋体抗利尿,（5） 对映异构体之间产生不同类型的药理活性 如丙氧酚，其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。,（6）旋光异构体之间产生不同的毒性反应 如四环素和差向四环素，后者的毒性是前者的几百倍,3.构象异构 分子内各原子和基团的空间排列，因单键旋转而发生动态立体异构现象。与受体结合的药物构象， 优势构象：稳定出现几率高

18、，自由能低的构象。 药效构象：只有药物与受体相互作用时的构象 药效构象不一定是药物的优势构象？,构象异构,由于CC单键旋转，引起的基团之间空间相对位置的变化。,如乙烷的构象,重叠式,交叉式,透视式,纽曼投影式,视角：从CC键轴斜方450角,视角：平行于CC键轴,600,1.几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。 2.对映异构由于理化性质相同，需用特定的方法拆分 3.构象异构除刚性结构可分离外,第四节、结构改造与药效的关系,保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，产生新的药物结构，以克服药物的缺点，这一过程为化学结构改造或修饰。,（一）生物电子等排原理,电子等排体 元素周

19、期表中同族元素最外层的电子数目相等它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。,生物电子等排,除具有相同总数的“外层电子”外， 还要在分子大小、形状(包括键角和杂化度)、构象、电子云分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。,生物电子等排体,凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子,经典的电子等排体,一价电子等排体：如卤素和XHn基团 XC、N、O、S (甲基、氨基、羟基、巯基） 二价电子等排体：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si- 三价电子等排体： -N、-CH 四价

20、电子等排体： C、N、P,经典生物电子等排体,eg2：抗肿瘤药物5-FU，是将代谢物尿嘧啶结构中第五位的氢原子置换得到的。,尿嘧啶 5-FU,Eg3: 西咪替丁雷尼替丁,（二）前药原理,前药是指用化学方法由有活性的原药转变成无活性的衍生物。它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列的代谢转化后排出体外。 这样的结构修饰原理为前药原理。,对乙酰氨基酚的酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯 口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能减少阿司匹林对胃肠道的刺激性,对乙酰氨基酚,阿司匹林,浙江一新制药有限公司,（三）硬药和软药设计,软药：设计出容易代谢失活的药物，使药

21、物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。 减少药物的副作用,药物结构修饰的方法,（一）成盐修饰 （二）酯化和酰胺化修饰 （三）成环和开环修饰,（一）成盐修饰,成盐修饰在临床上的主要作用有： 1、有良好的溶解性利于注射剂的制备 2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用； 3、可延长药物的作用时间。,溶解度,刺激性,维持时间,1酸性药物的成盐修饰,（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。,有机碱,羧酸类药物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物,常与碱金属离子形成盐,磺胺醋

22、酰钠,磺胺嘧啶钠,酸性,磺胺嘧啶银,磺胺嘧啶锌,与Ag或Zn离子成盐，除控制感染外，还可促使创面干燥、 结痂和促进愈合。,（3）酰亚胺和酰脲类药物,常制成钠盐使用，制备成粉针剂；,苯巴比妥钠,苯巴比妥,Na,丙二酰脲结构,酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用,氨茶碱,2碱性药物的成盐修饰,结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,磷酸可待因,马来酸氯苯那敏,（二）酯化和酰胺化修饰,主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰 酯化和酰胺化修饰的目的是： 降低药物的极性、解离度或酸碱性 增加药物的

23、稳定性 减少药物的刺激性 改变药物的药代动力学性质等。,1具有羧基药物的修饰,主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇酯。,泼尼松龙单 琥珀酸酯,琥珀酸,2具有羟基药物的修饰,主要是酯化修饰 与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见 修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳定性，改变其溶解性,3具有氨基药物的修饰,含有氨基药物的修饰可以 增加药物的组织选择性 降低毒副作用 延长药物的作用时间 增加稳定性等。 氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化。,对氨基水杨酸,苯甲酰氨基水杨酸,稳定性,（三）成环和开环修饰,在肠道中 重新环合,阿普唑仑,在胃酸中 水解开

24、环,三、结构修饰的目的,（一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用,1、提高药物的组织选择性,eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺组织；将其酯化后，提高在前列腺中的浓度，用于治疗前列腺癌。 eg2:肠道用药 泻药羟苯吲哚酮是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用。 乙酰化产物则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用。,2、增加药物的稳定性 易水解、氧化的药物采用适当的修饰保护，增加其稳定性。 维生素A 维生素A醋

25、酸酯,药物的吸收、代谢、转运、排泄，因药物的结构不同有差异。 将药物酯化或成酰胺，被机体吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，缓慢水解放出原药，延长了原药在体内留存时间，使药物作用时间延长。,3、延长药物的作用时间,氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天。氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周。,庚酸酯,癸酸酯,雌二醇,天然的雌激素 在体内迅速代谢，作用时间短暂 与长链脂肪酯形成酯类 不溶于水而成为延效制剂 如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等 在体内缓慢水解，释放母体药物而延长疗效 作用时间可持续数周,增加药物结构中的脂溶性基团，可以改善药物在体内的吸

26、收，增加血药浓度。 如：氨苄西林匹氨西林,4、改善药物的吸收,一些药物注射给药时，疗效显著，但口服给药则效果不好。是这些药物对胃酸不稳定，易分解失效。如羧苄西林口服时效果差。 将侧链上的羧基酯化为茚满酯，得卡茚西林，则对酸稳定，可供口服，而且吸收性也得到改善。,5、改善药物的溶解性能,药物的溶解度是药物发挥药效的前提 水中溶解度小的药物，溶解速度慢，不能很好的发挥药效。 将其结构进行改造，制成水溶性的前药，增加其溶解度。 一般是在结构中引入极性基团 如：氯霉素氯霉素丁二酸单酯钠盐,如抗肿瘤药物中的氮芥类药物，细胞毒作用强； 制成环磷酰胺后，毒性降低。,6、降低药物的毒副作用,在肿瘤组织中，磷酰

27、胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物。 此类药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化产生活性物质而发挥作 用。 由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低则烷基化能力也降低，毒性亦降低。 环磷酰胺在体外无效，在体内肝脏经活化后才有作用。,1酸性药物的成盐修饰,（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。,有机碱,羧酸类药物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物,常与碱金属离子形成盐,磺胺醋酰钠,磺胺嘧啶钠,酸性,磺胺嘧啶银,磺胺嘧啶锌,与Ag或Zn离子成盐，除控制感染外，还可促使创面干燥、 结痂和促进愈合。,（3）酰亚

28、胺和酰脲类药物,常制成钠盐使用，制备成粉针剂；,苯巴比妥钠,苯巴比妥,Na,丙二酰脲结构,2碱性药物的成盐修饰,结构中含碱性N原子，可与酸成盐。 常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸； 常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,7、配伍增效,两个药物在人体中起协同作用，利用“拼合原理”将二者的结构合在一起，进入体内后经酶解分为两个成分，起协同作用。 如：贝诺酯和茶苯拉明,如：氨苄西林、舒巴坦结合成具有双酯结构的前体药物。具有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用，起到协同抗菌的作用,制剂学：加矫味剂、制成胶囊、包衣片 药物化学：在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药，改变药物的味觉。 eg:氯霉素进行酯化得到棕榈氯霉素（无味氯霉素）,8、消除药物的苦味,无味奎宁,利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。 适合于小儿应用。,含羟基的氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素碳酸乙酯后，其苦味消除。,R1 R2 OH CH3 C2H5OCO CH3,方法,成酯 成酰胺 其它结构的改变来达到优化的目的,思考题,1、解释前药定义，并举例说明前药原理的意义 。 2、药物结构修饰的目的是什么？,小结,