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1、-医疗器械生物学评价和审查指南-第 8 页医疗器械生物学评价和审查指南一、目的与范围为使GB/T 16886ISO 10993系列标准能够正确而有效地实施，特制定本指南。本指南为医疗器械评价者提供了生物学评价指南，为医疗器械的审查提供了生物安全性审查指南。注：本指南不涉及微生物污染、灭菌（如“无菌”、“细菌内毒素”）、除菌和动物源性医疗器械的病毒去除与控制等方面的生物安全性。二、术语（一）医疗器械：同医疗器械管理管理条例。（二）制造者：医疗器械制造者或商标持有人/单位。（三）评价者：医疗器械制造者或受其委托的专家。注：医疗器械制造者对生物安全性评价负责。（四）审查者：对医疗器械管理负有职责的行
2、政管理部门或受其委托负责医疗器械审查的机构。三、医疗器械/材料首次生物安全性评价（一）评价依据GB/T 16886ISO 10993医疗器械生物学评价系列标准。（二）评价者应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验。（三）评价要求1出于保护人类的目的，需要进行生物学评价的医疗器械，生物学评价（特别是必要的动物试验）未开展之前不得进入临床试验。2对医疗器械开展生物学评价时，应当按照GB/T 16886.1ISO 10993.1给出的评价流程图开展。3评价者在进行生物学评价过程中应当注重运用已有信息（包括材料、文献资料、体外和体内试验数据、临床经验），不应当局限在生物学试验上。4当生物
3、学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相应生物学试验资质的检验机构来进行。5在进行生物学试验时，应当：（1）在进行动物试验前，先进行体外试验；（2）按要求充分并合理地利用试验动物资源，优化试验方案，降低试验成本。6应当按GB/T 16886ISO 10993系列标准对报告的要求，出具生物学试验报告。注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。7生物学评价报告可以考虑（但不限于）包括以下方面：（1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序；（2）医疗器械所用材料选择的描述；（3）材料表征医疗器械材料的定性与定量的说明或分析医疗器械材料与市售产品的等同性比较（4）选择或放弃生物学试验的理由和论证；
4、（5）已有数据和试验结果的汇总；（6）完成生物学评价所需的其他数据。四、医疗器械生物安全性重新评价（一）在下列情况下，制造者应当考虑进行生物安全性重新评价：1制造产品所用材料来源或技术条件改变时；2产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时；3贮存期内最终产品发生变化时；4产品用途改变时；5有迹象表明产品用于人体会产生不良反应时。若企业提交了没有发生第四条第（一）款所规定的重新评价情况的声明，在该产品重新注册时，可不要求重新开展和补充开展生物学评价。当产品的国家标准、行业标准和GB/T 16886ISO 10993的系列标准重新修订后，若企业提交了没有发生第四条第（一）款规定的情况的声明，在该产品重
5、新注册时，不要求补充生物学评价。（二）重新评价时应当尽量利用临床评价信息、临床研究信息以及临床不良事件信息来进行。重新评价应当在以往评价所形成文件的基础上开展，以避免重复不必要的生物学试验。重新评价应当按照第三条规定的程序进行。视具体情况，重新评价可以是全面的，也可以针对某一方面，但评价内容应当形成文件。五、医疗器械生物安全性审查（一）审查人员审查者应当接受过GB/T 16886标准的培训。（二）审查依据GB/T 16886ISO 10993医疗器械生物学评价系列标准。（三）审查要求1应当根据产品使用说明书中所述的用途和产品的生物学危害的风险大小确定生物安全性审查严格度，必要时应当听取专家组的
6、意见。2审查对象主要是医疗器械生物学评价报告。3作为生物学审查的输出，对所出具的每项审查结论，应当尽可能引证GB/T 16886.1ISO 10993.1中的相应条款。注：医疗器械生物学评价报告的出具与审查要点详见附件2。附件2： 医疗器械生物学评价报告的出具与审查要点一、医疗器械生物学评价的策略和所含程序医疗器械生物学评价程序应当按GB/T 16886.1ISO 10993.1给出的评价流程图开展。由于医疗器械的多样性和特殊性，各医疗器械在按流程图进行生物学评价时，实际产品在流程图中所走的路线是不一致的，应当对所走的路线予以详细说明。二、医疗器械所用材料的描述三、材料表征（一）医疗器械材料的
7、定性与定量的说明或分析审查者了解医疗器械材料的成分信息，是审查决策的前提。制造者有义务对医疗器械所选材料的配方和/或来源给予详细的说明。至少从以下一个方面获取材料的信息：1公认的材料化学名称；2材料理化特性信息；3从材料的供应方获取材料的成分信息；4从医疗器械的加工方获取加工助剂的成分信息；5化学分析；6有关标准。注：采用经过主管部门认可、并有标准可依的材料，比未得到认可的材料更具有生物安全性保证。（二）医疗器械/材料与市售产品的等同性比较与上市产品进行等同性比较的目的，是期望证明该产品与上市产品具有相同的生物安全性，从而为确定该产品的生物学评价和/或试验是否可以减化或免除。产品的等同性比较主
8、要分为两方面的比较。首先是比较材料和产品的用途是否等同，由于医疗器械的材料与用途对其生物安全性起决定性作用，如果能够证明注册产品材料和用途与上市产品具有等同性，就表明注册产品具有最基本的生物安全保证。但这还不足以证明注册产品与上市产品具有完全的等同性，还应当证明两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物）。与同类产品、材料、生产过程进行等同性比较，不是单指比较两个材料是否完全等同，而应当从毒理学等同性进行比较。与同类产品材料比较的原则是，所选用的材料和生产过程引入物质的毒理学或生物安全性不低于同类临床可接受材料的
9、生物安全性。注册医疗器械和/或材料与已上市医疗器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相应的证据。ISO 10993-18给出的以下示例都能表明生物学等同性：1拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同；2拟用材料与现行标准规定材料的一致性及拟用材料符合现行标准中规定的用途、接触时间和程度；3拟用材料具有比其拟用接触方式更高接触程度的临床应用史；4拟用材料的可溶出物限量不超过GB/T 16886.17ISO 10993.17规定的允许极限；5拟用材料中含有的化学物质或残留物比其拟取代的临床已确立材料更具毒理学安全性（假定接触相似）；6拟用材料中含有的化学物质或残留物与其拟取代的临床已确立材料具
10、有相同的毒理学安全性（假定接触相似）；7拟用材料与临床已确立材料的可溶出物成分种类和数量不变,唯一区别是前者中的添加剂、污染物或残留物已经去除或比后者有所减少；8拟用材料与临床已确立材料的可溶出物相对量没有增加, 唯一区别是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工条件。注：与自家生产的上市产品进行比较，往往比与他家生产上市产品进行比较更现实、更具可操作性。四、选择或放弃生物学试验的理由和论证评价可包括有关经验研究和实际试验。如果设计中医疗器械的材料在具体应用中具有可论证的使用史，采用这样的评价，其结果可能不必再进行试验。由于医疗器械的多样性, 对任何一种医疗器械而言，GB/T16886.1I
11、SO 10993.1表1和表2中推荐的试验并非都是必须的或可行的，应当根据医疗器械的具体情况考虑应做的试验，表中未提到的其他试验也可能是必须做的。应当对所考虑的试验、选择和/或放弃试验的理由进行记录并形成文件。资料性数据和材料的历史试验数据都可以作为放弃的理由，但要附这些数据。五、已有数据和试验结果的汇总（一）国内外相关文献检索与评审医疗器械生物安全性的资料检索是提高评价质量的重要前提。在开展资料检索和文献评价的基础上，由具有理论知识和实验经验的生物学专家开展的医疗器械的生物学评价的效率为最高。因此，相关生物学文件检索的数量的多与少，是体现医疗器械生物学评价结论可靠性和程序正确性的重要方面。（
12、二）已经开展过的生物学试验报告和新开展的生物学试验报告（如果有）生物学试验应当由有生物学试验资质的机构按GB/T 16886ISO 10993系列标准规定进行并出具报告。六、完成生物学评价所需的其他数据（一）按标准进行的检验数据用化学分析数据（定量与定性）和物理表征数据（如密度、硬度、拉伸强度等）等表征材料具有一致性的型式检验和日常检验数据。（二）相关临床使用信息和/或临床研究结论目前的生物学试验都依赖于动物模型，材料在动物体内出现的组织反应，在人体内不一定出现同样的反应。即使是已证实是最好的材料，由于人体间的差异，也会在某些人身上产生不良反应。因此，医疗器械通过了生物学评价后，还要进一步通过
13、临床, 验证其人体应用的安全性。因此，在医疗器械已经有临床评价数据的情况下，充分利用临床数据进行生物学安全性评价是提高评价质量的重要方式。对已经有临床研究数据的医疗器械，对其进行生物学再评价时，应当充分利用已获取的临床信息进行评价，而不再要求用动物进行评价。医疗器械/材料的临床数据主要来自于（如果有）：1国内外相关该医疗器械/材料的临床研究报道；2该医疗器械在上市前按医疗器械临床试验规定开展的医疗器械临床研究；3该医疗器械上市后从临床中获取的数据，包括医疗器械不良反应事件的报道和报告。对国食药监械2007345号文件医疗器械生物学评价和审查指南的解读国家局近日在其网站上挂出了“国家食品药品监督
14、管理局印发医疗器械生物学评价和审查指南”的通知，通过对通知和指南的仔细阅读，笔者可以得出以下几点心得，现与大家分享，如果大家还能解读出其它信息时也可提出共同讨论：1、国家局在医疗器械的产品的安全性监管方面应该说又走出了艰实的一步，明确要求从国家局到地方局在医疗器械注册过程中，与人体接触医疗器械的应用部分的生物学评价工作必须进行，同时强调了在未进行生物学评价时不得开展临床试验，这其中隐含了评价后必须得到与人体接触的应用部分的材料是安全的结论后，临床试验方可以进行的法令强制性要求，这是本指南加强监管一面，也是对以前地方局在医疗器械注册申报中随意豁免生物学评价的行为设置了法律上的禁令，对企业可谓之从
15、严。2、通知中规定到：“申请涉及生物学评价的产品注册的企业，可提供生物学评价报告（含支持性文件）代替产品注册检验报告中的生物学试验部分，或进行全项生物学试验。”这也为企业在减轻生物学评价试验中巨额费用的负担、缩短评价时间等提供了一种路径，按照本指南的条款，生物学评价报告可以是多种形式的，只要企业可以从多方面得到关于注册产品应用部分生物学评价的证实材料，不一定要在型式试验中作进行全项检测和试验，也可以选择和放弃相关的项目（提供必要的技术文件进行支持），这也为部分监管和检测部门不认可其它有效的生物学评价材料的作法提出法律上的修正，对企业可谓之从宽。3、对本指南的中提出的评价中的全项检测，不能产生误
16、解，因为关于生物学评价的指标在GB/T16886.1-2001中多达十二项，企业只需要结合自身产品的使用特点，结合与人体接触的部位和时间长短，在GB/T16886.1-2001中第6条表1和表2里查找符合自身的项目进行评价基本上就可以了！但指南中同时又指出：“对任何一种医疗器械而言，GB/T16886.1ISO 10993.1表1和表2中推荐的试验并非都是必须的或可行的，应当根据医疗器械的具体情况考虑应做的试验，表中未提到的其他试验也可能是必须做的，”，这与GB9706.1-1995中要求检测110项、而实际检测要结合自身产品结构特点而作不到110项，而同时要增加电气安全性专用要求的检测项目的
17、道理是一样的。生物学评价常见到的项目有细胞毒性、致敏和刺激等。4、正在注册（含重新注册）的产品如果依据的是国标和行标，其标准一般都涉及到产品应用部分的生物学评价的内容，但有时可能没有明确写明这是生物学评价的项目，如对材料和材质的要求等，尤其是关于成份和元素含量等要求的内容，比如：有的标准中引用了YY/T0249.1-2005 外科器械金属材料 第1部分：不锈钢，这实际上就是一条关于生物学评价的要求！如果注册产品依据的标准中没有明确的和隐含的生物学评价条款时，或者要求与GB/T16886.1-2001对照不全面时，注册企业这时应该根据这个新指南，增加或补充生物学评价的报告，那怕是对已有上市的安全
18、应用例子的举证等这样简单的评价，但也得补充；如果注册的产品依据企业注册产品标准时，企业一定要在生物学评价方面明确提出符合GB/T16886.1-2001要求的项目和指标来。5、规定了生物学评价项目和指标后，并不能免除材料化学特性的相关要求，如：还原物质、重金属含量、酸碱度、溶解析出物等等，这是材料本身稳定性等进行判定的指标，不可与生物学评价项目相混淆！微生物污染、灭菌（如“无菌”、“细菌内毒素”）、除菌和动物源性医疗器械的病毒去除与控制等不是生物学评价的指标，它不反应材料的本质性特点，这里特别要注意！对国家局下发医疗器械生物学评价和审查指南国食药监械2007345号的解读续：1、生物学评评价报
19、告在指南在第二条第二款中术语中写到：“评价者：医疗器械制造者或受其委托的专家。注：医疗器械制造者对生物安全性评价负责”；第三条第二款写到：“评价者应当经过培训并在医疗器械生物学评价方面具有长期实践经验”，这里可以明显看出，评价者就没有限定一定是检测机构或药监局的人员，但是评价者的一定是有资质的个人，那么，原则上企业自身进行评价按指南的要求是可行的，但是关于其资质的认可将是一个可能的麻烦。2、生物学评价报告可不与检测报告一并出具是不是说明了评价报告的出具应该是检测机构负责的事，这里很含糊。3、但是综合以上两点，我认为评价报告最终以检测机构来出具可能将来的麻烦远远小于企业自已评价的出具的，因为自己
20、要提供评价人的资质，而这种资质药监局认不认可是另一会事。4、关于2楼所说的“按照新办法，哪些生物学性能可通过生物学评价的形式体现，哪些生物学性能必须检测，这个是企业自身把握吗？还是和检测中心一起把握？”反映了其对生物学评价的标准和方式并不了解，建议再学学GB/T16886系列标准，自然会明白。5、这个指南的出台，我认为：从医疗器械行业来讲，可能是个监管的信号，其现实意义不下于国家局2006年5月10日出台的关于医用电气设备产品注册执行GB9706.1-1995标准有关事宜的通知（国食药监械2006205号文件），可以讲是一个具有同等重要地位的文件，旨在对执行生物学安全方面的标准正式提出要求，企
21、业在这里要早作准备，不可等闲视之。当生物学评价确定需要进行生物学试验时，应当委托有相应生物学试验资质的检验机构来进行。应当按GB/T 16886ISO 10993系列标准对报告的要求，出具生物学试验报告。注：生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。完成生物学评价所需的其他数据（一）按标准进行的检验数据：用化学分析数据（定量与定性）和物理表征数据（如密度、硬度、拉伸强度等）等表征材料具有一致性的型式检验和日常检验数据。从表述中看到可能需要提供的报告有生物学评价报告、生物学试验报告和型式报告（型式报告是指材料的理化性能报告？还是也指有源器械的非生物学测试？）。最佳方案自然是这三者报告均由检测中心
22、提供（相关评价资料企业搜集），不过里面的细节问题还希望能够理解透彻。对国家局下发医疗器械生物学评价和审查指南国食药监械2007345号的解读续二：1、看完几个网友的回复，有一点大家是取得了共识：就是由谁来出具生物学评价报告在这个指南中很含糊，没有明确的界定，绝大数企业不会有人具有这个资质的，就是有这个资质，药监局也不一定认，但由检测机构出具，检测机构是否愿意承担这项任务？我们不得而知，只能走一步再看。2、生物学试验的费用很昂贵，试验周期很漫长，以往有很多已进行过生物学试验和评价的材料在新的项目上进行应用时，由于种种原因，企业不得不重复一次又一次的生物学评价方面的试验，这对社会的资源造成了极大的
23、浪费，也显得药监系统在这方面监管申批的死板和僵硬，我们权且认为国家局出台这个指南有其积极的意义，当然效果如何，现在不得而知。3、关于“如何保证不进行生物学评价的器械不能进行临床？”的问题显得过予单纯，你的材料不是最终要报到药监局去审批吗？你不能提供你在临床试验前进行过生物学评价的有效证据（不管你用什么方式去到达这一目的），那你的申报会有什么结果？自己去啄磨吧。4、因为首次注册检验时要求进行的是全性能检验，那么检测机构有适当的理由对你的产品按标准进行生物学评价方面的试验，指南中的“生物学试验报告可不与型式检验报告一起出具。”的理解是：企业可以要求在全性能检验中舍去此项的试验，全性能的检测报告中可
24、以不再有生物学评价的内容和结论，而由企业提供指南中规定的各种不同来源的生物学评价信息，由某一有资质部门或人员汇总后最终完成评价报告的出具。5、指南中“按标准进行的检验数据：用化学分析数据（定量与定性）和物理表征数据（如密度、硬度、拉伸强度等）等表征材料具有一致性的型式检验和日常检验数据。”是表明你所评价的材料和你申明认为是同一种的、生物学评价是安全的材料进行比对时所必须的数据，目的有二，其一，证实你的应用材料实质性等同你所申明的目标比对材料；其二、对物理学特性所产生的假生物学效应的排除。6、再次强调：生物学评价已是医疗器械注册前和重新注册必须履行的程序，那怕这个评价仅仅只是对已广泛运用的医用材料的生物学性能的说明和比对性证实等简单的过程。