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1、当代药物不良反应的特点与对当代药物不良反应的特点与对策策现在学习的是第1页，共136页何谓药品不良反应何谓药品不良反应v药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。v1999年年11月月25日，国家发布了日，国家发布了药品不良反药品不良反应监测管理办法应监测管理办法，明确界定：，明确界定：合格药品在合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，外的有害反应，即为药品不良反应，简称简称ADR(Advers drug reactions)。2现在学习的是第2页，共136页明确明确ADR的责任的
2、责任药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法明确规定明确规定ADR不是不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。量事故的依据。ADR质量事故质量事故ADR医疗事故医疗事故ADR个体差异个体差异3现在学习的是第3页，共136页怎样实践合理用药怎样实践合理用药v必须掌握药品的药效学、药动学和药物必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学经济学v必须熟悉药品必须熟悉药品不良反应不良反应（ADR），才能），才能既充分发挥药品的疗效，又能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减把危害减少到最低限度少到最低限度v必须具有良好的医德医风必须具有良好的医德医风v坚决落实国
3、务院办公厅坚决落实国务院办公厅“关于实施食品关于实施食品药药v品放心工程的通知品放心工程的通知”(2003年年7月月16日日)。4现在学习的是第4页，共136页一、当代一、当代ADR的特点的特点药物的药物的ADR全球关注的热点全球关注的热点 发生率更多发生率更多 受害人更广受害人更广 淘汰率更高淘汰率更高 机制更复杂机制更复杂 损失更严重损失更严重5现在学习的是第5页，共136页1.ADR发生率越耒越高发生率越耒越高WHO评估：评估：中国每年约有中国每年约有5000万人住万人住院，其中至少有院，其中至少有250万万人是因人是因ADR而住院而住院，50万万人是严重的人是严重的ADR,每年约死亡每
4、年约死亡19万万人人，从而增加医药费，从而增加医药费40亿。亿。6现在学习的是第6页，共136页来自国家ADR中心的报告 2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大7现在学习的是第7页，共136页FDA不良反应报告数量不良反应报告数量1990年年 833101991年年 835171992年年 11771
5、81993年年 1368361994年年 1485971995年年 1545581996年年 1890731997年年 2286111998年年 2324701999年年 2581252000年年 2456502001年年 286755注注1：19982001年每年总数中，包括年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告业定期报告注注2：从：从1992年至年至2001年，年，10年增加年增加3.44倍倍，仅，仅2001年即占总和的年即占总和的15.3%。注注3：为此每年多支出医疗费用：为此每年多支出医疗费用约约42亿美元。亿美元。8现在学习的是
6、第8页，共136页FDA-ADR报告的来源报告的来源企业企业(%)15天加急天加急(%)医务人员医务人员(%)1998年年62316.61999年年64306.02000年年58356.22001年年53406.7 由表可知，报告的主体是企业由表可知，报告的主体是企业9现在学习的是第9页，共136页耒自美国的报告耒自美国的报告患者患者反应程度反应程度患者数患者数ADR发生率发生率(%)住院患者中发住院患者中发生生ADR者者严重严重225022.1致死致死288720.19因因ADR住院患住院患者者严重严重280170.7致死致死177530.13总计总计严重严重505196.7致死致死4662
7、50.32资料来源于资料来源于19661996年年30年年39份前瞻性研究的份前瞻性研究的Meta分析分析 J A M A 1998;279:1200120510现在学习的是第10页，共136页美国美国1994年统计年统计 因因ADR致死致死76,000例例,是住院病人死因的第六位是住院病人死因的第六位,前五位前五位如下如下:心脏病心脏病 743,460例例 肺病肺病 529,904例例 卒中卒中 150,108例例 肺炎肺炎 101,077例例 意外意外 90,523例例 ADR 76,000例例据美国据美国2002年统计年统计,因因ADR致死致死106000例例,是死因的第是死因的第四位四
8、位,住院天数延长二倍住院天数延长二倍,每年损失每年损失1360亿美金亿美金。FDA网网11现在学习的是第11页，共136页门诊患者门诊患者ADR发生率发生率背景：门诊患者背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一发生率各家报告不一,低者低者5%,高者高者35%方法：前瞻性方法：前瞻性Cohort研究研究(1999,112000,3)对象：美国对象：美国Boston地区二所医院地区二所医院,二个社区共二个社区共1202名名18岁门诊患者岁门诊患者,4周内至周内至少用过一种处方药少用过一种处方药结果：结果：1,在在661名有效反馈者中名有效反馈者中,162人人(25%)发生不良事件发生不良事件181次
9、次(27/100人人),其其中严重中严重ADR24件件(13%);改善改善51件件(58%);可预防者可预防者20件件(11%);不可预防者不可预防者110 件件(61%);在改善的在改善的51件中件中,医师责任医师责任32件件(63%);患者责任患者责任19件件(37%);2,涉及药物：最多的是涉及药物：最多的是SSRI 10%,阻滞剂阻滞剂9 9%,ACEI 8%,NSAID 8%3,多因素分析：并用药物种数显著相关多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的不良事件发生率是住院患者的4倍倍(27/100人：人：6/100人人),但但其中其中
10、1/3是可预防改善的是可预防改善的,此外此外,加强医患间通讯是减少加强医患间通讯是减少ADR的重要的重要措施之一。措施之一。N Engl J Med 2003;348：1556156412现在学习的是第12页，共136页美国美国ADR的特点的特点(19761995)发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%报告来源:企业为主,其次为15天加急报告为多上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生
11、在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定:10%,很可能:46%,可能:44%致残性ADR:永久性致残227例(19781997),A型9%,B型91%,肯定23%,很可能47%,可能40%危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.Am J Health-Syst Pharm 2001;58:1317141213现在学习的是第13页，共136页美国社区家庭医疗的美国社区家庭医疗的ADR调查调查4
12、10名用药居民，对照组（未用药）名用药居民，对照组（未用药）420名名ADR发生率，新居民（第发生率，新居民（第12个月用药者）个月用药者）OR为为2.8（总发生率为（总发生率为1.89人人/100人人/月）月）主要药物是抗感染药主要药物是抗感染药OR为为4.0，抗精神病药，抗精神病药OR为为3.2，抗抑郁药，抗抑郁药OR为为1.5并用药数的影响并用药数的影响 56种种OR为为2.0，78种种OR为为2.8，9种种OR为为3.3预防率：据分析预防率：据分析55%的的ADR是可以预防的是可以预防的 Arch Intern Med 2001;161:1629163414现在学习的是第14页，共13
13、6页非住院老人非住院老人ADR越来越多越来越多v美国麻美国麻省省总医院与总医院与Meyer研究所研究所v时间时间:1999.7.12000.6.1v方法方法:定群方法定群方法v对象对象:非住院老人非住院老人30397例例v结果结果:共发生共发生1523例次例次ADR,其中其中421例次例次(27.6%可预防可预防)v分类分类:严重严重578例次例次(38.0%可预防可预防);危及生命与死亡危及生命与死亡244例次例次(42.2%可预防可预防)v原因原因:处方阶段处方阶段246例次例次(58.4%)用药监护用药监护256例次例次(60.8%)不遵医嘱不遵医嘱89例次例次(21.1%)15现在学习
14、的是第15页，共136页非住院老人非住院老人ADR越来越多越来越多致致ADR主要药物主要药物:心血管药心血管药 24.8%利尿药利尿药 22.1%非阿片镇痛药非阿片镇痛药 15.4%降血糖药降血糖药 10.9%抗凝药抗凝药 10.2%结论结论:非住院老人非住院老人ADRADR很普遍很普遍,但多数是可预防的但多数是可预防的,尤尤其是严重反应其是严重反应,预防的重点是预防的重点是处方和用药监护阶段处方和用药监护阶段,预预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药16现在学习的是第16页，共136页来自英国的报告 英国最近报告,在过去十年里,由于ADR而致死的人数,由1
15、990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。B M J 2002;324:6 17现在学习的是第17页，共136页来自欧盟的报告来自欧盟的报告 据统计据统计1998年年ADR报告数为报告数为4516份。份。2001年达到年达到22000份，较份，较2000年增加年增加75%。总体不良反应报告数目呈。总体不良反应报告数目呈指数指数增增长。长。Scrip 2002;2733:218现在学习的是第18页，共136
16、页围生期严重药物不良反应围生期严重药物不良反应v 最近美国最近美国FDA报告报告1997年年11月月2000年年12月月共收到共收到ADR报告报告50万份万份,其中婴儿、小儿其中婴儿、小儿(99 亚亚 洲洲 人人 1 98 1 12 22 78 88 0.08 99 白白 种种 人人 7 92 1 3 97 0.36 99 33现在学习的是第33页，共136页N-乙酰转移酶的遗传多态性vN-acetyltransferase 2 基因（NAT-2）是缓慢乙酰化基因v研究表明在224例结核患者中，171例(76.3%)为快乙酰化基因型，53例（23.7%)为慢乙酰化基因型，其中33例（14.7%
17、)发生了异烟肼肝炎。慢代谢组与快代谢组相比，odds比为2.87（95%CI 1.32-6.23）v进一步研究发现NAT-2 6/6 和NAT-2 6/7的odds比均为4.02v特点：血清ALT是正常范围上限（ULN）的3倍时，应即停药，10倍，其中倍，其中10%因肝衰死亡。因肝衰死亡。Reactions 2003:94451现在学习的是第51页，共136页 例例1：口服避孕药口服避孕药（OC）目前使用的目前使用的OC有三代产品：有三代产品：第第一一代为炔雌醇代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮炔诺酮或甲地孕酮第第二二代为炔雌醇代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮炔诺孕酮或左炔诺孕酮第第三三代为炔雌醇代
18、为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮去氧孕烯或孕二烯酮2.至今尚有争论的至今尚有争论的ADR52现在学习的是第52页，共136页争争 论论 的的 焦焦 点点 第三代第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？，是否较第一、二代为少？致静脉血栓：致静脉血栓：第三代第三代OC与第二代与第二代OC相比，相比，OR为为1.70。在欧洲共发。在欧洲共发生生40例静脉血栓，其中一例死亡（例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不推。在荷兰已提议不推荐使用第三代荐使用第三代OC。近报第三代。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子可显著增加促血栓
19、形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中以其中以R506Q因子因子或或G20210A为著，从为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为为3.5。European Heart J 2002;23:984990致心梗：与不用致心梗：与不用OC者相比，第二代者相比，第二代OC的的OR为为2.4，第三代，第三代OC的的OR为为1.353现在学习的是第53页，共136页致卒中：致卒中：第一、二、三代第一、二、三代OC的的OR分别是不分别是不用用OC者的者的1.7,2.4,2.2，美国每年发生，美国每年发生425例例脑卒中。但由于发病率很低，故绝
20、对危险性脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低亡率仍然为低致蛋白尿：致蛋白尿：与未用与未用OC者相比。者相比。绝经前妇女的绝经前妇女的OROR为为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的，绝经后妇女的OROR为为2.75(1.246.09)；54现在学习的是第54页，共136页先灵制药的观点先灵制药的观点v现有资料表明，第三代现有资料表明，第三代OC致静脉血致静脉血栓的发生率是栓的发生率是100个周期仅有个周期仅有1例，其例，其他他OC则为则为5例例v提示：有危险因素的妇女，包括年龄提示：有危险因素的妇女，
21、包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用应慎用或禁用OC55现在学习的是第55页，共136页 新口服避孕药与血栓栓塞病新口服避孕药与血栓栓塞病 2000年欧盟与英国先后批准新年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇乙炔雌二醇+屈螺酮屈螺酮)问市问市.医师将其医师将其作为第三代作为第三代OC的推荐代用品的推荐代用品,但最近有但最近有5例报例报告发生血栓栓塞病告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞栓塞,作者认为作者认为,迄今尚无充分资料证明迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代优于第三代OC BMJ 2003;3
22、26：25756现在学习的是第56页，共136页 口服避孕药与宫颈癌口服避孕药与宫颈癌 用流行病学研究方法（用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合），综合28个研个研究究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为药者对宫颈癌的影响，时间为2为理想的无为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险增加乳腺癌的风险1.美国顺势医学咨询中心美国顺势医学咨询中心 陈陈爽爽61现在学习的是第61页，共136页FDA批准低剂量倍美
23、罗批准低剂量倍美罗(prempro)最近，美国最近，美国FDA根据根据WHI研究结果，批准研究结果，批准HRT的替代的替代产品产品倍美罗倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方，使雌激素含量较原处方(倍美安倍美安)减少减少28%，孕激素，孕激素减少减少40%。用此新配方进行的。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。斑的发生率较低。Mkt L 2003;30:2062现在学习的是第62页，共136页例3.镇
24、痛剂并不增加肾病的危险性v方法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师v时间：1982.111995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能v药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他NSAIDs,14年服用12片为未用组v结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。63现在学习的是第63页，共136页服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性 55ml/min 1.5mg/dl对乙酰氨基酚（片）对乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平降低肌酐水平升高肌酐水平
25、升高肌酐水平 1214990.770.74 150024990.870.75 25000.870.81 70000.51阿司匹林（片）阿司匹林（片）1214991.11.07 150024991.141.07 25001.21.15 70001.35其他其他NSAIDs（片）（片）1214990.970.95 150024991.041.13 25000.830.95 70001.6164现在学习的是第64页，共136页3.老老 药药 的的 新新 ADR 例例1.1.己烯雌酚与子女尿道下裂己烯雌酚与子女尿道下裂用定群用定群(Cohort)方法共调查方法共调查16284名母亲名母亲,(回答率回答
26、率67%)。共有。共有8934名子女名子女,其中有其中有205名小儿的母亲曾用过己烯名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂雌酚，发现子女尿道下裂4例例,发生率为发生率为0.2%,另另8729名子名子女中有女中有8例尿道下裂例尿道下裂,发生率为发生率为0.09%,表明孕妇使用己烯雌表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。酚后增加子女患尿道下裂的危险。Lancet 2002;359:1102110765现在学习的是第65页，共136页 v 最近共研究最近共研究1,222例例65岁（平均岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择随机选择4,888例为对照，
27、结果，服用剂量例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性他等量的药品）者，骨折发生的危险性50%v 在服药最初在服药最初2周内发生危险性增加周内发生危险性增加60%，1个月后增加个月后增加80%v 长效制剂无此作用长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001;158:892898例例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折66现在学习的是第66页，共136页驱虫药驱虫药四咪唑四咪唑可致可致“脱髓性脑炎脱髓性脑炎”，共，共500余例，是我国首余例，是我国首先发现先发现国外报告又有国外报告又有176例无菌性脑炎，主
28、要是例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗例，抗菌药菌药39例，例，IVIGs 33例，例，OKT3 39例例其中以其中以布洛芬、布洛芬、复方新诺明发生率最高复方新诺明发生率最高其发生机制目前认为是过敏反应所致其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999;158;11851194 例例3.NASIDs 与无菌性脑炎与无菌性脑炎67现在学习的是第67页，共136页非典型抗精神药 Koller等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒
29、，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。Am J Med 2001;111:716723例例4.抗精神病药与糖尿病抗精神病药与糖尿病68现在学习的是第68页，共136页奥氮平增加糖尿病的发病率 1987.62000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者,随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。BMJ 2002;325:24324569现在学习的是第69页，共136页v加拿大报告：199
30、21998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年v出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关v结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7）BMJ 2001;323:655658例例5.抗抑郁药致上消化道出血抗抑郁药致上消化道出血70现在学习的是第70页，共136页方法：丹麦北方法：丹麦北Jutland医院医院1991.1.11995.12.31，比较服用抗，
31、比较服用抗抑郁药抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率例与未服者上消化道的出血率结果：结果：1、用药组有、用药组有55例上消化道出血，例上消化道出血，O/E比是未用药者的比是未用药者的3.6倍倍，即，即3.1人人/千人千人/年。年。2、如与、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，分比更高，分别为别为12.2 和和5.2，即分别为，即分别为16.3人人/千人千人/年和年和12.4人人/千人千人/年年。3、非、非SSRI的的O/E比为比为2.3，其它抗抑郁药，其它抗抑郁药O/E比为比为1.7。4、主要药物：、主要药物：氟伏沙明氟伏沙明西酞普兰西酞普兰=舍曲林舍
32、曲林 氟西汀氟西汀帕罗帕罗西汀西汀氯米帕明氯米帕明 Arch Intern Med 2003;163:59-64SSRI与胃肠道出血与胃肠道出血71现在学习的是第71页，共136页例例6 抗精神病药与心脏毒抗精神病药与心脏毒方法：采用方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为为1.73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为为0.9，如该药剂量如该药
33、剂量600mg，则心脏毒性增加，故，则心脏毒性增加，故临床应用最低临床应用最低有效剂量为宜有效剂量为宜。BMJ 2002；325：1070107272现在学习的是第72页，共136页 英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附表）药药 物物调整后的调整后的Odds比比各种抗抑郁药各种抗抑郁药 1.63(1.282.08)SSRI 1.29(0.891.87)TCA 1.56(1.182.05)度硫平度硫平(Dosulepin)1.67(1.172.76)阿米替林阿米替林1.07
34、(0.71.66)洛非帕明洛非帕明 1.54(0.812.93)注：调整因子为：高血压、注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟、糖尿病、吸烟 Sippi Sley CJ et al.BMJ 2001;323:666669 例例7.抗抑郁药与抗抑郁药与IHD73现在学习的是第73页，共136页v荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周v特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002;22:96
35、98例例8.抗抑郁药与性功能抗抑郁药与性功能74现在学习的是第74页，共136页SSRI与自杀意念相关与自杀意念相关最近相继有报告认为最近相继有报告认为SSRI有增加患者自有增加患者自杀意念的趋势，为此杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进提出对此类药进行重新评估。行重新评估。Mkt L 2003;30:2375现在学习的是第75页，共136页 FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见例例9.他汀类与横纹肌溶解症他汀类与横纹肌溶解症76现在学习的是第76页，共136页
36、他汀类并发横纹肌溶解症药物药物病例（病例（%）辛伐他汀辛伐他汀215(35.8)西立伐他汀西立伐他汀192(31.9)阿托伐他汀阿托伐他汀73(12.1)普伐他汀普伐他汀71(11.8)洛伐他汀洛伐他汀40(6.7)氟伐他汀氟伐他汀10(1.7)合计合计601 Ann Pharmacothe 2002;36:288295(美国美国,1997.112000.3)77现在学习的是第77页，共136页例10.干扰素的ADR 近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronA a-2b）和罗扰能(Rebetron a-2a)的安全性作如下重大修改：a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病
37、，缺血和感染性疾病使用中应密切监查各项临床与实验室指标一旦出现病情加剧，应立即停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性白细胞0.5109/L或血小板3倍多v主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡v机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢v处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002;895:3；Lancet 2000;356:608609；BMS date 2002.3.20例例3.奥帕拉特与血管神经水肿奥帕拉特与血管神经水肿88现在学习
38、的是第88页，共136页 利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程5d（平均19.1d），有9例发生血小板减少，约下降30%79%，其中有6例血小板降至100mg/kg、2周，可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为1040mg/kg，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少，为此Pharmacia&Upjohn公司对该说明书修订，必要性监测血象。Clin Infect Dis 2002;34:695698;Antimicrob Agents Chem 2002;27232726例例4.利奈唑烷（利奈唑烷（Linezolid）的）的ADR89现
39、在学习的是第89页，共136页 致 TTPv 1998年3月FDA批准上市的新一代抗血小板药，号称“超级阿司匹林”，商品名为波立维(Plavix)，我国是2001年8月上市v据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(TTP)，发生率为1/24万，也有人认为是1/100万，而噻氯吡啶（抵克立得）的发生率为1/16005000。v19921997年服用本品者约为300万人，共发生112余例TTP，死亡60例，死亡率为33%，正常人发生率为3.7/100万/年，死亡率10%20%例例5.氯吡格雷的氯吡格雷的ADR90现在学习的是第90页，共136页v另一报告2万多例服用本品患者中，发生11例TTP，其中
40、死亡1例v为此FDA要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象v值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期使用v救治方法：血浆交换Arch Intern Med 1998;129:394405N Engl J Med 2000;342:1773177791现在学习的是第91页，共136页 增加增加CABG的不良事件的不良事件 最近报告氯吡格雷可增加最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉旁冠状动脉旁路移植术路移植术(CABG)围手术期的胸导管排出量围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高约和出血发病率，与未用者相比高约10倍倍(6.8%:0.6
41、%)，同时，同时,8h内的拨管率和内的拨管率和5d内内的出院率均降低的出院率均降低 Am Coll Cardiol 2002;40:23123792现在学习的是第92页，共136页 致系统性红斑狼疮致系统性红斑狼疮 最近报告最近报告,4例例老年人服用氯吡格雷后引致老年人服用氯吡格雷后引致SLE,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性性,停药后可逐渐恢复停药后可逐渐恢复 Arch Intern Med 2002;162:2240224393现在学习的是第93页，共136页v历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，F
42、DA报告33例），其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。vFDA 1997年以来仅批准了2个减肥药奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、可秀、澳曲径、轻盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR 5000例报告，其中306例为心血管ADR，34例死亡v意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定v雅培制药宣称肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品例例6.减肥药的减肥药的ADR94现在学习的是第94页，共136页西布曲明与死亡率 雅培制药称：迄今全球有70个国家、共计900万人服用西布曲明，其中死亡34例，与肥胖患者因各种并发
43、症而预期的死亡率相比要低的多。肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，故本药仍是很安全的药品95现在学习的是第95页，共136页欧洲药物评价署的决定 今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的药物。96现在学习的是第96页，共136页奥利司他的ADR 最近报告奥利司他致高血压13例（BMJ 2000；321：87）；致肝功能衰竭1例，而需进行肝移植（J Hepatology 2001;34:173)97现在学习的是第97页，共136页例1.阿司匹林与Reyes综合征历史的误会v最近Orlowski及其同工通过流行病学的调查研究认为，阿司匹林致Rey
44、es综合征缺乏充分依据，二者并无因果关系，其原因是将Reyes综合征(又称急性脑病或内脏脂肪变性综合征)与相似的代谢紊乱综合征做了错误的诊断。v更多患者服用并未发生Reyes综合征vReyes症患者与其血、尿中水杨酸盐的浓度并非一致v至今动物模型未能证实二者的相关性v自1986年提出小儿禁用的警告后，Reyes综合征确实减少了，被称为“消失”现象，但作者指出实际上自1979年就已经逐步降低了。v需应用更准确的诊断标准与代谢性疾病相鉴别。v中国人极罕见Reyes综合征5.观点发生改变的观点发生改变的ADR98现在学习的是第98页，共136页例2.地高辛的剂量应减少v传统观点认为：地高辛最佳疗效的
45、剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在192.2ng/ml）v新观点认为：地高辛并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性而发挥作用，故小剂量地高辛（O.5ng/ml-O.8 ng/ml）即有良好的神经激素调整作用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效。v地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关v地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。99现在学习的是第99页，共136页地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较治疗组治疗组RR95%CIP值值0.50.8ng/ml0.80.680.940.0180.91.2ng/ml0.890.741.
46、080.0041.2ng/ml1.160.961.390.001JAMA 2003;289:871878注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量 0.220.01mg，血药浓度可达，血药浓度可达0.6ng/ml。（。（最佳浓度范围为最佳浓度范围为0.50.8ng/ml）100现在学习的是第100页，共136页例3.受体阻滞剂的ADRv方法：15个RCT Meta分析，其中用于MI 6个，CHF 3个，高血压6个，共计35,000例患者，随访659个月。v观察项目：抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱v结果：有7个RCT涉及抑郁综合征，与安
47、慰剂相比无明显差异（20.1%：20.5%)；4个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（0.4%:0.5%)；10个RCT涉及疲劳，与安慰相比略有差异（33.4%:30.4%），即年发生率明显增加（18/千人/年）。因疲劳而停药者2.4%:0.5%。101现在学习的是第101页，共136页v性功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为21.6%:17%，即年发生率为5例/千人/年，因性功能紊乱而停药者，为1.3%:0.3%。v老的b受体阻滞剂的ADR明显多于新的b受体阻滞剂。v结论：循证医学资料表明，b受体阻滞剂所致的三种ADR的作用，并非传统认为的那么严重。JAMA 2002;288:35
48、1357102现在学习的是第102页，共136页例例4.4.受体激动剂的受体激动剂的ADR 加拿大对加拿大对19801997年年平均平均7373岁、诊断为岁、诊断为COPDCOPD者有者有1209012090例，服用例，服用3 3种支气管扩张药，随访至种支气管扩张药，随访至19991999年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。结果：致死性心肌梗死结果：致死性心肌梗死406406例，非致死性心例，非致死性心肌梗死肌梗死721721例，共计例，共计11271127例。研究发现吸入例。研究发现吸入 2 2激动激动剂的剂的RRRR为为1.121.12，原有心血管病者为
49、，原有心血管病者为1.17,1.17,可见可见 2 2激动剂并不增激动剂并不增加心肌梗死的发生率。加心肌梗死的发生率。Thorax 2003;58:43Thorax 2003;58:43103现在学习的是第103页，共136页例5.钙与肾结石 v1993年美国哈佛大学公共卫生学院营养系Curhan教授等报告，自1986年起调查45619名男性医务人员（牙医、验光师、按摩师、药师、足医师以及兽医师），年龄为4075岁、无肾结石者，每日补钙6051050mg/d，随访4年。v结果：与低于605mg/d比较，诱发肾结石的RR为0.66。v结论：服用钙补充剂可减少肾结石的发生，即摄入高剂量钙的人群较低
50、摄入人群，肾结石发生率减少34%。N Engl J Med 1993;328:833836104现在学习的是第104页，共136页v1997年Curhan教授等又调查了19861992年91731名无肾结石的护士，年龄3055岁，每日补充钙剂4881098mg/d，随访12年。v结果：与低于488mg/d者相比，肾结石的发生危险性RR为0.65，即发生率为100 Ann Intern Med 2003;138:6vFDA从从1997年即要求修改剂量与标签，如年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄内服用含麻黄碱碱8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超