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1、基于脑肠互动紊乱的功能性消化不良合并焦虑障碍病理机制及中医药干预研究进展全文欠通顺处过多,请仔细修改后发回基金项目:中医药行业科研专项(No.201507001-09)作者单位:1.中国中医科学院望京医院 脾胃病科(北京);2. 北京四环制药有限公司 (北京 100025);3.北京中医药大学 基础医学院(北京 100029) ;2.北京中医药大学基础医学院(北京 100029)34.Johns Hopkins Bayview Medical Center(USA)通讯作者:魏玮,Tel:010-84739719 E-mail:杨 洋1 郭 宇1 朱佳杰刘志新2 杨俭勤1 王庆国2 3 陈建德
2、3 4 魏 玮1功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是由胃和十二指肠功能紊乱引起的一组症状,主要包括上腹痛、上腹灼热感、餐后饱胀和早饱之一种或多种,经检查可排除引起这些症状的器质性、系统性、或代谢性疾病1。根据FD罗马诊断标准,FD的全球发病率为5%11%2。焦虑障碍(anxietydisorder,AD)亦称焦虑性神经症、焦虑症。,它是以对没有明确客观对象的恐惧不安为主要特征的一组症候群3。AD与FD发病密切相关,在我国FD住院患者中54.2%合并有焦虑和(或)抑郁倾向,较普通人群(9.1%)明显升高4。AD与FD发病密切相关,并且在部分病例中焦虑先于消化系统症状
3、出现5。一项澳大利亚纽卡斯尔前瞻性随机抽样人口调查研究结果显示,同样,FD也可引发焦虑症,佐证了肠道可以影响脑(中枢)系统功能表述不清晰,即脑肠轴的存在,提示FD与焦虑症存在共病机制心理压力的变化与FD的发病密切相关,提示脑肠间存在双向调节通路6。罗马提出6。目前脑肠互动异常作为包括FD在内得到功能性胃肠疾病的主要发病机制7,基于脑肠互动紊乱的FD与AD共病机制研究已成为目前研究热点已被普遍认可7。1 FD合并AD病生理机制 FD及AD的发病机制均尚不明确。,目前认为脑肠互动异常引发的内脏高敏感及免疫异常、胃肠微生态、食物过敏及不耐受等为FD可能致病机制8-10。AD的发生与个体生物学及社会心
4、理因素相互有关,既往对于AD发病生物机制的研究,主要集中在神经内分泌功能紊乱 11,目前最新近期研究发现AD患者存在肠道微生态的改变12。现将目前两病的发病假说进行整理,探讨二者并病的可能的病生理机制。 1.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamicpituitaryadrenal axis ,HPA轴)为神经-内分泌-免疫网络的中心轴路,是人机体处理焦虑、惊醒等情绪行为,对抗内源性和外源性刺激的应激反应中枢,为神经-内分泌-免疫网络的中心轴路13与前一句衔接不当?。HPA轴分泌各种激素,作用于各种靶组织器官,形成严密的反馈调节通路。由包括下丘脑合成和释放的促
5、肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone, ACTH)、糖皮质激素(glucocortiocids, GC)为主要的调节激素。及相关中枢及外周神经递质组成欠通顺,CRH主要的生理作用是调节腺垂体合成和分泌ACTH,ACTH促进肾上腺产生GC,,后者抑制炎症和免疫应答 ,由此组成HPA轴这一系统的反馈环路14。功能性胃肠病的发病可能与大脑中CRH的去抑制有关15。由于HPA对应激或精神刺激的高反应性,皮质激素或炎性细胞因子的水平升高,诱发消化道黏膜低水平的炎症反
6、应和免疫应答,进一步诱发肠神经系统的重塑,从而使引发FD患者产生持久的疼痛症状和内脏高动力状态1516。研究发现广泛性AD患者存在着HPA轴功能异常,且血浆、唾液皮质醇呈现高水平;,且CRFCRH的过度释放是导致精神类疾病患者的HPA轴功能亢奋的重要因素176-1918。CRH是介导应激反应的重要神经肤?,递质,它通过结合促肾上腺皮素释放激素、受体即CRH-R1和CRH-R2,激活HPA轴,导致焦虑发生。实验证实的作用?;CRH-R2不足可导致CRH过剩,使小鼠表现出焦虑样行为2019,20。1.2 内脏高敏感 胃和近端小肠的高敏感在FD患者中十分常见21。内脏高敏感主要表现为引发疼痛的阈值降
7、低以及疼痛感知反应的放大,但其确切机制尚未完全阐明22。近年来发现神经生长因子(never growth factor,NGF)、辣椒素受体(transient receptor potential ankyrin-1 ,TRPA1)、P物质(SP)等是参与促发FD内脏高敏感的形成?的重要递质。NGF能够维持和促进发育中的交感和感觉神经细胞的存活、分化、成熟和功能的执行, 还可以影响非神经系统, 如免疫、造血、内分泌和生殖等系统的功能。Li QJ等2223在发现新生期结肠炎症大鼠模型中NGF在胃底黏膜表达上调,成功诱导并表现出FD样胃的内脏高敏感症状,发现而NGF在胃底黏膜显著高表达,特异性抑
8、制NGF抗体可显著缓解大鼠的内脏高敏,故认为NGF在FD内脏胃的高敏感的形成中发挥重要作用欠通顺。NGF还可激活髓过氧化物酶,增加巨噬细胞,释放细胞因子,进而级联式激活免疫系统,导致胃肠道高敏和功能紊乱2324。NGF同时参与了抑郁伴焦虑症的发病过程。研究显示焦虑抑郁患者血浆NGF水平明显高于正常人,可推测精神因素可通过影响NGF 水平导致内脏高敏感,促使FD发生2425。TRPA1广泛分布于人脑、脊髓背根神经节、三叉神经节及迷走神经节的中小神经元中。实验证实,炎症后内脏高敏模型大鼠的脊髓背角区TRPA1较正常组明显上调,而阻断海马腹侧TRPA1可对高架十字迷宫实验大鼠起到抗焦虑作用26,27
9、。SP是一种的神经肽,同时也是一种免疫调节肽,广泛分布于中枢和外周神经系统,是神经系统和免疫系统共同的生物物质?。存在内脏高敏感性的FD 患者胃肠黏膜中SP的表达增强,神经功能处于致敏状态,提示SP 物质可能是导致FD 内脏感觉过敏的机制之一2528。焦虑、紧张等负性情绪促使SP从外周神经末梢释放,可使血液中SP 增高2629。可见FD患者NGF、TRPA1、SP等神经递质的异常可引发焦虑等负性情绪,而焦虑抑郁患者同时影响NGF、TRPA1、SP等神经递质表达,引发内脏高敏感,造成FD。1.3 5-羟色胺系统 5-羟色胺(5-HT)在结构上属于吲哚胺,最早发现由血小板破坏而释放出来,可引起血管
10、收缩,故又名血清素。机体内5-HT有99%存在于外周,其中90%在胃肠道, 8%-9%或更少量在各组织的肥大细胞内,只有1%左右存在于中枢神经细胞内3027,3128。FD的发生与5-HT的调节密切相关。5-HT可减少食欲,如5-HT促释剂与5-HT重摄取制剂均可通过兴奋5-HT能神经元特异性增强饱食感,减少摄食次数,激活5-HT1B、5-HT2C、5-HT2A受体,均可减少或终止动物的摄食行为3229。嗜铬细胞(enterochromaffin Cells,EC)是消化道内5-HT的主要储存细胞, EC可以感知消化道内的各种刺激的变化,并分泌5-HT,作用于消化道黏膜受体和传入神经纤维上的受
11、体,从而调节肠道功能和神经反射。Li X等330发现FD患者胃窦黏膜EC细胞数、毗邻神经纤维的EC细胞数和黏膜中5-HT含量明显高于健康对照者,说明EC细胞增多、5-HT释放增加可通过改变胃肠道分泌运动神经元活性而影响胃肠道运动和分泌功能,引起消化不良症状。5-HT的前体物质是色胺酸,在5-HT能神经元内,5-HT的生物合成需要色胺酸羟化酶和色胺酸脱羧酶的参与。CRFCRH分泌可导致外周GC分泌,引起肝脏色氨酸羟化酶和酪氨酸氨基转移酶的活性增加,导致体内色氨酸、酪氨酸含量降低,进而引起5-HT等单胺类神经递质的含量及受体结合位点数量的减少341。CRFCRH通过两种受体CRFCRH-R1和CR
12、F-R2调节中缝背核DRN 5-HT系统的应激反应325。有研究表明CRFCRH-R1抑制或CRFCRH-R2激活可改变内脏高敏感大鼠脑-肠轴不同部位的5-HT表达,证实CRFCRH对5-HT信号通路具有调控作用,可能是引起内脏高敏感的机制之一3643。Albert PR等34研究发现色氨酸羟化酶2(Tph2) 或Tph1 /2 双敲除基因鼠,模拟5-HT缺乏模型,无配体和5-HT1A受体结合条件下,小鼠表现焦虑行为减少。5-HT低水平小鼠(Tph-439H敲除)的焦虑程度提高。若敲除全部脑区的5-HT1A受体,中缝核神经元活性提高,锥体细胞上的5-HT2A受体激活,导致焦虑症状加重。 Ric
13、hardson-Jones 等发现抑制5-HT1A自身受体可致焦虑行为增多37。实验证实CRHR1激动,可增加质膜上5-HT2受体活性,敏化5-HT2信号传导,而5-HT2A受体可调控cAMP信号通路引发焦虑,这为压力造成CRFR1释放增多,引发5-HT2受体介导的焦虑行为的生物机制提供了解释38-39。图1 5-HT与焦虑事件的发生图例注释:serotonin血清素即5-HT,酮色林(ketanserin),活动调节骨架蛋白(activity-regulated-cytoskeletal protein, Arc),蛋白激酶C(PRKCB/protein kinase C, beta),蛋白
14、质磷酸酶3催化亚基(Protein Phosphatase 3 Catalytic subunit alpha,APPP3CA),普列克底物蛋白 (pleckstrin,Plek)1.4 胃肠道微生态 近年来随着人们对肠道微生物认识的深入,发现其与部分功能性胃肠疾病存在着关联,最有力的证据是感染后胃肠炎所致菌群紊乱会引起FD4035。吴文明4136教授研究了FD人群的胃黏膜菌群特征,并且证实了和健康人群一样,在门和属水平上有着较高的多样性,FD和健康人群在门和属水平上的细菌丰度和菌群结构上存在着相似性,但部分菌种含量存在变异性,这可能是引起FD症状的原因。现研究发现胃肠微生态改变可以影响抑郁和
15、焦虑等行为4237。Tillisch K等4338证实双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、乳酸乳杆菌种益生菌的联合使用可以改变健康的志愿受试者大脑岛叶中后部的脑活性,而岛叶是大脑中调节来自肠的内感受信号非常关键的区域,并且在焦虑症发生中有重要作用。 1.5 微生物肠脑轴 上述机制并不是单独作用,而是相互影响,形成复杂的调控网络。机体可以通过神经、免疫和内分泌等途径监控、调节肠道菌群的变化,使其顺应环境变化,保持微生态的平衡,肠道微生物也可以影响机体。肠道微生物菌群通过自身或代谢产物调节肠道内分泌细胞激素的分泌,生成脑肠肽、CRFH、ACTH、GC等C类物质直接作用于脑,以上机制形成微生物肠脑
16、轴4439,450。研究显示CRFCRH可通过与分泌SP神经元上的CRFCRH受体结合促进SP的分泌,最终导致胃肠道动力改变及消化道症状的产生461。应激状态下,外周SPP物质和神经降压素分泌增多可促进CRH 激活肥大细胞。肥大细胞激活后可降低肠黏膜上皮紧密连接蛋白的表达量,破坏肠黏膜屏障,导致肠道细菌易位,激活肠道免疫系统472。Bravo JA等483的研究发现,益生菌可通过迷走神经调节大脑皮质中枢神经-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA) 受体表达,从而减轻焦虑、抑郁行为。 2 诊断与治疗 心理社会因素在功能性胃肠病发病中的作用已被重视,早在罗马就提出功能性胃肠病伴
17、有心理障碍的诊断及处理流程4449。抗焦虑抑郁药物被推荐为FD治疗的二线用药,用于症状严重的且一线药物治疗失败FD患者的补救疗法21。罗马委员会在2015年提出功能性胃肠病多维度临床资料剖析(multi-dimensional clinical profile, MDCP),对疾病诊断分型、诊断亚型、躯体症状对患者个人生活的影响、社会心理影响、生理异常等维度对疾病状态进行多维度描述、评估,细化信息采集,充分完善临床资料,为诊断及个性化治疗提供信息。可见社会心理因素已被认为影响功能性胃肠病治疗的关键因素之一4550。近年来,关于抗焦虑抑郁药物治疗FD的临床研究也相继开展。一项以安慰剂为对照实验证
18、实,的米氮平治疗FD伴有体重下降的临床研究证实,治疗患者8周米氮平组后,患者的生活质量明显优于对照组,且患者体重恢复5146。但另一项一项关于文法拉辛治疗FD的研究应用文法拉辛治疗FD,共纳入160例FD患者,治疗8周后,文法拉辛组的疗效(37%有效)与安慰剂组(39%有效)比较差异无统计学意义5247。南美洲的一项多中心、双盲、安慰剂对照研究显示,阿米替林可使以疼痛为主症的 FD患者受益, 而艾司西酞普兰的作用并不优于安慰剂。对于胃排空延迟的FD患者,二者均无明显作用5349。可见抗焦虑抑郁药治疗FD的疗效尚未肯定,针对于FD的哪些人群使用,具体适应症及治疗疗程均无定论。3 中医药治疗FD合
19、并AD 根据病因病机辨证论治是中医治疗FD合并AD的特色与优势。FD合并AD患者往往因为过度关注自身症状,就诊时症状叙述混乱,诉求较多。故抓住患者主症,根据主要病机辨证论治,是取得疗效的关键。目前FD根据患者主症,多归属中医“痞满”、“胃脘痛”、“嘈杂”等。FD的两个亚型,餐后不适综合征(postprandiaI distress syndrome, PDS)多诊断为中医“痞满”、“嘈杂”,而上腹痛综合征(epigastric pain syndrome, EPS)多归之为“胃脘痛”诊治。AD多表现为精神紧张、心神不宁、失眠、惊恐不安等,中医学归于情志病,多诊断为郁证或惊悸。FD合并AD主要责
20、之脾、胃、肝三脏,但病因较复杂,广泛涉及心、肾、胆等其他脏腑。素问阴阳别论“二阳一阴发病主惊骇背痛”;素问气厥论“脾移热于肝,则为惊衄”;素问阴 阳类论“三阳一阴,太阳脉胜,一阴不能止,内乱五脏,外为惊骇”。马莳注“肝之病发为惊骇”5449 (“一阴”为足厥阴肝,“二阳”为足阳明胃,“三阳”为手少阳胆) 。中焦气机失常、气血运行不畅是主要病机。中焦脾胃升降失常,运化不畅,可产生水湿、痰浊、瘀血、食积等病理产物积聚,加重中焦气机紊乱,致使胃肠道功能失常,出现消化不良症状。中焦气机紊乱,可以引发气血运行失常,引发情志病。如素问血气行志篇 “行数惊恐 ,病生于不仁 ”,张景岳注 “数有惊恐 ,则气血
21、散乱,而经络不通,故病不仁。”50 。55丹溪心法六郁指出:“凡郁皆在中焦”,其弟子戴思恭对此作了深刻的评释。其在推求师意郁证中言:“郁病多在中焦。六郁例药,诚得其要。中焦者,脾胃也。”戴氏认为六郁中,最容易出现中焦气机的郁滞561。同时,气机顺畅尚赖肝气之调达,若肝气郁结,侮脾犯胃,亦可致中焦气机运行不畅发生FD。肝的疏泄功能失常引起的气机及气血运行不畅,也可引起焦虑、惊恐症状。关于FD合并AD的证型调查显示,本虚以脾虚为主,标实以肝气郁结、湿阻气滞和胃气失降为主,病位以肝、胃和脾为主。更是有力佐证了上述理论572,583。治疗方面,中药复方、中成药等通过调节机体阴阳平衡、标本兼治对于本病疗
22、效显著594。许卫华等采用随机、双盲、多中心、安慰剂对照临床研究,证实香砂六君子汤合枳术丸加减可治改善患者消化不良症状的,同时可改善患者的焦虑、抑郁状态6055。秦燕鸿等6156认为肝脾失调是贯穿FD全病程最基础的病机,并以肝郁气滞、肝胃失和为核心,与西医心理精神因素致病相吻和。陈自愚等6257认为脾胃虚弱、气滞食阻、寒热互结是各型FD的共同病理特点。情志因素在本病发展过程中具有重要地位,疾病初期以肝郁气滞为基本证型,随病情发展逐渐衍生他证,多具有本虚标实、虚实夹杂、寒热错杂的特点,又涉及胃、脾、肝等多脏腑。本病的治疗大法多选用疏肝解郁、消食导滞、清热利湿、辛开苦降、健脾益气、和胃降气等,疗效
23、显著6358。同时针灸及穴位贴敷等外治法亦可有效缓解症状,改善焦虑、抑郁状态6459-651。小结FD是一种临床发病率较高、且病因病机未完全明确的疾病。脑肠互动异常已被认为FD发病的主要机制。这为FD合并焦虑抑郁障碍AD的并病提出合理假说。但研究同时发现,二者病生理机制复杂,涉及神经调节、免疫调节、胃肠微生态等多方面。单靶点治疗很难取得满意疗效。同时对于本病治疗临床应用抗焦虑抑郁药物时面临适应症、具体疗程、停药指征不明确等困境。故目前FD合并焦虑抑郁障碍AD仍是临床的治疗难点。“辨证论治”是中医治疗学的之“魂”,中医学治疗FD合并AD焦虑症针对患者复杂症状,抽丝剥茧,辨明主要病机,辨证施治临床
24、取得确切疗效。中医药治疗本病虽临床疗效满意,但目前科研仍存在诸多问题。现今临床研究较多,但多为小样本观察,服药疗程随意;无随访或随访时间较短,缺乏治疗方法对中长期疗效的评估;疗效评价指标不统一,多以自创量表评价疗效。在日后的工作中,尚需逐步开展基础实验研究及严谨的临床疗效观察,发挥及推广中医药治疗FD合并AD的优势。参考文献1 Tack J, Talley NJ, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disordersJ. Gastroenterology, 2006,130(5):1466-1479.2 Ford A C, Marwah
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