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1、晚期结直肠癌(mCRC)的维持治疗,曹邦伟 首医大附属北京友谊医院 肿瘤科,Maintenance therapy of mCRC,mCRC标准一线治疗后，是否需要维持治疗； 维持治疗的药物的优化选择； 维持治疗PD之后的治疗选择；,mCRC在一、二线治疗患者获益之后该如何,OPTIMOX1-维持治疗 vs. 持续治疗,OPTIMOX1: J Clin Oncol. 2006;24(3):394-400. 56 institutions in five countries,OPTIMOX1试验设计： 试验人群：mCRC 总人数：620名患者 方案：FOLFOX4; FOLFOX7; LV+5F
2、U 方法：RCT 主要终点：DDC 次要终点：OS、PFS、AE/SAE,OPTIMOX1-维持治疗 vs.持续治疗,OPTIMOX1-维持治疗与持续治疗疗效相当,Duration of disease control OS PFS,OPTIMOX1-维持治疗较持续治疗不良反应低,Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity Percentage of patients with neurologic grade 3 toxicity,OPTIMOX2-维持治疗 vs. 空白治疗,OPTIMOX2: J Clin Oncol. 2009;2
3、7(34):5727-5733.,OPTIMOX2试验设计： 试验人群：mCRC 总人数：202名患者 方案：mFOLFOX7; LV+5FU 方法：RCT 主要终点：DDC 次要终点：OS、PFS、AE/SAE,OPTIMOX2-维持治疗 vs.空白治疗组,OPTIMOX2-维持治疗的疗效优于空白治疗组,OPTIMOX2-维持治疗与空白组各阶段不良反应相当,Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：,mCRC一、二线之后是否需要维持治疗？,结论： 维持治疗与持续的联合化疗疗效相当； 维持治疗不良反应远远低于持续的联合化疗； 维持治疗的
4、疗效优于无治疗组； 维持治疗组与无治疗组在各阶段的不良反应均无明显差异； 因此，维持治疗是mCRC一、二线治疗患者获益之后的最佳选择。,2014 NCCN 指南,MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向,MACRO: The Oncologist; 2012, 17:15-25.,MACRO试验设计： 试验人群：mCRC 总人数：480名患者 方案：XELOX+Bev（6） 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、AE/SAE,MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向,MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向,PFS,os,MACRO试验结果： m
5、PFS: 10.4 vs. 9.7 months HR: 1.10; P=0.38; 95%CI:0.89 -1.35 mOS: 23.2 vs. 20.0 months HR: 1.05; P=0.65; 95%CI:0.85-1.30,MACRO-维持治疗:靶向 vs. 联合化疗+靶向,MACRO试验结果： ORR: P0.05; RR+ SD: P0.05,MACRO-维持治疗的不良反应：单独靶向低于联合化疗+靶向,Percentage of patients with grade 3 or 4 toxicity：,MACRO-维持治疗-贝伐单抗,结论： 疗效：mCRC在XELOX+贝伐
6、单抗一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与化疗+贝伐单抗维持治疗一致； 不良反应：单药贝伐单抗的维持治疗，不良反应低于联合化疗组； 启示：标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗的单药维持治疗是mCRC一线后的有效治疗。,Bev单药维持良好；单药化疗+Bev维持如何？,Turkish Trial: Oncology. 2013;85(6):328-335.,Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向,Turkish Trial试验设计： 试验人群：mCRC 总人数：132名患者 方案：XELOX+Bev（6） 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终
7、点：OS、ORR、AE/SAE,Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向,Turkish Trial:试验结果： mPFS: 11.0 vs. 8.3 months HR: 0.60; P=0.002;,Turkish Trial:试验结果： mOS: 23.8 vs. 20.2 months log-rank test; P=0.10;,Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向,Turkish Trial-维持治疗组较联合化疗组的不良反应：无差异,Percentage of patients with grade 3
8、 or 4 toxicity： P 0.05,结论： mPFS: mCRC在XELOX+贝伐单抗标准一线治疗后，继以贝伐单抗+卡培他滨维持至PD，mPFS优于贝伐单抗+联合化疗组； mOS: 维持治疗组与联合化疗组一致； 不良反应：维持治疗组3/4级毒性反应低于联合化疗组，两组间无统计学差异； 启示：mCRC一线标准治疗后（XELOX+Bev），贝伐单抗+卡培他滨的维持治疗具有良好的疗效和耐受性。,Turkish Trial-维持治疗: 联合化疗+靶向 vs. 单药化疗+靶向,单药化疗+Bev维持良好；双靶向维持如何？,双靶向维持治疗选择的基础研究证据,Antitumor activity o
9、f bevacizumab and erlotinib against SW620 CRC xenografts (pooled data),Nordic ACT Trial-维持治疗: Bev+TKI vs. Bev,Nordic ACT: Ann Oncol. 2013;24(9):2335-2341.,Nordic ACT试验设计： 试验人群：mCRC 总人数：247名患者 方案：XELOX/XELIRI (6) 或FOLFOX/FOLFIRI(9) Arm A/B 方法：RCT 主要终点：PFS 次要终点：OS、ORR、AE/SAE,Nordic ACT-维持治疗:靶向 vs. 化疗+
10、靶向,Nordic ACT Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向,Nordic ACT Trial试验结果： mPFS: 5.73 vs. 4.23 months HR: 0.79; P=0.19; 95%CI:0.55 -1.12 mOS: 21.5 vs. 22.8 months HR: 0.88; P=0.51; 95%CI:0.61-1.27 Safety: 相当,DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,Tournigand C, et a
11、l. ASCO 2012 abstract LBA3500.,DREAM(OPTIMOX3) Trial-维持治疗:靶向 vs. 化疗+靶向,DREAM (OPTIMOX3)-最终结果,Tournigand C, et al. ASCO 2012 abstract LBA3500.,Tournigand C, et al. ASCO 2013abstract LBA3515.,亚组分析：无论在KRAS野生型或突变型患者中，两 组PFS及OS情况均无显著差异。,mCRC维持治疗-双靶向联合维持的结论,mCRC在标准一线治疗后，继以贝伐单抗单药维持至进展，疗效与贝伐单抗+厄洛替尼治疗一致； 仅OP
12、TIMOX3试验mPFS有差异； 但mOS两组间无统计学差异； 不良反应：厄洛替尼组带来了20%的3-4级皮肤毒性； KRAS 状态无助于筛选对厄洛替尼治疗受益的 患者群体。 启示：mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI。,Bev维持治疗优选；那么维持PD之后又如何？,“一线维持PD跨线”新模式CAIRO3,Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,维持治疗 卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w,研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6 卡培他滨 100
13、0 mg/m2 bid, op. d1-14 奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1,TT2PD,Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388,贝伐单抗 -CAIRO3：PFS1与PFS2,Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388,TT2PD,时间 (月),061218243036,11.1,13.9,TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予包括CAPOX-Bev在内的任何治疗进展的时间,贝伐单抗 -CAIRO3： TT2P
14、D,贝伐单抗 - CAIRO3：生活质量相当,Koopman, et al. ASCO GI 2014. Abstract LBA388,组间差异: 3.9 (95% CI 1.26.5) p=0.004(无临床相关性差异, 10),时间 (周),平均 QoL 评分,观察组 维持治疗组,在维持治疗阶段QoL持平，和观察组比较QoL没有临床意义上的下降,贝伐单抗mCRC维持治疗相关研究,PFS,探寻贝伐珠单抗维持治疗的最优方案,mCRC维持治疗目标：,细胞毒化疗药物的毒性不可避免： 神经毒性 骨髓抑制 手足综合症 ,治疗现状,尽可能延长一线PFS，并转化为 OS 获益 使患者能更好接受后续治疗 提高生活质量,治疗目标,总结,贝伐单抗具有充分的维持治疗临床证据，其中贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗，是目前mCRC最佳的维持治疗方案； mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其他TKI； 基于贝伐单抗独特的作用机制，一线使用贝伐单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式。,THANKS,2014-04-27,