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1、关于关注内脏脂肪和脂肪肝关于关注内脏脂肪和脂肪肝现在学习的是第1页，共40页主要内容q 关注内脏脂肪q 关注脂肪肝内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异内脏脂肪增多的危害GLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪现在学习的是第2页，共40页虽然BMI较欧美人低，中国人中心性肥胖依然严重中国肥胖发病率大约中国肥胖发病率大约是美国的是美国的1/3中国中心性肥胖发病中国中心性肥胖发病率超过美国的率超过美国的1/2China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; Ford E
2、S, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.中国标准中国标准肥胖: BMI28kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男90cm, 女85cm数据分别来自20072008年, 中国和美国成人(20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555美国标准美国标准肥胖: BMI30kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男102cm, 女88cm现在学习的是第3页，共40页中心性肥胖中心性肥胖（腹型肥胖）： - WHO标准：腰臀比（Waist-Hip Ratio，WHR），男性0.9，女性0.85 - ATP III：腰围，男性102cm，女性88cm - IDF 2
3、005 代谢综合征标准：欧洲男性腰围94cm，女性腰围80cm 不同种族腰围有各自的参考值 中国男性腰围90cm，女性腰围80cm1. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. Epub 2009 Oct 5.2. Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.现在学习的是第4页，共40页如何评估内脏脂肪？q An ideal measure of body fat should be precise with small measurement err
4、or; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perform; acceptable to the subject; well documented with published reference values.Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399现在学习的是第5页，共40页评估内脏脂肪：影像学 or 腰围？q 影像学检查被认为是最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。q 腰围是最
5、常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在0.5-0.8之间。Encyclopedia of Human Nutrition (Second Edition), 2005, 389-399现在学习的是第6页，共40页CT显示的内脏脂肪与皮下脂肪现在学习的是第7页，共40页腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标超重BMI 24.0-27.9 kg/m2肥胖BMI 28 kg/m2中心性肥胖/内脏性肥胖男性: WC 90cm女性: WC 85cm中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥
6、胖症预防与控制指南(试用), 2003；China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 现在学习的是第8页，共40页亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性, n=156亚组女性, n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P0.001, 1:与非洲人比较
7、; 2: 与白种人比较.Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.现在学习的是第9页，共40页根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量* *p0.05International Journal of Obesity, 2006;30: 11635.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人白种人日本人日本人现在学习的是第10页，共40页内脏脂肪在不同种族中存在明显差异现在学习的是第11页，共40页内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分
8、泌障碍T2DM高风险脂质过多脂质过多内脏型内脏型肥胖肥胖肝脏肝脏脂肪脂肪心外心外/心包膜心包膜&心肌脂肪心肌脂肪肌肉肌肉脂肪脂肪肾窦肾窦脂肪脂肪胰腺胰腺脂肪脂肪Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.现在学习的是第12页，共40页内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性男性女性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.
9、0003.971.55-10.170.007高血压高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.现在学习的是第13页，共40页内脏
10、脂肪与心血管事件和癌症相关事件年龄性别调整模型多参数调整模型*HR （95% CI）P值HR （95% CI）P值CVD1.48 (1.21-1.81)0.0011.44 (1.08-1.92)0.014癌症1.22 (1.03-1.46)0.031.43 (1.12-1.84)0.005*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMIFramingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 1. pii: S0735-1097(13)02554-0. do
11、i: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. Epub ahead of print现在学习的是第14页，共40页q 影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族q 内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险有无药物干预降低内脏脂肪的研究？小结现在学习的是第15页，共40页动物实验: 利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1. Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪 (g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠 (n
12、=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用现在学习的是第16页，共40页-4-3-2-10123组织重量的变化 (kg)脂肪组织脂肪组织瘦组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少 (利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究研究现在学习的是第17页，共40页利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数标准差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Me
13、tab .2009;11:116372. 体内脂肪变化DEXA (双能X-线吸收仪)扫描 利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍格列美脲 + 二甲双胍利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍内脏脂肪 vs. 皮下脂肪CT扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 现在学习的是第18页，共40页利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI: 28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗206
14、.4天治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低BMI, 体重指数; W/H, 腰/臀比; eVFA, 评估内脏脂肪面积Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109现在学习的是第19页，共40页q 影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族 内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险q 利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主小结现在学习的是第20页，共40页主要内容q 关注内脏脂肪q 关注脂肪肝 脂肪肝与内脏脂肪相关临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性 GLP-1RA改善脂
15、肪肝的可能机制现在学习的是第21页，共40页内脏脂肪与脂肪肝具有相关性现在学习的是第22页，共40页非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关CAP had a significant linear correlation with visceral fat area(all P value 0.001)A. whole population, B. male, C. female Kuang Joo Kim, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting. 2013 Barcelona Visceral fat area(
16、m2)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP, controlled attenuation parameter, 受控衰减参数现在学习的是第23页，共40页l脂肪性肝病的诊断方法：Liver biopsyCTMRI(1H MRS)FibroScanUltrasoundl因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。脂肪肝的诊断与筛查目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险的筛查方法！现在学习的是第24页，共40页变量变量男性男性n=83123OR(95%CI)女性女性n=7363OR(95%CI)年龄年龄，岁 35参考参考 352.18(1.78-2.66)
17、2.42(1.74-3.38)腰围腰围， cm 80(M),75(F)参考参考 80-90(M),75-85(F)3.38(2.81-4.08)2.96(2.36-3.70) 90-100(M),85-95(F)6.86(5.42-8.68)4.84(3.71-6.30) 100(M),95(F)12.63(7.73-20.62)8.07(5.32-12.24)BMI(kg/m2) 140g/周,女性70g/周n存在肝脏疾病和甲状腺异常腹部超声检查确诊NAFLD患者6455例逻辑回归分析与NAFLD相关的独立风险因素现在学习的是第25页，共40页NAFLD风险自我评估量表Kuang Joo K
18、im, et al. Oral Presentation #15. 49th EASD annual meeting. 自评量表分值范围是015分。如果患者总分 8分，则提示具有NAFLD的高风险，应该咨询医生进行进一步的检查。问题问题 回答（评分）回答（评分）1.您的年龄是多少您的年龄是多少 ？ 35岁（0分） 35岁 （2分）2.您的腰围是多少您的腰围是多少 (请请从肋骨以下，通常是在从肋骨以下，通常是在肚脐水平测量肚脐水平测量)?男性 80cm80-89.9cm90-99.9cm100cm(0分)(2分)(3分)(4分)女性75cm75-84.9cm85-94.9cm 95cm(0分)(
19、1分)(2分)(3分)3.您的您的BMI是多少是多少 ?男性 女性(0分)(1分)(2分)(3分)10%;II：体重下降5%,10%;III：体重下降5%;IV：体重增加根据3年体重变化分层的ALT改变体重分层ALT自基线的变化(IU/L)ALT自基线的变化(IU/L)基线ALT正常(n=101) 基线ALT升高(n=116)现在学习的是第30页，共40页利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强n=26n=36n=26n=36治疗前后ALT(IU/mL)治疗前后APRI指数Ohki, T., et al. The Scientific World Journal, 2012, ID 496453
20、. doi:10.1100/2012/496453利拉鲁肽显著改善利拉鲁肽显著改善APRI指数指数利拉鲁肽显著降低利拉鲁肽显著降低ALT水平水平APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标现在学习的是第31页，共40页GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制胰岛素抵抗改善直接作用？现在学习的是第32页，共40页人肝细胞存在GLP-1受体以不同剂量exendin-4处理HepG2和Huh7细胞GLP-1受体的mRNA 和蛋白表达增加(exendin-4剂量100nM和500nM)，且与剂量增加相关Lee J, et al. PLoS ONE. 2012; 7(2): e313
21、94.现在学习的是第33页，共40页Exendin-4减少肝细胞(Huh7)内脂质沉积Exendin-4降低肝细胞(Huh7)内甘油三酯含量* P0.05 Gupta NA., et al. Hepatology. 2010, 5(1): 158492.GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚现在学习的是第34页，共40页原代肝细胞培养, GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-Shlomo S., et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶； SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；
22、转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积； 脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积； 蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P0.0001 *P0.001 *P=0.002*P0.0001*p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶CPT1表达增加表达增加脂肪合成酶脂肪合成酶ACC磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成关键酶脂肪酸合成关键酶FAS表达下降表达下降现在学习的是第35页，共40页Ben-Shlo
23、mo S. et al. J Hepatol. 2011, 54(6): 121423.体外研究：体外研究：GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达抑制肝细胞中炎症因子的表达体内研究：体内研究：DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的的mRNA表达下降表达下降PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素GLP-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用*P0.05 *P9.0%，加地特胰岛素 ODLEAN: Liraglutides Efficacy & Action in NASH (NCT:
24、01237119)现在学习的是第38页，共40页更多GLP-1RA应用于NASH的临床研究临床试验临床试验研究药物研究药物研究时间研究时间设盲设盲对照对照终点终点状态状态NCT01399645利拉鲁肽利拉鲁肽12周周单盲单盲胰岛素胰岛素MRI/MRS*开放开放NCT01006889艾塞那肽艾塞那肽 (添加至添加至地特胰岛素地特胰岛素)24周周无无无无MRS*完成完成NCT00529204艾塞那肽艾塞那肽24周周无无无无ALT终止终止*MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy, 磁共振波谱 Newsome P. et al. 2012 EASD report 更多更多GLP-1RA干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！现在学习的是第39页，共40页感谢大家观看感谢大家观看8/31/2022现在学习的是第40页，共40页