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1、-硝苯地平的合成-第 3 页“新药研究与开发”-药物化学实验 硝苯地平的合成Synthesis of nifedipine【目的与要求】1了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。2了解合成反应的中间控制的方法。【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中
2、间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP或AR 98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97%氨水 C.P.或AR 2830% 甲醇 C.P. 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 4446，沸点153/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169171，n, d785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。硝苯地平: C17H18N2O6, 化
3、学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171175,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。【操作步骤】100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(2528%)5.5 mL (0.08 mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h后至回流，反应23h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要34h。静置，冷却至5，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75下干燥，得到浅黄色结晶1011.5g，熔点 172174。产率6065%。注意1） 反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。2） 注意实验记录规范：起始原料的来源和投料比，使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应详细记录。请使用实验报告纸！