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1、-叶酸的合成 511 叶酸的合成陈文华(常州工程职业技术学院制药与生物工程技术系，江苏常州 213164)摘要：用 1,1,3- 三氯丙酮、N-(4- 氨基苯甲酰 )-L- 谷氨酸和 2,4,5- 三氨基 -6- 羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸粗品，再经酸析、碱精制得纯品。制备叶酸粗品所得母液经减压蒸馏处理可得含 1,1,3- 三氯丙酮的水溶液，能循环套用 10 次以上，平均收率 65.2，含量 97.8 98.6。关键词：叶酸；贫血；营养剂；合成中图分类号：R977.2+9文献标志码：A文章编号：1001-8255(2014)06-0511-02Synthesis of Folic AcidCH
2、EN Wenhua(Dept. of Pharmaceutical and Biotechnology, Changzhou Vocation College of Engineering and Technology, Changzhou 213164)ABSTRACT: Folic acid was synthesized by reaction from 1,1,3-trichloropropan-2-one, N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamic acid and 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine sulfate to affo
3、rd the crude product, followed by acid precipitation and alkali refining. The mother liquor obtained in the preparation of the crude folic acid was vacuum distillated to afford 1,1,3-trichloropropan-2-one solution, and the recovered solution could be recycled and used for more than 10 times with the
4、 average yield of 65.2 and purities of 97.8 - 98.6.Key Words: folic acid; anemia; nutriceutical; synthesis叶酸 (folic acid，1) 又称维生素 M，可作为抗贫血类添加剂，用于防治贫血、食欲不振和发育迟缓等疾病 1。1 主要有以下 3 种合成方法：由2,3- 二溴丙醛与 2,4,5- 三氨基 -6- 羟基嘧啶硫酸盐(3)、N-(4- 氨基苯甲酰 )-L- 谷氨酸 (4) 在乙酸 / 乙酸钠缓冲液中反应得 1 粗品，经成镁盐、酸化得 1纯品，总收率 36.9，2,3- 二溴丙醛价格高
5、、不易制取，且含有害溴元素，已被淘汰 2 ；由 1,1,3,3-四甲氧基 -2- 丙醇与 4 反应生成亚胺，与 3 反应后精制得 1，总收率 65，1,1,3,3- 四甲氧基 -2- 丙醇价格高、不易制取，无法实现工业化生产 3 ；由 1,1,3- 三氯丙酮 (2) 依次与 4、3 反应后精制得1，总收率约 50，此法已工业化应用，但收率低，生产 1 吨 1 约产生 200 吨废水，环境污染严重。文献用树脂处理制备 1 粗品时的滤液废水，但树脂处理和吸附脱附再生的成本非常高，不适合工业化生产 4。本研究参考相关文献 1,4-6，制备 1 粗品时的滤液废水经减压蒸馏处理，回收得到含 2 的水溶液
6、，可用作制备 1 粗品时的投料水和一部分 2 原料，既提高 2 的利用率，又解决了废水问题，且可连续套用。为减少每次产生废水量和减压蒸馏时的热能消耗，在原有工艺基础上将反应物浓度提高 1 倍，以4 计总收率约 65.2。方法环保、绿色、适合工业化生产。1 的反应式见图 1。实验部分叶酸 (1)新鲜 2 水溶液将 2( 购自常州长益化工有限公司，含量 60，300 g) 加到水 (1.45 L) 中，室温搅拌 1 h 后静置收稿日期：2013-12-130.5 h，分层，分去下层有机相 (83 g)，作“三废”处理。作者简介：陈文华(1963-)，男，教授，从事医药中间体、原料药的合成及教学。水
7、相 (1 665 g) 即为新鲜 2 水溶液 FID 显示 2 含Tel：013961231271量 73，总氯量 8.6 ( 要求 8 9 )，密度E-mail：whchen-第 3 页中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(6) 512 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(6)图 1 1 的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 11.05 g/ml。1 粗品的制备向四颈瓶中加入自来水 (1 L)、如上所得 2 的水溶液 (280 g，0
8、.168 mol)，搅拌混匀。加热至 35 ，搅拌下加入焦亚硫酸钠 (8.6 g)，溶解后分批加入 4( 购自河北圣耀化工有限公司，含量 99，16 g，0.06 mol)，38 40 反应 0.5 h。加入 3( 购自台州市知青化工有限公司，含量 98 ，18 g， 0.075 mol)，搅拌 0.5 h，于 38 40 滴加 10碳酸钠溶液维持 pH 3 3.5( 尽量控制在 pH 3)，直至 pH 3.5 不变为止，大约需 4 h。保温 1 h 后，将反应液冷却到 32 以下，抽滤，滤液可处理后回收套用。滤饼用水 (40 ml) 洗涤，抽干，得 1 粗品 (101 g)，含量 73 HP
9、LC 归一化法：色谱柱C18 柱 (4.6 mm250 mm，5 mm) ；流动相 0.3磷酸二氢钠溶液 25四丁基氢氧化铵甲醇溶液3 mol/L 磷酸甲醇 (650 12 7 240) ；检测波长 280 nm ；流速 1 ml/min ；下同 ，不用烘干，直接用于下步酸提。酸提将 1 粗品 (101 g) 投入三颈瓶中，一次性加入 35 的 35硫酸 (122 g)，搅拌溶解，约 10 min 后析出淡黄色固体，再在 34 35 搅拌 1 h，倒入30 35 水 (600 ml) 中，34 35 搅拌 0.5 h，抽滤，滤饼用水洗涤后抽干，得 1 酸提物 ( 约 40 g 湿品 )。碱精制
10、在三颈瓶中加入去离子水 (750 ml)，加热到 80 ，加入上述酸提物 ( 约 40 g 湿品 ) 搅匀，在 78 80 加入 10氢氧化钠溶液调至 pH 8 8.5，全溶后加入活性炭 (0.4 g)。保温脱色 0.5 h，抽滤，滤液于78 80 加入盐酸(1 1)调至pH 2.5 3，保温 10 min，抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干得 1 纯品 (17.2 g，以 4 计收率 64.9 )，含量 98.2 (HPLC 法 )，符合美国药典 (USP)32 版标准 ( 含量 97 102 )。附：制备 1 粗品时的母液回收利用将制备 1 粗品时的母液于 -0.85 MPa、内温不高于 70
11、条件下减压蒸馏，约蒸出总量的 88。蒸出液为含 2 水溶液 (FID 显示 2 含量 56，总氯量 1.2 )。在反应瓶中加入如上所得含 2 水溶液 (1 L) 和新鲜 2 水溶液 (200 g)，按上述“1 粗品的制备”操作，得 1 粗品 ( 约 99 g 湿品 )，含量 72.3 (HPLC 法 )。再经酸提、碱精制，得 1 纯品 (17.3 g，以 4 计收率 65.3 )，含量 98.4 (HPLC 法 )，符合USP 32 版标准。母液连续回收套用 10 次，1 纯品平均收率65.2，含量97.898.6，均符合USP 32 版标准。参考文献：1 杨玉柱 , 王储炎 , 焦必宁 .
12、叶酸的研究进展 J. 农产品加工 : 学刊 ( 下 ), 2006, 64(5): 31-35.2 章思规 . 实用精细化学品手册 M. 北京 : 化学工业出版社 , 1996: 1372.3 郑连义 , 康怀萍 , 刘红梅 . 叶酸的合成 J. 中国新药杂志 ,2001, 10(12): 921-922.4 马朝华 , 李海霞 , 王二虎 , 等 . 一无水排放的生产方法 : 中国 , 101323614 P. 2008-12-17.5 李树新 , 潘福星 . 饲料添加剂叶酸生产新工艺 J. 河北工业科技 , 2010, 27(5): 309-310.6 潘福星 , 马风霞 , 张 磊 , 等 . 一种叶酸的制备方法 : 中国 ,101182323 P. 2010-06-16.