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1、代谢综合征的诊治,首先，我们来看几张照片,（一）概念,是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢异常发生在同一个体为特点的征候群,一、概述,糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 肥胖或超重 高尿酸血症 高同型半胱氨酸血症,代谢异常,高凝血、低纤溶血症 高血压 血管内皮功能障碍 微量白蛋白尿,协同作用大于各危险因素单独作用之和,（二）研究历史,1923: Kylin E. 高血压、高血糖、高尿酸等聚集的现象 1947：Vague 上体肥胖与糖尿病和心血管疾病相关,1988：Reaven Syndrome X（胰岛素抵抗综合征）,1989：Kaplan ：死亡四重奏（中心性肥胖、糖耐量异常、高血压、高TG
2、血症）,1998： Zimmet 代谢综合征,高甘油三酯 (1.7mmol/l) 低HDL (85) 空腹血糖5.6mmol/l,2005 年国际糖尿病联盟( IDF),核心成分：肥胖 强调腰围和种族差异,加下列二项以上,不同人种的腰围标准,（三）诊断标准,（四）糖尿病的危险因素,代谢综合征的患病率与年龄的关系,Prevalence, %,Age, years,Men Women,40%,50%,遗传因素：45%,“节俭基因”学说,“胎源”假说,二、代谢综合征的发生机制,（一）遗传因素和环境因素共同发挥作用,“错配”假说,多种环境因素影响基因表型,遗传因素和环境因素共同发挥作用,备选基因,AD
3、RB2 ADRB3 DRD2 GNB3 GRL INS LDLR LEP LEPR LIPE PPARG TNFA UVP1 UCP UCP3,大约90个基因与肥胖相关,携带两个肥胖基因的人患糖尿病的风险增大40% 变成胖子的风险增大60%。,约16%的人携带2个肥胖基因 50%的人携带1个肥胖基因,发病机制,（二）内脏脂肪积聚是引起代谢综合征的关键因素,1.内脏脂肪组织体积异常扩张,腹部肥胖,苹果型和梨型肥胖,腹内脂肪是主要危险因素,炎症反应,胰岛素抵抗,血脂异常,Increased Metabolic syndrome risk,(1)内脏脂肪细胞数量增加和体积增大是引起肥胖的主要原因,游
4、离脂肪酸增加,脂肪细胞数量增加的机制,遗传学缺陷,病毒感染,脂肪细胞体积增大的原因,摄入过多 缺乏运动,碳水化合物的去路,（2）从内脏脂肪细胞溢出的游离脂肪酸产生脂毒性,导致高血糖,抑制胰岛细胞的胰岛素分泌功能,降低肝脏对胰岛素的清除能力,促进氧化应激和炎症反应,导致高尿酸血症,2.内脏脂肪组织分泌功能异常,（1）脂肪细胞分泌功能异常的机制,肥大的脂肪细胞缺氧,肥大脂肪细胞分泌趋化因子,大量营养物质的摄人,脂联素（adiponectin）分泌减少,1995年发现 脂肪细胞产生的多肽 作用 增加肌细胞FA摄取和氧化 降低肝FA合成 减少肝糖异生 抗炎作用 胰岛素增敏作用 肥胖和2型糖尿病患者水平
5、降低,(1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌减少,(2)脂肪因子分泌增加,抑制食欲：经大脑发出停止进食信号 食欲下降、能量消耗增加，脂肪合成减少，体重减轻 免疫系统的正性调控 TNF-、IL-6 、IFN等细胞因子分泌增加 从而一定程度上抑制炎症反应,作用：,（3）调节食欲和体重的脂肪因子作用异常,瘦素抵抗 (leptin resistance),瘦素抵抗机制,体内可能存在瘦素抗体或瘦素拮抗剂 血脑屏障对瘦素的通透性降低 瘦素和受体结合障碍 受体后信号转导障碍,胰岛素生理功能,对脂肪、蛋白质代谢影响 促进脂肪、蛋白质合成,促进肌肉、脂肪组织细胞膜对糖摄取，膜通透性 肝葡萄糖激酶活性，糖氧化分解 肝糖原
6、合成 糖转化成脂肪、蛋白质 抑制糖异生（）,对糖代谢影响,促进细胞分化和生长,胰岛素抵抗是导致代谢综合征的重要环节,若机体对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低，机体为了保持内环境的稳定和血糖正常，代偿性地分泌胰岛素增加，从而就导致了高胰岛素血症,（一）胰岛素抵抗的发生机制, 受体数量 、活性 胰岛素信号分子遗传缺陷 受体后缺陷 （post-receptor defect） 酶活性 糖转运, 升糖饮食 高脂饮食 肥胖 遗传缺陷 抑制受体后信号分子磷酸化或转位 增加信号分子抑制物活性,饮食脂肪组分,insulin,TNF-和FFA对胰岛素信号传导的影响,TNF-和FFA使IRS-1丝氨酸磷酸化而抑制
7、其活性,（二）胰岛素抵抗导致代谢综合征的机制,1.导致血糖、血脂异常 毛细血管基底膜增厚微血管病变 视网膜缺血/红细胞聚集视网膜病变 蛋白变性导致肾小球损伤,2增加高血压的危险性,3.增加心血管和肿瘤等疾病的危险性,促进内皮功能紊乱、减慢脂肪和致动脉粥样硬化脂蛋白从血中清除的速率等，促进斑块形成和动脉粥样硬化,胰岛素的生长因子作用,促进细胞异常增殖，参与心血管疾病和的癌病的发生,刺激卵巢分泌雄性激素导致多囊卵巢,胰岛素抵抗及其后果,脂毒性,IRS-1酪氨酸磷酸化减少 促进IRS（胰岛素受体底物）蛋白丝氨酸磷酸化 骨骼肌GLUT4（葡萄糖转运蛋白）转位下调，葡萄糖转运障碍 抑制磷酸果糖激酶的活性
8、，葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖增加，细胞摄取葡萄糖减少。 糖原合成减少 抑制代偿性细胞的体积增大和细胞有丝分裂,高FFA血症,炎性因子主要有肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)和IL-1家族系的细胞因子等。 它们是一类主要由免疫细胞生成的具有许多强大生物学效应的内源性多肽，可介导多种免疫反应。,四、慢些轻度炎症促进代谢综合征的发展,（一）炎性因子的来源,（二）炎性因子产生增加的机制,过度营养物质摄入诱导了氧化应激和炎症反应,肥大的脂肪细胞缺氧,（二）炎性因子的作用,1.促进胰岛素抵抗,2.促进心血管疾病发生,二、机体功能与代谢变化,一、出现以高血脂、高血糖、高胰岛素、高尿酸和低HDL为
9、特征的代谢异常,并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关,糖尿病慢性并发症,二、可出现胰岛素抵抗、糖耐量受损或2型糖尿病,微血管病变是糖尿病特异性的,视网膜病变 肾脏病变 神经病变,大血管病变不是糖尿病特异性的,冠心病 脑血管病 周围血管病,型糖尿病自然发展史,大血管病变：造成死亡的首要原因！ 糖尿病治疗费用80%用于大血管并发症！,三、常伴有高血压、轻度炎症和血栓形成前状态,四、存在发展为动脉粥样硬化、睡眠呼吸暂停综合征、心脑血管事件等疾病的风险,代谢综合征多器官损害,血稠,血小板活化,脂肪肝,痛风,痴呆,动脉狭窄,冠心病,糖尿病,MS,第三节 防治的病理生理学基础,一、 建立合理的生活方式是预防代谢综合征的最佳措施,二、 控制体重是改善代谢综合征症状的重要措施,三、 合理的药物治疗可延缓疾病进程,预防代谢综合征,给生命以时间给时间以生命 WHO,