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1、PPI的合理应用,河南省人民医院 方凤琴,前言,上世纪 80 年代质子泵抑制剂（PPI) 的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占 75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。,主要内容,PPI适应症 PPI作用机理研究 PPI临床应用中的问题,主要内容,PPI适应症 PPI作用机理研究 PPI临床应用中的问题,适应症,治疗性用药使用指征 药物相关性损害的预防 应激性溃疡（SU）的预防,适应症常见疾病治疗性用药指征,胃食管反流病 幽门螺旋杆菌
2、感染 消化性溃疡 非静脉曲张性上消化道出血 急性胰腺炎,适应症-药物相关性损害预防,抗血小板药物 非甾体抗炎药 糖皮质激素,适应症-SU预防(美国医院药师协会),具有下列一项高危因素： 1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）； 2.凝血机制障碍； 3.烧伤面积35%； 4.器官移植或部分肝切除； 5.多发伤； 6.肾功能不全或肝功能衰竭； 7.脊髓损伤,适应症-SU预防,同时具有以下两项以上危险因素： 1.败血症； 2.监护室住院时间1周； 3.潜血持续天数6天； 4.应用大剂量皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d)
3、,（美国医院药师协会）,适应症-SU预防(中华医学会）,(1)高龄(年龄65岁); (2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困 难大手术等); (3)合并休克或持续低血压; (4)严重全身感染; (5)并发MODS、机械通气3 d; (6)重度黄疸; (7)合并凝血机制障碍;,适应症-应激性溃疡预防,(8)脏器移植术后; (9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养; (10)1年内有溃疡病史;,应激性溃疡防治建议中华医学杂志编辑委员会 2002年,围手术期SU药物预防,术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。
4、疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。,适应症-化疗止吐,适应症-机械通气,主要内容,PPI的适应症 PPI作用机理研究 PPI临床应用中的问题,泌酸机制,兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),静止期与分泌期壁细
5、胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体； (4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,PPI的作用模式图,PPI作用机理研究,活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上,静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态,当壁细胞处于活性状态( 如进食) 时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无 作 用。,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI作用机理研究,因为PPI的作用部位在细胞膜上，故只对前者产生抑制作用
6、，对位于细胞内的后者无作用,起效时间与维持时间,对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。,质子泵的循环再生过程,起效时间,质子泵再生主要在夜间完成。 早 餐 前 服 用PPI，约有75% 的质子泵处于激活状态而被抑制， 其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 约 有25%质子泵再生 此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。 王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化杂志,2003,23（3）：176-180,维持时间,PPI作用消退的三种机制 机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜
7、 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,PPI H2RA,不可逆性抑制PP 与活性PP接触的机会 一定浓度的持续时间,竞争性拮抗H2受体 在受体处与His的浓度比 浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间 与药物PP的接触机率呈正比,各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异,从药理学角度,影响PPI临床疗效的决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间,主要内容,PPI适应症
8、 PPI作用机理研究 PPI临床应用中的问题,1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？3.静推与静滴制剂可以互换吗？4.吞咽困难患者如何使用口服PPI？5.配制注意事项6. PPI的给药时间与频数对药效的影响,1.PPI可与H2RA合用吗？,泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节,PPIs,H2RA,PPI与H2RA不宜同时用!,服用抗酸药一小时以上再服 PPI,不影响后者的疗效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,关于“夜 间 酸 突 破”,临床及研究发现，服用PPI 后，夜间会有超过1h的 时 间 胃 内 PH4
9、.0，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（NAB）。,关于“夜 间 酸 突 破”,关于“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75% 存在NAB. 其夜 间 PH4的 时 间 仅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%. 可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高 睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。 严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-48,2.PPI可与黏膜保护剂同用吗？,质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。 铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃
10、疡面，应错开服药时间。,该患者胃液PH测定,3.两种静脉制剂可以互换吗?,PPI水溶性差、性质不稳定 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解； 碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用； 对策：改变溶液pH、加入稳定剂； 推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用; 输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时; 不宜相互替代： 水针过度稀释pH近中性, 降解; 粉针快速推注pH 11, 静脉炎。,4.有吞咽困难的患者，各种口服PPI如何应用？,PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细
11、胞才能发挥抑酸作用，但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为肠溶制剂，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。,PPI均为肠溶制剂,2001年,Astraze neca公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000 多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，,哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?,洛赛克（奥美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以饮服。 而Pant（泮托）和 Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可裂解用药。,配制鼻饲混悬液注意事项,
12、可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。 通过胃管给药： 1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。 3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。 4.将注射器插入管，并保持此位置。 5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。 7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。,5.配制问题,溶媒
13、选择： 所有 PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。 不同溶媒的pH值范围不同：0.9氯化钠注射液pH值为4.57.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.25.5。 加入PPI后溶液的pH有差异，稳定性也不同。,5.配制问题,稀释后保存时间： 稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间不同。 奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑4h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h,我院质子泵抑制剂用药说明对比,最好用生理盐水100ml稀释，配制后4h内使用。,6
14、.PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,6.PPI的给药时间与频数,研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著影响: 晨起服用奥美拉唑(20mg ) ，胃内PH3的持续时间约为14h ; 夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内PH 达到同样水平的时间只持续9h。,6.PPI的给药时间与频数,因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显; 而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵. 故早晨餐前服用 抑酸作用最强。,优化给药时机,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达
15、峰相平行，则抑酸效果最好； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收； 最佳时间：早餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk 或 LAN 30mg qd 1wk 相差25% P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推,分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率,药效学角度,小结,1.质子泵与抑酸药间隔1小时以上服用； 2.PPI禁止压碎，吞咽困难患者口服PPI需选择合适剂型饮服； 3.不同剂型不能相互替换使用； 4. 最好用100ml生理盐水稀释； 5.微量泵入注意泵注时间； 6.早餐前半小时服用效果佳。,谢 谢 ！,谢谢！,敬请指导,